炎性腸病的腸外表現(xiàn)研究進展*

鄒 鵬 綜述，藍 程，周旭春△ 審校 (.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 40006； .海南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，?？?5703)

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·綜 述·

炎性腸病的腸外表現(xiàn)研究進展*

鄒 鵬1綜述，藍 程2，周旭春1△審校 (1.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016； 2.海南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，?？?570311)

炎性腸?。?潰瘍性結腸炎； 克羅恩??； 腸外表現(xiàn)

炎性腸病(IBD)是以反復發(fā)作的慢性腸道炎性反應為特點的一組疾病，主要包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)，多以腹痛、腹瀉為主要癥狀，炎性腸病常伴發(fā)一些腸外表現(xiàn)，有些腸外表現(xiàn)可在腸道表現(xiàn)之前出現(xiàn)。有文獻報道IBD患者的腸外表現(xiàn)發(fā)生率高達21.9%～42.9%[1]。近年研究發(fā)現(xiàn)，腸外表現(xiàn)的發(fā)病機制可能與機體免疫反應、腸道炎性活動、腸道功能紊亂、藥物副作用、遺傳等因素有關。炎性腸病的腸外改變幾乎可累及所有器官系統(tǒng)，常見腸外表現(xiàn)包括口腔表現(xiàn)、眼部表現(xiàn)、皮膚表現(xiàn)、肝膽表現(xiàn)、骨關節(jié)表現(xiàn)、血液系統(tǒng)表現(xiàn)等，現(xiàn)就炎性腸病的常見腸外表現(xiàn)作一綜述。

1 口腔表現(xiàn)

口腔黏膜病變是IBD患者常見的腸外表現(xiàn)之一。少數(shù)IBD患者可以口腔黏膜病變作為首發(fā)癥狀，包括阿弗他潰瘍、增殖性膿性口腔炎、牙齦炎、唇炎等。其中口腔阿弗他潰瘍最為常見，且病變多伴隨腸道炎性活動出現(xiàn)。有研究認為增殖性膿性口腔炎是UC疾病活動的標志之一，其組織病理學檢查表現(xiàn)為上皮過度增生和棘層增厚，固有層和上皮層有中性粒細胞和嗜酸性細胞浸潤，結締組織層淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性細胞浸潤，提示口腔黏膜病變與炎性反應程度密切相關[2]。值得注意的是白塞氏病(BD)也可表現(xiàn)為口腔和腸道潰瘍，臨床表現(xiàn)及組織病理學發(fā)現(xiàn)均與IBD患者相似，甚至有學者認為IBD患者合并存在BD，在臨床中要注意二者的鑒別診斷[3]。IBD的口腔肉芽腫樣改變與非IBD患者的口腔肉芽腫臨床表現(xiàn)無明顯差別，但IBD患者伴有口腔肉芽腫者可伴有核苷酸結合寡聚化結構域(NOD2)的改變[4]。

2 眼部表現(xiàn)

眼部并發(fā)癥見于2%～5%的IBD患者，臨床上常表現(xiàn)為鞏膜和(或)結膜紅斑、畏光、眼部燒灼感等[5]。主要以鞏膜炎、葡萄膜炎、結膜炎最為常見，角膜炎、視網(wǎng)膜血管炎、虹膜炎等較少見。葡萄膜炎可威脅到視力，并有導致失明的危險。IBD的眼部改變病因不甚清楚，但常與關節(jié)及皮膚病變相伴出現(xiàn)，可能原因為葡萄膜與關節(jié)滑膜的微血管系統(tǒng)在抗原呈遞時，存在某些相似之處；或對結腸抗原發(fā)生免疫復合物型(Ⅲ型)超敏反應，故激素或免疫抑制劑對IBD的眼部病變通常有效[6]。

3 皮膚表現(xiàn)

IBD的皮膚改變以壞疽性膿皮病(12%)，結節(jié)性紅斑(3%～10%)最為常見，也有合并銀屑病、Sweet綜合征等的報道。壞疽性膿皮病多見于下肢，易繼發(fā)感染，導致膿毒血癥危及生命。結節(jié)性紅斑表現(xiàn)為高出皮膚表面的卵圓形紫紅色結節(jié)，可有進行性疼痛，多見于小腿伸側。IBD患者可有生殖道改變，它可在IBD腸道改變前、后出現(xiàn)或與腸道病變同時出現(xiàn)，IBD的外陰改變病理上可表現(xiàn)為肉芽腫性血管炎和淋巴管炎[7]。IBD患者少見的生殖道改變可表現(xiàn)為外陰紅斑和外陰水腫，進而形成潰瘍，其病理活檢顯示慢性淋巴細胞浸潤性炎癥和非干酪性肉芽腫[8]。炎性腸病的皮膚表現(xiàn)可能與其導致的血管炎和微血管血栓形成相關，有報道稱合并皮膚壞疽的UC患者，其皮膚病變部位活檢顯示廣泛微血管血栓形成和血管炎，這與IBD引起的血液高凝狀態(tài)有著密不可分的聯(lián)系[9]。

4 肝膽表現(xiàn)

常見的肝膽表現(xiàn)有特異性原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、脂肪肝、膽石癥、以及IgG4相關膽管炎(IAC)等。肝膽系統(tǒng)受損為IBD最常見的腸外表現(xiàn)之一，而PSC是最常見并且嚴重的IBD肝膽表現(xiàn)，PSC典型的特征是肝內(nèi)外膽管的漸進性炎性反應、閉塞性纖維化，導致終末期肝病和肝硬化門脈高壓癥。PSC患者預后較差，10年生存率僅65%，肝移植是目前治療PSC最有效也是終末階段唯一的治療方法。70%～80%的PSC患者同時患有IBD，而僅有1.4%～7.5%的IBD患者發(fā)展為PSC[10]。PSC的發(fā)生與IBD的發(fā)病有著極其密切的聯(lián)系，與遺傳、免疫、環(huán)境、反復炎性發(fā)作有關。研究支持多個遺傳基因位點、自身抗體參與導致疾病進展[11-12]。IBD中非酒精性脂肪肝的發(fā)生率約占8.2%，脂肪肝可能與腸道吸收障礙、蛋白丟失及IBD相關藥物治療所致肝損害有關[13]。膽石癥多見于IBD導致膽鹽吸收障礙。

5 骨關節(jié)表現(xiàn)

IBD的骨關節(jié)表現(xiàn)包括骨密度降低和骨軟化，其中骨密度降低是IBD較常見的并發(fā)癥，患病率約20%～50%，作為IBD腸外表現(xiàn)已得到公認[14]。IBD相關性關節(jié)炎分為外周型和中央型，部分骨關節(jié)表現(xiàn)與IBD活動關系不密切，但可反映其慢性病程。近期也有報道肥大性骨關節(jié)病作為炎性腸病的一種罕見并發(fā)癥[15]。IBD的骨關節(jié)表現(xiàn)與長期營養(yǎng)攝入不足、體內(nèi)微量元素缺乏、內(nèi)分泌紊亂、免疫調節(jié)等關系密切。在與骨密度相關因素的研究統(tǒng)計結果顯示鈣、磷、鐵、鋅、維生素B1等營養(yǎng)物質與骨密度有相關性[16]。同時有證據(jù)表明，40%以上IBD患者存在營養(yǎng)不良，而營養(yǎng)不良為導致IBD患者骨密度降低的重要因素[17]。為防止骨量減少，均衡的營養(yǎng)攝入對IBD患者是有必要的。故治療上可補充維生素D和鈣、磷酸鹽、激素替代療法、甲狀旁腺素對IBD的骨關節(jié)病變可能起到一定療效[18]。

6 血液系統(tǒng)

貧血、血栓性疾病是IBD患者血液系統(tǒng)的腸外表現(xiàn)。貧血以缺鐵性貧血最為常見，還包括巨幼細胞貧血和溶血性貧血，IBD患者長期營養(yǎng)缺乏及腸道慢性失血可造成貧血，IBD促炎因子能抑制紅細胞生成素(EPO)的生成以及EPO對紅系前體細胞的刺激作用，這也是IBD患者貧血發(fā)生的重要原因之一。血栓栓塞性疾病是IBD患者較為嚴重的腸外表現(xiàn)，常見于高齡及腸道病變嚴重者，可危及生命。血栓發(fā)生部位無特異性，動靜脈均可累及，但靜脈血栓更為多發(fā)，常見腹腔、下肢和顱內(nèi)。近十年中，關于靜脈血栓栓塞與IBD相關性有許多大型的病例對照研究和隊列研究，對于其流行病學和IBD相關血栓栓塞臨床特征有了更多的探索。Yuhara等[19]報道IBD患者發(fā)生深靜脈血栓(DVT)或肺栓塞(PE)的風險為常人的2.20倍(95%CI:1.83～2.65)，多樣本研究證實IBD患者結直腸切除術后出現(xiàn)門靜脈血栓的概率達39%～45%，主要由術后造成的腸道解剖及血流動力學改變引起[20]。部分IBD患者需要在外周置入中心靜脈導管長期靜脈治療，故導管相關性深靜脈血栓形成發(fā)生率比一般人群更高[21]。加拿大胃腸病學會(CGA)在關于預防和治療炎性腸病(IBD)與靜脈血栓(VTE)的共識意見中指出：中重度活動性IBD是靜脈血栓的危險因素，只要沒有嚴重出血，均應積極抗凝治療，預防血栓形成[22]。IBD患者血栓的形成主要是由于血瘀、血管內(nèi)皮損傷、血液高凝狀態(tài)。在CD患者腸道微循環(huán)出現(xiàn)多發(fā)血管梗死，局灶性動脈炎及纖維蛋白沉積，表現(xiàn)為慢性血管炎的特點[23]。有報道稱凝血酶相關基因突變、抗凝血酶不足、高同型半胱氨酸血癥等與IBD患者血栓高風險相關，越多危險因素，IBD患者發(fā)生血栓栓塞性疾病的可能性越大[24]。

7 小 結

IBD的腸外表現(xiàn)多樣，給IBD的診斷及治療提供了一定的參考價值，近年來更是引起了臨床醫(yī)生的廣泛關注。除以上提及的常見腸外表現(xiàn)外，一些少見的IBD腸外表現(xiàn)也有報道。IBD患者可出現(xiàn)肺功能損傷但早期可能不出現(xiàn)臨床癥狀，因此常被忽視，最終可能出現(xiàn)彌漫性纖維素性肺泡炎，雖然罕見，但死亡風險高[25]。IBD的患者出現(xiàn)脫發(fā)存在許多潛在的原因，與IBD疾病本身相關的脫發(fā)最為常見，其他原因包括藥物的不良反應和營養(yǎng)不良。最近有研究表明斑禿基因易感性與IBD發(fā)病有明確的關聯(lián)[26]。越來越多的研究表明使用免疫抑制劑和生物療法也可能引起IBD相關的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，因為這些藥物會引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質病變，其臨床表現(xiàn)類似于多發(fā)性硬化癥(MS)的機會性感染[27]。最近研究表明，IBD患者周圍神經(jīng)病(PN)與TNF抑制劑使用密切相關[28]。在包含了199例IBD患者的病例對照研究中證實，IBD患者甲狀腺腫瘤及甲狀腺腫大的發(fā)生率明顯大于對照組。最近有研究報道一位14歲UC男性患者，同時患有自身免疫性肝炎和原發(fā)性硬化性膽管炎，在8個月時還有川崎病病史，他的母親患有Graves病和類風濕關節(jié)炎和他的父親患有強直性脊柱炎。多種自身免疫性疾病史存在及家族史提示IBD的發(fā)病與遺傳、環(huán)境等多因素關系密切?？傊?，臨床醫(yī)生在面對IBD患者時，應該有整體的臨床思維，對其腸外表現(xiàn)的關注早期診斷IBD,也有利于防治并發(fā)癥并改善其預后。

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國家自然科學基金資助項目(81160057)。

10.3969/j.issn.1672-9455.2015.16.072

A

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2015-02-20

2015-04-25)

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