腸黏膜生物屏障與腸易激綜合征的治療*

鄧昌玉，張 樂，藍(lán) 程 綜述，周旭春△ 審校(.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 40006；.海南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，?？?5705)

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·綜 述·

腸黏膜生物屏障與腸易激綜合征的治療*

鄧昌玉1，張 樂1，藍(lán) 程2綜述，周旭春1△審校(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 400016；2.海南省人民醫(yī)院消化內(nèi)科，海口 570511)

腸黏膜生物屏障； 腸易激綜合征； 益生菌； 抗菌藥物

腸黏膜屏障結(jié)構(gòu)和功能的完整性是機(jī)體健康的重要保障之一。腸黏膜屏障包括機(jī)械屏障、生物屏障、化學(xué)屏障及免疫屏障。腸黏膜表面被一層黏蛋白及脂質(zhì)覆蓋，能阻隔腸黏膜上皮細(xì)胞與腸腔內(nèi)的有害物質(zhì)及微生物直接接觸，還具有分泌抑菌肽、分泌型免疫球蛋白A(SIgA)、調(diào)節(jié)腸道菌群和免疫應(yīng)答的作用[1]。腸黏膜具有吸收營養(yǎng)物質(zhì)、防止致病微生物及毒素的入侵、參與免疫調(diào)節(jié)、參與某些維生素的合成、調(diào)節(jié)生物應(yīng)答等作用，而上述作用的完成基于完整的腸黏膜屏障功能[2-3]。參與構(gòu)成腸黏膜屏障的細(xì)胞包括吸收上皮細(xì)胞、杯狀細(xì)胞、分泌肽類激素的腸分泌細(xì)胞、分泌抑菌肽的潘氏細(xì)胞，還包括內(nèi)源性及獲得性免疫細(xì)胞、肥大細(xì)胞、漿細(xì)胞、樹突細(xì)胞、巨噬細(xì)胞。上皮細(xì)胞之間通過由緊密連接(TJ)、黏著連接、橋粒、縫隙連接構(gòu)成的頂端連接復(fù)合體相互聯(lián)系，通過Toll樣受體(TLRs)、核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域(NODs)等調(diào)節(jié)腸黏膜免疫功能[4]。

腸易激綜合征(IBS)為一種常見的胃腸道疾病，是一種腸道功能疾病，主要表現(xiàn)為反復(fù)腹痛、腹脹等腹部不適及排便習(xí)慣改變。目前其發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，可能與內(nèi)臟高敏感性、腸道蠕動障礙、社會心理因素、遺傳環(huán)境因素、腦腸軸功能失調(diào)、腸道低度炎癥、腸黏膜生物屏障異常及腸道免疫功能失調(diào)有關(guān)，而在上述因素中，腸黏膜生物屏障功能異常在IBS的發(fā)生中有著重要作用[5-6]。

1 腸黏膜生物屏障概述

腸黏膜生物屏障主要是指與人體共生的腸道定植菌，有約1 014個細(xì)菌，由500～1 000個獨(dú)立細(xì)菌屬構(gòu)成，細(xì)菌數(shù)約是人體細(xì)胞總數(shù)的10倍，其中包括革蘭陽性細(xì)菌及革蘭陰性細(xì)菌及兼性厭氧菌，從遠(yuǎn)端小腸到結(jié)腸，腸道內(nèi)定植菌逐漸增多。腸道中能檢測到的細(xì)菌種類中，厚壁菌門、擬桿菌門、放線菌門數(shù)量較多，腸黏膜生物屏障細(xì)菌中的厚壁菌門的種類與機(jī)體的遺傳因素、免疫功能、生活環(huán)境有關(guān)，影響著機(jī)體腸道的免疫和生理功能。按腸道內(nèi)定植菌所處部位不同，分為腔內(nèi)定植菌及膜定植菌，且兩種細(xì)菌種類存在一定差別[7-8]。

腸黏膜生物屏障是確保機(jī)體健康的重要部分，對維護(hù)和調(diào)節(jié)腸黏膜正常屏障功能至關(guān)重要，且對腸黏膜及整個機(jī)體均有影響[9]。正常的腸黏膜生物屏障具有如下作用：防止腸黏膜受到致病菌的侵襲，調(diào)整免疫系統(tǒng)，保證食物耐受，幫助消化吸收營養(yǎng)物質(zhì)，啟動機(jī)體的固有免疫應(yīng)答，還可合成一些對機(jī)體有用的物質(zhì)，如短鏈脂肪酸(SCFAs)。腸黏膜生物屏障可能通過以下機(jī)制參與保護(hù)機(jī)體健康：(1)腸道特定細(xì)菌可通過抑制致病菌導(dǎo)致的腸黏膜上皮細(xì)胞凋亡延長上皮細(xì)胞壽命；(2)腸黏膜定植菌通過誘導(dǎo)腸黏膜上皮細(xì)胞增殖維護(hù)腸黏膜屏障功能完整性，上調(diào)腸細(xì)胞橋?；?、誘導(dǎo)TJ蛋白移位增強(qiáng)腸黏膜屏障功能；(3)定植菌的發(fā)酵產(chǎn)物可通過激活一磷酸腺苷(AMP)蛋白激酶促使TJ重組增強(qiáng)腸黏膜屏障功能；(4)與致病菌競爭營養(yǎng)物質(zhì)及生存環(huán)境、改變腸黏膜環(huán)境抑制致病菌的生長；(5)腸黏膜生物屏障可通過包括TLRs在內(nèi)的跨膜受體調(diào)節(jié)腸黏膜免疫應(yīng)答[7]。

腸黏膜生物屏障功能的異常與腸道疾病的發(fā)生有關(guān)，致病菌、炎性因子、缺血、缺氧均可導(dǎo)致腸黏膜生物屏障破壞和內(nèi)毒素易位。越來越多的研究已經(jīng)證實(shí)腸黏膜生物屏障的破壞與醫(yī)院內(nèi)感染、內(nèi)臟性肥胖、炎性腸病有關(guān)[7]。

2 腸黏膜生物屏障與腸易激綜合征

如前所述，功能完整的腸黏膜生物屏障對維持機(jī)體的健康有著重要作用。已有研究發(fā)現(xiàn)，因沙門氏菌、志賀菌、空腸彎曲菌等導(dǎo)致腸道急性感染后更易罹患IBS，即感染后IBS(PI-IBS)，一些IBS患者經(jīng)抗菌藥物治療后癥狀可以緩解。研究發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，IBS患者腸黏膜生物屏障中的微生物存在質(zhì)和量的變化，包括腸道菌群失調(diào)及小腸細(xì)菌過度生長(SIBO)，導(dǎo)致腸道蠕動異常及內(nèi)臟敏感性增高[10-11]。

通過乳果糖氫呼吸試驗(yàn)(LBHT)可檢測受檢者是否存在SIBO[12]。Sergio等[11]通過對97名已經(jīng)確診為IBS的患者進(jìn)行LBHT，其中54% LBHT陽性，而腹瀉型IBS(IBS-D)、便秘型IBS(IBS-C)、混合型IBS(IBS-M)中LBHT的陽性率分別為61.3%、52.2%、52.0%，說明IBS患者存在不同程度的小腸細(xì)菌過度生長。SIBO導(dǎo)致IBS的可能機(jī)制如下：(1)存在SIBO時，腸桿菌屬、難辨梭菌、克雷伯菌屬等有增多，這些微生物通過發(fā)酵產(chǎn)生包括甲烷、氫氣在內(nèi)的氣體更明顯，氣體的增多直接影響腸道蠕動，最終導(dǎo)致腹脹的出現(xiàn)；(2)SIBO患者空腸的SCFA較健康對照組有增多，SCFAs可影響腸道蠕動[13]。

腸道菌群失調(diào)在IBS患者中表現(xiàn)明顯。有研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者腸道中的大腸桿菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌等菌種較健康者有減少，但厭氧菌、球桿菌所占比例有升高。通過對IBS患者及健康者糞便研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者糞便中幾乎無擬桿菌。與健康者相比，IBS-D患者腸道中變形桿菌屬及厚壁菌屬有增多，擬桿菌屬及不動桿菌屬有減少。不同IBS亞型腸黏膜生物屏障中數(shù)量異常的微生物種類存在差異。IBS-C患者腸黏膜生物屏障中韋榮球菌屬較健康者多。與IBS-C相比較，IBS-D患者腸黏膜中乳酸桿菌數(shù)量更少[14]。

與健康者相比，IBS患者腸黏膜生物屏障中的微生物存在質(zhì)和量的異常，而恢復(fù)正常腸黏膜生物屏障可通過調(diào)整腸道菌群失調(diào)或恢復(fù)腸道正常菌群、抑制SIBO實(shí)現(xiàn)，即可通過益生菌、益生元、抗生素、糞菌移植修繕被破壞的腸黏膜生物屏障改善IBS臨床癥狀。

3 腸黏膜生物屏障與IBS的治療

3.1 益生菌治療IBS 益生菌是一種通過改善宿主腸道菌群生態(tài)平衡而發(fā)揮有益作用,達(dá)到提高宿主(人和動物)健康水平和健康佳態(tài)的活菌制劑及其代謝產(chǎn)物。其黏附于腸黏膜上皮組織，可產(chǎn)生抗菌物質(zhì)及影響宿主的代謝活性，具有如下生物活性：(1)與致病菌競爭黏附于腸黏膜上皮，影響致病菌的定植，如植物乳酸桿菌、鼠李糖桿菌等；(2)通過增加黏蛋白的合成，防止致病菌破壞上皮細(xì)胞，降低上皮細(xì)胞滲透性，誘導(dǎo)抑菌肽合成增強(qiáng)腸黏膜屏障功能；(3)發(fā)酵營養(yǎng)物質(zhì)酸化結(jié)腸，同時產(chǎn)生細(xì)菌素、伊氏素等抗菌肽類物質(zhì)抑制致病菌的過度生長，如乳酸菌通過發(fā)酵作用產(chǎn)生SCFAs酸化腸腔、合成殺菌蛋白抑制致病菌的生長，其中細(xì)菌通過發(fā)酵作用產(chǎn)生的丁酸可滋養(yǎng)腸上皮細(xì)胞和加強(qiáng)腸黏膜的完整性；(4)增加腸黏膜SIgA調(diào)節(jié)腸黏膜免疫功能，減輕因腸道急性炎性反應(yīng)所致的腸道過強(qiáng)收縮，調(diào)整抗炎及炎性因子之間的比例；(5)通過調(diào)節(jié)腸道上皮細(xì)胞上阿片受體的表達(dá)改善內(nèi)臟敏感性；(6)減輕腸腔中壓力誘導(dǎo)的細(xì)菌黏附，改善腸黏膜滲透性及敏感性增加；(7)改善腸道蠕動障礙[14-15]。益生菌的治療效果與其種類、劑量、劑型、給藥途徑有關(guān)。目前臨床上常用的益生菌有鏈球菌、乳酸菌屬、雙歧桿菌屬、凝結(jié)芽孢桿菌等[14，16]。有研究發(fā)現(xiàn)單用植物乳酸菌299v(DSM 9843)(每粒含100億CFU，1粒/天，服用4周)能明顯改善腹瀉IBS患者的腹脹、腹瀉癥狀，且服用后無明顯不良反應(yīng)[16]；單用雙歧桿菌MIMBb75(每粒含1×109CFU，1粒/天，服用4周)能明顯改善IBS患者腹痛、腹脹、大便急迫感、消化不良[17]；而嗜酸乳桿菌(NCIMB 3015和30156)、乳雙歧桿菌(NCIMB 30172)及兩歧雙歧桿菌(NCIMB30153)混合而成的混合制劑LAB4(每粒含2.5×1010CFU/粒，1粒/天，8周)能明顯改善IBS患者生活質(zhì)量、腹痛及排便，能有效預(yù)防艱難梭狀芽孢桿菌的生長，還可調(diào)節(jié)抗生素治療后腸道菌群的再生，較單用兩者中的一種益生菌效果更佳[18]。很多研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，益生菌對改善腹痛相關(guān)性功能型腸病效果明顯，且IBS-D通過服用益生菌可明顯獲益，但關(guān)于益生菌治療IBS-C的療效需要進(jìn)一步研究[19]。

3.2 益生元治療IBS 益生元為食物中不能被消化的部分，通過刺激腸道中定植菌生長及增強(qiáng)腸道定植菌活性而增強(qiáng)機(jī)體健康，可被腸腔中某些定植菌發(fā)酵生成SCFAs,如乳果糖、菊粉[20-21]。Silk等[22]研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，連續(xù)服用反式低聚半乳糖3.5 g/d、12周可明顯改善IBS患者的腹脹，且患者糞便中雙歧桿菌數(shù)量明顯增加，劑量加倍后患者臨床癥狀的改善、生活質(zhì)量的提高更明顯，但該研究中，少數(shù)IBS-D患者服用后可導(dǎo)致癥狀加重。

3.3 抗菌藥物治療IBS 如前所述，SIBO可導(dǎo)致IBS的發(fā)生，而SIBO包括需氧菌和厭氧菌，包括革蘭陽性、革蘭陰性細(xì)菌，抗菌藥物通過抑制SIBO可治療IBS。治療IBS比較理想的抗菌藥物需具備以下特點(diǎn)：(1)不被腸道吸收;(2)僅在腸道起作用;(3)可選擇性的消除腸道細(xì)菌;(4)沒有不良反應(yīng)。利福昔明具有上述特點(diǎn)，作為利福霉素家族的一員，其作用機(jī)制同利福平，對革蘭陽性、革蘭陰性需氧菌及厭氧菌均有抑制效應(yīng)，已被食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)推薦用于治療SIBO,致病性感染(如旅行者腹瀉)及肝性腦病[23]。一項大樣本的臨床研究發(fā)現(xiàn)服用利福昔明(550 mg，3次/天)3月可明顯改善非便秘型IBS患者的臨床表現(xiàn)(41%vs.31%，P<0.001)，能明顯改善IBS患者的LHBT結(jié)果，且具有良好的耐受性，研究結(jié)束后沒有一例出現(xiàn)艱難梭狀芽孢桿菌的感染(CDI)[24]。Low等[25]通過比較單用利福昔明(400 mg，3次/天,n=27)、單用新霉素(500 mg，2次/天,n=8)及聯(lián)合應(yīng)用同劑量新霉素及利福昔明(n=39)的患者研究發(fā)現(xiàn)：(1)聯(lián)合應(yīng)用兩種抗菌藥物的IBS患者的LHBT正常；(2)聯(lián)合應(yīng)用兩種抗菌藥物的反應(yīng)率明顯高于其他兩組(P<0.001)。由此得出：聯(lián)合應(yīng)用新霉素及利福昔明優(yōu)于單用，且利福昔明治療IBS的效果與其劑量有關(guān)?？咕幬锿ㄟ^改善腸黏膜生物屏障治療IBS。

3.4 糞菌移植與IBS 糞菌移植(FMT)是將適宜的健康供者的糞便懸液通過胃管或胃、腸鏡等方式注入到患者腸道中恢復(fù)腸道正常菌群從而恢復(fù)腸道正常微生態(tài)環(huán)境。人類糞便中有大量的微生物，且為大量混合的具有生物活性的微生物[26]。已有很多研究證實(shí)FMT可用于治療艱難梭狀芽胞桿菌感染，通過FMT可使很大一部分CDI患者治愈，有研究認(rèn)為糞菌移植有希望成為治療CDI的首選治療方法[26-27]。如前所述，IBS患者腸黏膜生物屏障中的定植菌存在質(zhì)和量的異常，有研究發(fā)現(xiàn)通過結(jié)腸鏡向腸腔注入健康供著的細(xì)菌懸液可明顯改善患者的腹痛、腹脹癥狀，F(xiàn)MT或許可能用于治療IBS，但需要進(jìn)一步研究[28]。

4 小結(jié)及展望

腸道不僅是機(jī)體重要的消化器官,也是最大的免疫器官，腸黏膜生物屏障作為腸黏膜屏障的重要組成部分，其功能的完整對正常的腸黏膜屏障功能至關(guān)重要。然而，因腸道菌群失調(diào)、SIBO等的發(fā)生破壞腸黏膜生物屏障功能，導(dǎo)致IBS的發(fā)生，通過益生菌、抗生素能修復(fù)腸黏膜生物屏障，從而達(dá)到治療IBS的目的。目前關(guān)于益生菌治療IBS的研究大都未針對某種亞型進(jìn)行研究，需對益生菌的劑型、用量、療程等進(jìn)一步深入研究；IBS患者或許可通過益生元改善癥狀，但適用的益生元種類、劑量、療程目前尚不清楚。FMT可治療CDI，F(xiàn)MT或許可能成為治療IBS的一個選擇，但需要更多研究證實(shí)其治療效果[26]。

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