蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦缺血研究進(jìn)展*

閆 聰，劉 耀 綜述，高 成 審校(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一臨床醫(yī)學(xué)院，哈爾濱 150001)

?

·綜 述·

蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦缺血研究進(jìn)展*

閆 聰，劉 耀 綜述，高 成△審校(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一臨床醫(yī)學(xué)院，哈爾濱 150001)

蛛網(wǎng)膜下腔出血； 遲發(fā)性腦缺血； 發(fā)病機(jī)制

動(dòng)脈瘤破裂導(dǎo)致的蛛網(wǎng)膜下腔出血(SAH)是一種病死率極高的疾病，幸存者大多終生伴有神經(jīng)功能的障礙、遲發(fā)性腦缺血(DCI)，導(dǎo)致患者生存質(zhì)量嚴(yán)重下降。DCI是多因素共同作用的結(jié)果，最近有研究證實(shí)炎性反應(yīng)、血腦屏障(BBB)的破壞、細(xì)胞凋亡、腦自身調(diào)節(jié)失衡、微血管痙攣、氧化應(yīng)激等因素均有參與DCI的形成。本文將對(duì)當(dāng)前DCI機(jī)制研究的進(jìn)展進(jìn)行綜述，并介紹當(dāng)前治療SAH后腦血管痙攣(CVS)和DCI的主要措施及一些新的策略。

據(jù)報(bào)道，在美國(guó)SAH的年發(fā)生率大約是9/10萬，而全世界每年大約有60萬名動(dòng)脈瘤患者，其中以年輕患者居多，病死率高，社會(huì)負(fù)擔(dān)重[1]。近些年對(duì)SAH及DCI的研究取得了巨大的進(jìn)展，SAH患者的臨床管理水平有了極大的提高，動(dòng)脈瘤夾閉和血管內(nèi)栓塞等手術(shù)的快速發(fā)展及尼莫地平的臨床應(yīng)用，也大大降低了SAH患者的病死率[2]。但是，目前臨床上患者仍存在著不同程度的神經(jīng)和認(rèn)知功能缺失的情況[3]。DCI被認(rèn)為是SAH患者不良預(yù)后的最主要原因，其發(fā)生率占SAH患者的40%[4]。

DCI指SAH后初期無腦缺血表現(xiàn)，3 d后出現(xiàn)與某一動(dòng)脈狹窄或閉塞相一致的神經(jīng)功能缺損，可發(fā)展至腦梗死，導(dǎo)致永久性神經(jīng)功能缺陷，增加SAH患者的病死率和致殘率[5]。DCI有著復(fù)雜的病理生理機(jī)制，過去認(rèn)為造影性腦血管痙攣是SAH后DCI的主要原因，但是靶向腦血管痙攣的治療并不能降低DCI的發(fā)生和改善患者的預(yù)后。這表明DCI的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，是由多種因素共同作用的結(jié)果。

1 DCI發(fā)病機(jī)制

DCI發(fā)生機(jī)制尚不明確，可能涉及多種因素。張?jiān)〉萚6]曾對(duì)SAH后腦血管痙攣、微血栓、皮層擴(kuò)散抑制、微循環(huán)障礙等因素在DCI中的作用進(jìn)行過中文綜述。最近有文獻(xiàn)報(bào)道，腦血流自身調(diào)節(jié)失衡、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、BBB破壞及細(xì)胞凋亡等因素也與SAH后DCI有關(guān)。另外，代謝、遺傳和表觀遺傳的改變等生理和遺傳因素也會(huì)導(dǎo)致DCI[7]。本文主要從以上方面對(duì)SAH后DCI的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行綜述。

1.1 腦血流自身調(diào)節(jié)失衡 腦血流自身調(diào)節(jié)是指腦灌注壓發(fā)生改變時(shí),腦血管維持血流量相對(duì)穩(wěn)定的能力[8]。動(dòng)脈瘤破裂致SAH后顱內(nèi)壓急劇升高，當(dāng)達(dá)到收縮壓水平時(shí)，就會(huì)出現(xiàn)腦循環(huán)驟停，若驟停時(shí)間過長(zhǎng)或者損傷較重就會(huì)導(dǎo)致短暫性全腦缺血。全腦缺血會(huì)激發(fā)一系列病理生理級(jí)聯(lián)反應(yīng)，即早期腦損傷，其涉及的許多機(jī)制都會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，因此腦血流自身調(diào)節(jié)功能出現(xiàn)障礙。許多實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)多種分子通路在SAH的急性期被激活，才最終導(dǎo)致了腦血流自身調(diào)節(jié)功能失衡，這些機(jī)制主要包括一氧化氮通路的破壞、超氧化物生成增加和前列腺素合成減少等。另外，有實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，SAH后CVS并不會(huì)減少遠(yuǎn)端腦血流，除非存在其他的損傷機(jī)制，比如血壓下降等。這些結(jié)果恰巧證實(shí)Harper的雙重控制假說，即痙攣血管遠(yuǎn)端部分的自身調(diào)節(jié)性擴(kuò)張代償近端痙攣造成的血流減少[9]。然而這種代償能力是有限的，當(dāng)灌注壓下降或者代謝需求增加使得血液和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)供不應(yīng)求時(shí)，就會(huì)導(dǎo)致缺血腦損傷。Budohoski等[10]在一項(xiàng)前瞻性實(shí)驗(yàn)中研究早期腦血流自身調(diào)節(jié)失衡能否作為預(yù)測(cè)SAH后DCI的指標(biāo)，實(shí)驗(yàn)采用近紅外線光譜和經(jīng)顱多普勒超聲技術(shù)檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)早期腦血流自身調(diào)節(jié)失衡僅在SAH后5 d就可以明顯增加DCI風(fēng)險(xiǎn)。Jaeger等[11]在另一項(xiàng)前瞻性實(shí)驗(yàn)中研究腦血流自身調(diào)節(jié)和SAH后預(yù)后的關(guān)系，腦組織氧分壓反應(yīng)性指數(shù)(ORx)評(píng)價(jià)腦血流自身調(diào)節(jié)功能，Glasgow 預(yù)后評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)鑒定SAH后6個(gè)月的神經(jīng)功能預(yù)后情況。實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣證實(shí)預(yù)后不良的患者ORx較高，還發(fā)現(xiàn)隨著腦血流自身調(diào)節(jié)功能越來越差，SAH患者神經(jīng)功能障礙逐漸加重。臨床隨機(jī)對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)腦自身調(diào)節(jié)障礙的持續(xù)時(shí)間越短，DCI和血管痙攣的發(fā)生率就越低。

1.2 氧化應(yīng)激 機(jī)體內(nèi)自由基的水平超過了腦組織抗氧化能力范圍時(shí)就會(huì)導(dǎo)致氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞和血管結(jié)構(gòu)的過氧化、蛋白氧化、DNA斷裂，抑制線粒體電子傳遞鏈，進(jìn)而通過激活一系列凋亡和壞死通路誘導(dǎo)內(nèi)皮損傷和BBB破壞。羥基、過氧亞硝酸鹽、超氧陰離子、過氧化氫、一氧化氮和單線態(tài)氧等自由基水平在SAH后明顯升高，在DCI存在和神經(jīng)功能衰退時(shí)更高[12]。其涉及機(jī)制主要包括兩個(gè)方面：一是血紅蛋白的自動(dòng)氧化，一氧化氮合酶和還原型輔酶Ⅱ(NADPH)氧化酶的異常活動(dòng)及缺血性電子傳遞鏈破壞引起線粒體中超氧陰離子釋放等機(jī)制導(dǎo)致的自由基生成增加[13]；二是超氧化物歧化酶、谷胱甘肽氧化物酶和過氧化氫酶等抗自由基系統(tǒng)在SAH后表達(dá)下調(diào)。Karaoglan等[14]報(bào)道了一種酪氨酸激酶抑制劑-白藜蘆醇，它通過降低脂質(zhì)的過氧化作用和增加超氧化物歧化酶的表達(dá)提高大鼠SAH后的神經(jīng)保護(hù)作用。Ersahin等[15]通過枕大池單次注血法制作大鼠的SAH模型，然后給予一種強(qiáng)的抗氧化劑-褪黑激素，研究該藥的神經(jīng)保護(hù)作用。結(jié)果表明褪黑激素不僅能降低SAH后氧化應(yīng)激的程度，還能有效減輕BBB的破壞和改善神經(jīng)功能預(yù)后。

1.3 炎性反應(yīng) 編碼炎性相關(guān)蛋白(炎性相關(guān)細(xì)胞因子)在SAH后表達(dá)增加，同時(shí)表達(dá)增加的還有細(xì)胞增殖和細(xì)胞周期相關(guān)蛋白、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)蛋白、促凋亡蛋白及膜受體、細(xì)胞外基質(zhì)成分和細(xì)胞黏附分子。大多數(shù)關(guān)于SAH炎性的研究都集中在其對(duì)造影性血管痙攣的作用。痙攣的動(dòng)脈周圍有許多炎性細(xì)胞和免疫球蛋白浸潤(rùn)，白細(xì)胞可能是穿過血管壁浸潤(rùn)到蛛網(wǎng)膜下腔中的血塊，進(jìn)而增加內(nèi)皮素和炎性細(xì)胞因子的表達(dá)，從而觸發(fā)氧化應(yīng)激。

血紅蛋白可能介導(dǎo)SAH后腦損傷，由于天然蛋白觸珠蛋白結(jié)合血紅蛋白并且減低其毒性，已有研究開始研究觸珠蛋白在SAH中的作用。人類觸珠蛋白基因有兩種等位基因形式，Hp1和Hp2。Hp1基因型與抗炎和血管舒張的聯(lián)系比Hp2更密切。有研究表明Hp2基因型的小鼠血管痙攣的發(fā)生率和蛛網(wǎng)膜下腔中巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的數(shù)量比Hp1型基因的小鼠高。

甲潑尼龍的隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明患者DCI發(fā)生率沒有降低，但是神經(jīng)功能預(yù)后明顯改善，由此可見炎癥可能并非直接參與DCI的病理生理過程[16]。也有人認(rèn)為炎癥可能在腦卒中發(fā)揮有益的作用，所以單純追求非特異性抗炎可能并非明智之舉，但是在蛛網(wǎng)膜下腔出血中目前尚未見報(bào)道。

1.4 血腦屏障的破壞和細(xì)胞凋亡 腦微血管和毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞之間的連接非常緊密，是BBB的主要組成成分；腦表面的大動(dòng)脈與腦組織之間也存在血?jiǎng)用}壁屏障，緊密連接較少，但是功能同樣重要。SAH后不僅BBB破壞，血?jiǎng)用}壁屏障同樣被破壞。Guo等[17]在大鼠的視交叉前池注血誘導(dǎo)SAH模型中發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)MMP-9表達(dá)上調(diào)，并證實(shí)MMP-9通過誘導(dǎo)層粘連蛋白降解破壞BBB。Edvinsson等[18]同樣證實(shí)SAH后MMP-9的mRNA和蛋白水平均上調(diào)，但是大鼠體內(nèi)給予Raf抑制劑SB386023-b后MMP-9表達(dá)下降，BBB通透性下降，并且證實(shí)MEK-ERK1/2(Raf下游)信號(hào)通路的下游就是MMP-9。Beg等[19]在大鼠SAH后6 h就給予MEK-ERK1/2抑制劑，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明SAH后48 h減少的腦血流得以恢復(fù)，縮血管性的ETB和5-HT1B表達(dá)均下降，血腦屏障破壞減輕，神經(jīng)功能障礙也有所減輕。

激活凋亡通路也會(huì)導(dǎo)致全腦DCI，其凋亡機(jī)制的始動(dòng)因素可能為SAH引起的急性腦損傷。顱內(nèi)壓的急劇升高導(dǎo)致腦血流的失代償會(huì)造成腦灌注壓的下降，從而激活應(yīng)激反應(yīng)轉(zhuǎn)錄調(diào)控蛋白缺氧誘導(dǎo)因子-(HIF-)，HIF-誘導(dǎo)BCL2和BNIP3表達(dá)增加，通過線粒體釋放細(xì)胞色素C促進(jìn)細(xì)胞凋亡。有實(shí)驗(yàn)通過使用小干擾RNA廢除促凋亡蛋白PUMA的活性，結(jié)果BBB破壞程度減輕，病死率降低，神經(jīng)功能也得到了一定程度的改善[20]。

2 DCI的預(yù)測(cè)

有文獻(xiàn)報(bào)道腦脊液中內(nèi)皮素-1、IL-6和凝血酶活化的一些標(biāo)記有助于預(yù)測(cè)SAH后DCI。血清標(biāo)志物，包括TNF、IL-6、磷酸化的軸突神經(jīng)絲重鏈、基質(zhì)金屬蛋白酶、血管性血友病因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、黏附分子選擇素等，都已被證實(shí)和DCI有關(guān)，但是沒有一項(xiàng)被最終確認(rèn)。近期前瞻性研究結(jié)果表明腦自身調(diào)節(jié)可以作為預(yù)測(cè)SAH后DCI和長(zhǎng)期預(yù)后的指標(biāo)。

3 治療策略

DCI的治療原則是盡可能地減少影響腦組織血氧和血糖供應(yīng)的因素，盡可能地減少使腦組織對(duì)血氧和血糖需求增加的因素；盡量維持腦組織生理需求的變化。

3.1 靶向造影性血管痙攣 目前大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床試驗(yàn)均將DCI治療的研究焦點(diǎn)集中在造影性血管痙攣上，取得了一定的研究成果。尼莫地平、克拉生坦、法舒地爾、丹曲林、亞硝酸鈉等均被用于臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的研究，他們通過不同的作用機(jī)制舒張SAH后痙攣的血管，然而Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅僅尼莫地平能夠降低DCI和遲發(fā)性神經(jīng)功能障礙的發(fā)生。另外研究發(fā)現(xiàn)鞘內(nèi)給予纖溶藥、抗炎藥及血管舒張劑均能減少造影性血管痙攣、遲發(fā)性神經(jīng)功能缺失、腦積水和不良預(yù)后的發(fā)生[21]。

3.2 快速清除蛛網(wǎng)膜下腔血液 蛛網(wǎng)膜下腔的血液裂解產(chǎn)物參與SAH后CVS和DCI的形成，因此快速清除蛛網(wǎng)膜下腔殘留的血液可能有利緩解DCI的形成，改善神經(jīng)功能。Aydin等[22]對(duì)70名動(dòng)脈瘤術(shù)后患者進(jìn)行腰椎穿刺操作，觀察發(fā)現(xiàn)遲發(fā)性腦梗死發(fā)生率明顯降低，并且與釋放的腦脊液體積有關(guān)。

3.3 挽救性治療 目前認(rèn)為發(fā)展為DCI的患者理想的治療方案是血液動(dòng)力學(xué)療法和血管內(nèi)成形術(shù)等挽救性治療措施，其中血液動(dòng)力學(xué)治療方法以3H療法(hypervolemia,hemodilution,hypertension)為典型代表，但是越來越多的證據(jù)表明3H療法并不能明顯改善SHA患者的臨床預(yù)后。雖然臨床經(jīng)常應(yīng)用氣囊血管成形術(shù)和動(dòng)脈注射血管舒張劑等方法治療DCI，但是鮮有臨床隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)價(jià)其治療后的神經(jīng)功能改善情況。

3.4 雌激素治療 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，雌激素具有舒血管作用和神經(jīng)保護(hù)作用，其中舒血管機(jī)制包括激活內(nèi)皮一氧化氮合酶、抑制誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和降低內(nèi)皮素-1的合成；同時(shí)雌二醇還能通過增加硫氧還蛋白和神經(jīng)珠蛋白表達(dá)、復(fù)蘇AKT通路、抑制腺苷A2a受體表達(dá)等機(jī)制發(fā)揮其神經(jīng)保護(hù)作用，從而保護(hù)神經(jīng)元，抑制凋亡、氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)。同時(shí)，由于雌激素的多效性符合DCI聯(lián)合治療的策略，因此該方法備受推崇。然而雌激素也有許多不良反應(yīng)，如癌癥、痛經(jīng)、肺栓塞、卒中等，仍然需要進(jìn)一步研究雌激素的藥理藥效學(xué)，為治療SAH后CVS和DCI，改善神經(jīng)功能預(yù)后提供新的方向。

3.5 清蛋白和促紅細(xì)胞生成素治療 清蛋白具有神經(jīng)保護(hù)作用，人類觀察性研究發(fā)清蛋白可以減少DCI發(fā)生，改善預(yù)后。在一項(xiàng)開放性藥物劑量遞增試驗(yàn)中，受試者靜脈注射人清蛋白，觀察發(fā)現(xiàn)SAH患者每天耐受量高達(dá)1.25 g/kg，且該劑量有改善預(yù)后的趨勢(shì)[23]。Tseng等[24]報(bào)道促紅細(xì)胞生成素可以降低SAH后CVS的嚴(yán)重程度和縮短自身調(diào)節(jié)失衡的持續(xù)時(shí)間，從而減少DCI的發(fā)生、改善預(yù)后。有研究同樣認(rèn)為促紅細(xì)胞生成素能夠降低CVS的嚴(yán)重程度，改善預(yù)后，但是對(duì)CVS的發(fā)生率并無明顯的影響。

3.6 其他治療策略 除此之外，他汀類藥物、鎂劑、西洛他唑等多效性藥物也被用于研究治療SAH后DCI及改善患者神經(jīng)功能預(yù)后，雖然取得一部分成功，但是仍然存在許多問題需要解決?；仡櫺苑治鲈u(píng)價(jià)抗血小板藥物輔助動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)治療破裂動(dòng)脈瘤的效果，結(jié)果表明，該方法雖然可以降低血栓的形成，但是對(duì)改善神經(jīng)功能并沒有太大作用。

4 小 結(jié)

DCI的發(fā)生機(jī)制非常復(fù)雜，為多種因素共同作用的結(jié)果，現(xiàn)在研究雖然證實(shí)了造影性血管痙攣、腦自身調(diào)節(jié)失衡等因素參與了DCI的發(fā)生，但是可能還涉及其他的未知因素。闡明DCI的發(fā)病機(jī)制對(duì)提高治療的效果、改善SAH的患者預(yù)后有著重大的臨床意義，盡管尼莫地平的使用，動(dòng)脈瘤患者早期處理，神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)等有效治療措施大大改善了患者的神經(jīng)功能及提高了生存率，但是DCI的機(jī)制及治療等許多問題并未完全解決，鞘內(nèi)藥物注射清蛋白、雌激素、丹曲林及西洛他唑等多效性藥物的應(yīng)用或許是新的治療方向，將有待于進(jìn)一步的研究。

[1]Feigin VL,Lawes CM,Bennett DA,et al.Worldwide stroke incidence and early case fatality reported in 56 population-based studies:a systematic review[J].Lancet Neurol,2009,8(4):355-369.

[2]Lovelock CE,Rinkel GJ,Rothwell PM.Time trends in outcome of subarachnoid hemorrhage Population-based study and systematic review[J].Neurology,2010,74(19):1494-1501.

[3]Al-Khindi T,Macdonald RL,Schweizer TA.Cognitive and functional outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Stroke,2010,41(8):519-536.

[4]Vergouwen MD,Haan RJ,Vermeulen M,et al.Effect of statin treatment on vasospasm,delayed cerebral ischemia,and functional outcome in patients with aneurysmal subarachnoid hemorrhage:a systematic review and meta-analysis update[J].Stroke,2010,41(1):47-52.

[5]Bilt IA，Hasan D，Vandertop WP，et al.Impact of cardiac complications on outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Neurology，2009,72(7):635-642．

[6]張?jiān)?康德智,王燈亮.蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦缺血機(jī)制和治療[J].醫(yī)學(xué)綜述,2011,17(22):3423-3425.

[7]Ducruet AF,Hickman ZL,Zacharia BE,et al.Genetic determinants of cerebral vasospasm,delayed cerebral ischemia,and outcome after aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].J Cereb Blood Flow Metab,2010,30(4):676-688.

[8]Budohoski KP,Czosnyka M,Kirkpatrick PJ,et al.Clinical relevance of cerebral autoregulation following subarachnoid haemorrhage[J].Nat Rev Neurol,2013,9(3):152-163.

[9]Harper AM,Deshmukh VD,Sengupta D,et al.The effect of experimental spasm on the CO2 response of cerebral bloodflow in primates[J].Neuroradiology,1972,3(3):134-136.

[10]Budohoski KP,Czosnyka M,Smielewski P,et al.Impairment of cerebral autoregulation predicts delayed cerebral ischemia after subarachnoid hemorrhage：a prospective observational study[J].Stroke,2012,43(12):3230-3237.

[11]Jaeger M,Soehle M,Schuhmann MU,et al.Clinical significance of impaired cerebrovascular autoregulation after severe aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].Stroke,2012,43(8):2097-2101.

[12]Lin CL,Hsu YT,Lin TK,et al.Increased levels of F2-isoprostanes following aneurysmal subarachnoid hemorrhage in humans[J].Free Radic Biol Med,2006,40(8):1466-1473.

[13]Pyne-Geithman GJ,Caudell DN,Prakash P,et al.Glutathione peroxidase and subarachnoid hemorrhage:implications for the role of oxidative stress in cerebral vasospasm[J].Neurol Res,2009,31(2):195-199.

[14]Karaoglan A,Akdemir O,Barut S,et al.The effect of resveratrol on vasospasm after experimental subarachnoid hemorrhage in rats[J].Surg Neurol,2008,70(4):337-343.

[15]Ersahin M,Toklu HZ,Cetinel S,et al.Melatonin reduces experimental subarachnoid hemorrhage induced oxidative brain damage and neurological symptoms[J].J Pineal Res,2009,46(3):324-332.

[16]Gomis P,Graftieaux JP,Sercombe R,et al.Randomized,double-blind,placebo-controlled,pilot trial of high-dose methylprednisolone in aneurysmal subarachnoid hemorrhage[J].J Neurosurg,2010,112(3):681-688.

[17]Guo Z,Sun X,He Z,et al.Matrix metalloproteinase-9 potentiates early brain injury after subarachnoid hemorrhage[J].Neurol Res,2010,32(7):715-720.

[18]Edvinsson L,Nilsson E,Jansen-Olesen I.Inhibitory effect of BIBN4096BS,CGRP,a CGRP antibody and an RNA-Spiegelmer on CGRP induced vasodilatation in the perfused and non-perfused rat middle cerebral artery[J].Br J Pharmacol,2007,150(5):633-640.

[19]Beg SA,Hansen-Schwartz JA,Vikman P,et al.ERK1/2 inhibition attenuates cerebral blood flow reduction and abolishes ET(B) and 5-HT(1B) receptor upregulation after subarachnoid hemorrhage in rat[J].J Cereb Blood Flow Metab,2006,26(6):846-856.

[20]Yan J,Li L,Khatibi NH,et al.Blood-brain barrier disruption following subarchnoid hemorrhage may be faciliated through PUMA induction of endothelial cell apoptosis from the endoplasmic reticulum[J].Exp Neurol,2011,230(2):240-247.

[21]Macdonald RL.Delayed neurological deterioration after subarachnoid haemorrhage[J].Nat Rev Neurol,2014,10(1):44-58.

[22]Aydin HE,Ozbek Z,Aydin N,et al.Application of lumbar drainage in vasospasm after spontaneous subarachnoid hemorrhage and prevention of late cerebral infarction[J].Acta Neurochir Suppl,2015,120(7):255-258.

[23]Suarez JI,Martin RH,Calvillo E,et al.The albumin in subarachnoid hemorrhage (ALISAH) multicenter pilot clinical trial:safety and neurologic outcomes[J].Stroke,2012,43(3):683-690.

[24]Tseng MY,Hutchinson PJ,Richards HK,et al.Acute systemic erythropoietin therapy to reduce delayed ischemic deficits following aneurysmal subarachnoid hemorrhage:a Phase II randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J].J Neurosurg,2009,111(1):171-180.

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(31371708、31372268)。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.16.073

A

1672-9455(2015)16-2470-04

2015-01-25

2015-03-20)

△通訊作者，E-mail:gaocheng7730@163.com。