華蟾素膠囊聯(lián)合唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的探討*

李宏敏,陳 琳,安 寧,于瑞蓮,何陽(yáng)科,郭萬(wàn)君 (.四川省人民醫(yī)院腫瘤科,成都 6007; .四川省成都市青白江區(qū)人民醫(yī)院 60300)

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·論 著·

華蟾素膠囊聯(lián)合唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的探討*

李宏敏1,陳 琳1,安 寧1,于瑞蓮1,何陽(yáng)科1,郭萬(wàn)君2(1.四川省人民醫(yī)院腫瘤科,成都 610072; 2.四川省成都市青白江區(qū)人民醫(yī)院 610300)

目的 探討華蟾素膠囊聯(lián)合唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的效果。方法 選取2012年6月至2014年6月四川省人民醫(yī)院腫瘤科收治的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛患者60例作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組。對(duì)照組單純使用唑來膦酸治療，治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合使用華蟾素膠囊，比較2組患者的治愈率及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果 治療組的惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛治愈率為66.7%(20/30)，對(duì)照組為36.7%(11/30)，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為43.3%(13/30)，與對(duì)照組的46.7%(14/30)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 華蟾素膠囊聯(lián)合唑來膦酸治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移疼痛的效果較為明顯，具有一定的推廣價(jià)值。

華蟾素膠囊； 唑來膦酸； 骨轉(zhuǎn)移； 疼痛

腫瘤晚期患者所經(jīng)歷的疼痛以骨轉(zhuǎn)移所引起的疼痛最為劇烈，嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量，減輕腫瘤晚期患者疼痛是腫瘤科醫(yī)生的基本技能及重要任務(wù)。對(duì)癌痛的內(nèi)科治療主要是阿片類藥物及非甾體類藥物，長(zhǎng)期使用會(huì)出現(xiàn)不同程度的便秘等胃腸道反應(yīng)及免疫抑制等不良反應(yīng)，從而影響患者依從性。近年來有報(bào)道顯示，華蟾素對(duì)中晚期癌性疼痛有明顯的抑制作用，且不良反應(yīng)較輕微。本研究通過選取四川省人民醫(yī)院腫瘤科收治的惡性腫瘤所致骨轉(zhuǎn)移疼痛患者60例，比較華蟾素膠囊聯(lián)合唑來膦酸對(duì)癌痛的治療效果，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年6月至2014年6月四川省人民醫(yī)院腫瘤科收治的惡性腫瘤所致骨轉(zhuǎn)移疼痛患者60例，其中男34例，女26例，年齡25～80歲,平均(63.2±10.3)歲。原發(fā)灶均經(jīng)過細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)檢查，確診為惡性腫瘤。其中肺鱗癌18例,肺腺癌12例,乳腺癌10例,前列腺癌8例,乳腺癌6例，鼻咽癌3例,食管癌3例。經(jīng)影像學(xué)診斷，納入研究對(duì)象中骨盆轉(zhuǎn)移5例，全身多處骨轉(zhuǎn)移39例，椎體轉(zhuǎn)移11例，肋骨轉(zhuǎn)移4例，顱骨轉(zhuǎn)移1例。在既往3個(gè)月內(nèi)，60例患者均未進(jìn)行過有效的抗腫瘤(手術(shù)、放療、化療等)治療。

1.2 方法 將患者隨機(jī)分為治療組與對(duì)照組各30例，對(duì)照組單純使用唑來膦酸治療，具體為0.9%氯化鈉或5%葡萄糖注射液100 mL中加入4 mg唑來膦酸,靜脈滴注,3周為1療程。治療組在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用華蟾素膠囊500 mg/次，每日3次，3周為1療程。經(jīng)過2個(gè)療程治療后評(píng)價(jià)療效。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo) 采用數(shù)字疼痛評(píng)價(jià)量表(NRS)對(duì)患者疼痛進(jìn)行描述，此法由0～10共11個(gè)數(shù)字組成，患者用0～10這11個(gè)數(shù)字描述疼痛強(qiáng)度，數(shù)字越大疼痛程度越嚴(yán)重：0表示無痛，1～3表示輕度疼痛，4～6表示中度疼痛，7～9表示重度疼痛，10表示極度疼痛。治療后療效評(píng)價(jià)：(1)完全緩解為無痛；(2)部分緩解為疼痛明顯減輕，基本不干擾睡眠，能夠正常生活；(3)輕微緩解：疼痛稍有減輕，疼痛仍較明顯，干擾睡眠；(4)無效為相比于治療前，疼痛無變化?？傆行?(完全緩解+部分緩解)/總?cè)藬?shù)。觀察2組治療過程中血常規(guī)、肝腎功能、血清鈣濃度、血清磷濃度及其他不良反應(yīng)(如輕度惡心、發(fā)熱、皮疹、類流感樣癥狀、便秘等)，同時(shí)根據(jù)病情，在藥理學(xué)的合理解釋下,判斷不良反應(yīng)與所用藥物(華蟾素膠囊和唑來膦酸)的相關(guān)性。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理及統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,計(jì)數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以α=0.05為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 2組患者疼痛緩解結(jié)果比較 治療組完全緩解6例(20.0%)、部分緩解14例(46.6%)、輕微緩解5例(16.7%)、無效5例(16.7%)，總有效率為66.7%；對(duì)照組完全緩解2例(6.7%)、部分緩解9例(30.0%)、輕微緩解9例(30.0%)、無效10例(33.3%)，總有效率為36.7%，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 2組患者不良反應(yīng)比較 治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為43.3%(13/30)，與對(duì)照組的46.7%(14/30)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 2組患者不良反應(yīng)比較(n)

3 討 論

引起惡性腫瘤疼痛的骨轉(zhuǎn)移會(huì)根據(jù)腫瘤位置出現(xiàn)變化，較多的骨轉(zhuǎn)移出現(xiàn)在髂骨、脊椎骨以及顱骨和肢體骨等部位[1]。骨轉(zhuǎn)移多為溶骨性破壞,前列腺癌等多見成骨性轉(zhuǎn)移[2]。導(dǎo)致骨質(zhì)破壞的主要原因是激活破骨細(xì)胞的骨質(zhì)吸收，骨轉(zhuǎn)移引起劇烈疼痛的原因主要有：(1)腫瘤相關(guān)因子的釋放使破骨細(xì)胞活性增高，其中包括腫瘤分泌的前列腺素、白細(xì)胞介素-2、乳酸及腫瘤壞死因子等；(2)骨膜、周圍神經(jīng)、軟組織及相鄰結(jié)構(gòu)被腫瘤侵犯或壓迫。其中，破骨細(xì)胞活性增高起了重要作用[3]。在臨床中，骨轉(zhuǎn)移會(huì)引起很多身體損傷，主要表現(xiàn)為爆發(fā)性或者持續(xù)性的骨痛以及骨損傷，這會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量、治療信心以及質(zhì)量效果。骨轉(zhuǎn)移引起的骨相關(guān)事件也會(huì)對(duì)患者的生活和病癥治療產(chǎn)生消極影響，這些事件主要包括高鈣血癥、骨手術(shù)以及椎體骨折等病理性骨折[4]。

唑來膦酸可以抑制破骨細(xì)胞的活動(dòng)，降低非正常的血鈣水平，從而降低骨轉(zhuǎn)移帶來的骨痛及骨相關(guān)事件，并緩解其疼痛[5-7]。目前被推薦治療多種腫瘤骨轉(zhuǎn)移相關(guān)并發(fā)癥的雙膦酸是唑來膦酸[8]。唑來膦酸與化療藥物聯(lián)用時(shí),明顯增強(qiáng)了化療藥物的療效，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡增加，異常新生血管的形成減少[9]。長(zhǎng)時(shí)間使用，骨骼系統(tǒng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)降低，預(yù)后更好[10]。華蟾素提取自中華大蟾蜍皮，是新型的抗腫瘤藥物。從藥理學(xué)角度來看，華蟾素的主要成分是5-羥色胺、脂蟾毒配基以及華蟾酥毒基。在臨床中，華蟾素在治療肝癌、肺癌以及結(jié)腸癌等惡性腫瘤方面有著良好表現(xiàn)，它通常會(huì)與其他藥物結(jié)合使用。研究者對(duì)華蟾素與唑來膦酸等藥物的聯(lián)合使用效果進(jìn)行了大量研究。焦敏等[11]對(duì)華蟾素在治療肝癌腫瘤方面的效果進(jìn)行了報(bào)告，顯示不僅患者的疼痛得到緩解，而且其惡性腫瘤的生長(zhǎng)速度也得到抑制。高立超等[12]研究表明，華蟾素聯(lián)合羥基喜樹堿可以有效緩解惡性腫瘤患者的疼痛，相比較于對(duì)照組43.7%緩解率，治療組的緩解率幾乎提升1倍，達(dá)到81.7%。趙愛生[13]的研究結(jié)果更為理想，他將華蟾素與復(fù)方苦參聯(lián)合運(yùn)用來對(duì)消化道腫瘤患者進(jìn)行骨轉(zhuǎn)移抑制，結(jié)果疼痛緩解率達(dá)到100%。

華蟾素膠囊聯(lián)合唑?qū)⑺犷愃幬飳?duì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移進(jìn)行治療的機(jī)制在于縮小腫瘤體積，從而降低腫瘤對(duì)健康神經(jīng)和組織的侵犯。余雪琴[14]研究發(fā)現(xiàn)阿片受體拮抗劑阻斷了華蟾素鎮(zhèn)痛作用，推測(cè)華蟾素鎮(zhèn)痛作用可能是通過阿片受體來實(shí)現(xiàn)的。部分研究結(jié)果也表明，華蟾素的陣痛機(jī)制不僅僅是縮小腫瘤體積，還可能會(huì)通過擴(kuò)大痛閾，分散疼痛來降低痛感[15]。本研究通過觀察華蟾素膠囊聯(lián)合唑來膦酸在治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移方面的效果，對(duì)這類藥物聯(lián)合治療的不良反應(yīng)以及作用機(jī)制得出了類似的解釋。結(jié)果表明，華蟾素膠囊聯(lián)合唑來膦酸的骨痛緩解總有效率優(yōu)于單用唑來膦酸，2組不良反應(yīng)的發(fā)生率及嚴(yán)重程度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。可見，華蟾素膠囊聯(lián)合唑來膦酸在治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移方面的效果較為明顯，不僅可以有效抑制患者疼痛，還具備可靠的安全性，臨床推廣價(jià)值較高。

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Study on Cinobufacini capsules combined with zoledronic acid for treating bone metastases pain in malignant tumor*

LIHong-min1,CHENLin1,ANNing1,YURui-lian1,HEYang-ke1,GUOWan-jun2

(1.DepartmentofOncology,SichuanProvincialPeople′sHospital,Chengdu,Sichuan610072,China;2.QingbaijiangDistrictPeople′sHospital,Chengdu,Sichuan610300,China)

Objective To investigate the effect of Cinobufacini capsules combined with zoledronic acid in treating bone metastases pain in malignant tumor.Methods 60 patients with bone metastases pain of malignant tumor were selected in our hospital from June 2012 to June 2014 were selected as the research subjects and randomly divided into the control group and the treatment group,30 cases in each group.The control group was treated with zoledronic acid,while on this basis the treatment group was combined with Cinobufotalin Capsules.The cure rate and the incidence of side and toxic effects were compared between the two groups.Results The total effective rates in the treatment group and the control group were 66.7%(20/30) and 36.7%(11/30),the difference was statistically significant(P<0.05).The incidence rate of side and toxic effects in the treatment group and the control group were 43.3%(13/30) and 46.7%(14/30),the difference was not statistically significant(P>0.05).Conclusion The effect of Cinobufacini capsules combined with zoledronic acid in treating bone metastases pain of malignant tumor is more significant and has certain popularization value.

Cinobufacini capsules; zoledronic acid; bone metastases; pain

四川省科技局課題 (2014JY0043)。 作者簡(jiǎn)介：李宏敏，女，主治醫(yī)師，碩士，主要從事腫瘤放化療方面的研究。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.16.013

A

1672-9455(2015)16-2331-02

2015-01-25

2015-03-15)