潔凈瓶胚料在塑瓶大輸液生產(chǎn)中回收利用的研究

崔良峰，黃桂華

（山東大學(xué)藥學(xué)院，山東濟(jì)南250012）

·工業(yè)藥學(xué)·

潔凈瓶胚料在塑瓶大輸液生產(chǎn)中回收利用的研究

崔良峰，黃桂華

（山東大學(xué)藥學(xué)院，山東濟(jì)南250012）

目的將塑瓶大輸液生產(chǎn)中灌裝藥液前產(chǎn)生的潔凈瓶、胚，重新粉碎成一定粒徑的顆粒后，與新PP粒料按一定比例混合后，重新吹制成PP輸液瓶，用于PP塑瓶大輸液產(chǎn)品的生產(chǎn)。通過(guò)對(duì)回收利用過(guò)程中的各種風(fēng)險(xiǎn)和影響因素進(jìn)行識(shí)別，采取針對(duì)性的控制措施，確保最終產(chǎn)品質(zhì)量不受影響。方法①進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，確定風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)并據(jù)此進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)控制與工藝研究；②選取3個(gè)不同廠家的PP粒料，進(jìn)行不同混合比例的制瓶研究；③將不同混合比例的PP瓶分別用于0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液的生產(chǎn)，對(duì)成品質(zhì)量檢驗(yàn)并進(jìn)行加速試驗(yàn)考察與包材相容性研究，確定使用混合料對(duì)制劑產(chǎn)品質(zhì)量與原工藝生產(chǎn)的制劑產(chǎn)品質(zhì)量是否存在差異。結(jié)果及結(jié)論同質(zhì)潔凈瓶胚料按照合理的比例進(jìn)行回收利用，其制劑產(chǎn)品的質(zhì)量，通過(guò)注射劑與PP包裝容器的相容性研究和穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)與正常生產(chǎn)的制劑產(chǎn)品對(duì)比，數(shù)據(jù)無(wú)明顯的差別，同時(shí)進(jìn)行生物實(shí)驗(yàn)均符合要求，能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量安全、穩(wěn)定。

風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別；PP粒料；加速穩(wěn)定性考察；包材相容性

PP塑瓶已成為目前國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用最廣的輸液包裝形式，市場(chǎng)占有率已達(dá)60%以上，年產(chǎn)量80億瓶袋。目前國(guó)內(nèi)近80家塑瓶輸液生產(chǎn)廠家，通常使用國(guó)產(chǎn)設(shè)備采用注－吹生產(chǎn)工藝進(jìn)行制瓶，制瓶合格率在97%左右，因此會(huì)產(chǎn)生大量的瓶、胚廢品，造成資源的浪費(fèi)，且不利于環(huán)境保護(hù)［1～3］。初步統(tǒng)計(jì)，造成直接經(jīng)濟(jì)損失近5 000萬(wàn)元。根據(jù)《藥品包裝使用手冊(cè)》第六章之“制瓶主要生產(chǎn)工藝”，對(duì)加回料“應(yīng)使用同質(zhì)潔凈回料，并保持適當(dāng)和穩(wěn)定的比例”的要求［1］，為更好的利用資源，我們對(duì)塑瓶大輸液生產(chǎn)中灌裝藥液前產(chǎn)生的，僅用過(guò)1次的潔凈PP瓶、胚，統(tǒng)一收集粉碎后，作為同質(zhì)潔凈瓶胚料。再通過(guò)混合機(jī)與正常使用的新PP料按一定比例進(jìn)行均勻混合，重新制作瓶胚吹制成PP輸液瓶，用于PP塑瓶大輸液的生產(chǎn)。本文針對(duì)同質(zhì)潔凈瓶胚料在塑瓶大輸液生產(chǎn)中進(jìn)行回收利用的工藝研究進(jìn)行試驗(yàn)和討論。

1 風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別及風(fēng)險(xiǎn)點(diǎn)的控制

基于聚丙烯PP粒料為常用注塑材料，其化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐熱性能較好，耐彎曲疲勞性強(qiáng)，長(zhǎng)時(shí)間加熱至300℃以上方可發(fā)生降解［2］。使用注－吹工藝生產(chǎn)的聚丙烯輸液瓶，生產(chǎn)過(guò)程中的受熱溫度低于300℃，且受熱時(shí)間相對(duì)較短，未發(fā)生顏色及化學(xué)性質(zhì)的變化。同質(zhì)潔凈瓶胚料的使用是將清潔、未污染瓶胚、廢瓶經(jīng)過(guò)粉碎機(jī)進(jìn)行粉碎為顆粒后與同廠家粒料混合使用，整個(gè)過(guò)程只是物理性質(zhì)的改變，不發(fā)生相應(yīng)的化學(xué)變化。

1.1 塑瓶清潔同質(zhì)回料使用會(huì)存在潛在的風(fēng)險(xiǎn) 根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理第十四條“應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識(shí)及經(jīng)驗(yàn)對(duì)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量”［3］。因此，采用“魚(yú)骨圖”的風(fēng)險(xiǎn)分析模式進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，見(jiàn)圖1。

圖3 塑瓶清潔同質(zhì)回料使用存在風(fēng)險(xiǎn)魚(yú)骨分析圖

1.2 分析與討論 通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別，確定影響聚丙烯輸液瓶質(zhì)量的關(guān)鍵因素為：注塑吹瓶設(shè)備運(yùn)行參數(shù)、回收料的潔凈度、粉碎的粒徑和均勻度、與新粒料的混合比例、重復(fù)回用的次數(shù)；對(duì)輸液產(chǎn)品質(zhì)量的影響主要為：聚丙烯輸液瓶質(zhì)量檢測(cè)、PP制劑質(zhì)量、穩(wěn)定性考察結(jié)果、藥液相容性等，因此結(jié)合關(guān)鍵影響因素進(jìn)行工藝研究，可確保產(chǎn)品質(zhì)量的安全、穩(wěn)定與可靠。

2 材料、設(shè)備與研究方法

2.1 材料與設(shè)備

2.1.1 PP粒料 李長(zhǎng)榮化學(xué)工業(yè)股份有限公司、韓國(guó)曉星株式會(huì)社、韓國(guó)LG 3個(gè)廠家的粒料與同質(zhì)潔凈瓶胚料。

2.1.2 生產(chǎn)設(shè)備與檢驗(yàn)儀器 粉碎機(jī)、立式混合機(jī)，PP注塑機(jī)、OPP大輸液吹瓶機(jī)、灌裝機(jī)、滅菌器、高效液相色譜儀、微粒分析儀、酸度計(jì)、SBJ－6000塑瓶試驗(yàn)機(jī)、IRPrestige－21紅外分光光度計(jì)、UV－2550紫外分光光度計(jì)、Gc－2010A高效氣相色譜儀等。

2.2 方法

2.2.1 不同混合比例粒料的制瓶生產(chǎn) 3種廠家粒料生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生的潔凈瓶胚料，粉碎為小于Φ10 mm的碎料后，分別按照10%、20%、50%的比例與同廠家的新PP粒料混合，按照聚丙烯輸液瓶生產(chǎn)工藝進(jìn)行注－吹生產(chǎn)，吹制100、250、500 mL輸液瓶。制胚、制瓶工藝參數(shù)在原工藝參數(shù)的范圍內(nèi)進(jìn)行調(diào)整。制胚質(zhì)量檢查為外觀、重量2個(gè)項(xiàng)目，制瓶質(zhì)量檢查為外觀、重量、均勻度3個(gè)項(xiàng)目。

2.2.1.1 制胚 不同混料比例的粒料，在料斗中的流動(dòng)性與純料比較無(wú)明顯差別，按照生產(chǎn)同規(guī)格純料瓶胚的注塑控制參數(shù)范圍進(jìn)行數(shù)值設(shè)定，僅需參數(shù)微調(diào)，均可制得相應(yīng)規(guī)格的瓶胚。

隨機(jī)抽取純料、10%、20%、50%混合料所制得不同規(guī)格的瓶胚，進(jìn)行外觀和重量的比對(duì)。結(jié)果顯示，4種PP料所制得瓶胚的外觀、重量均符合標(biāo)準(zhǔn)要求，且稱重?cái)?shù)據(jù)均勻，證明不同比例混合PP料與純料的性質(zhì)及使用過(guò)程中的差別很小，對(duì)瓶胚的質(zhì)量影響不明顯，外觀、瓶胚重量指標(biāo)符合使用要求。

2.2.1.2 制瓶 不同混料比例的粒料制得的瓶胚，保持加熱燈管層數(shù)、燈管溫度按照純料瓶胚的控制參數(shù)設(shè)置，進(jìn)行吹瓶生產(chǎn)。參數(shù)微調(diào)，均可制得合格輸液瓶。

隨即抽取3種混料比例瓶胚制得的輸液瓶，按照PP聚丙烯輸液瓶質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢查比對(duì)，外觀、均勻度和重量均符合標(biāo)準(zhǔn)，50%混料比例的成品率略低，結(jié)果見(jiàn)表1。

表1不同比例混料輸液瓶質(zhì)量檢測(cè)數(shù)據(jù)匯總表

續(xù)表1

數(shù)據(jù)顯示，4種比例PP瓶質(zhì)量對(duì)比無(wú)明顯差別，均符合聚丙烯輸液瓶質(zhì)量YBB00022002標(biāo)準(zhǔn)。

2.2.2 混合料輸液瓶的制劑生產(chǎn) 按照PP塑瓶大容量注射劑生產(chǎn)工藝規(guī)程進(jìn)行不同規(guī)格的0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液的灌封與滅菌。各取500瓶，對(duì)可見(jiàn)異物不溶性微粒、合格率情況進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，并對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量按標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行全檢，應(yīng)符合《中國(guó)藥典》2010年版質(zhì)量規(guī)定，結(jié)果見(jiàn)表2。

表2不同混料比例輸液產(chǎn)品檢測(cè)數(shù)據(jù)匯總表

2.2.3 加速實(shí)驗(yàn)和穩(wěn)定性考察 按照《中國(guó)藥典》2010年版（二部）附錄XIX C“原料藥與藥物制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”要求進(jìn)行穩(wěn)定性考察［4］。方法如下：

將上述注射液留樣樣品在溫度（40±2）℃、相對(duì)濕度20%±5%條件下放置6個(gè)月，分別于0、1、2、3、6個(gè)月末取樣檢查。

注射劑檢測(cè)項(xiàng)目：性狀、含量、pH值、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素、滲透壓摩爾濃度（0.9%氯化鈉注射液）、5－羥甲基糠醛（5%葡萄糖注射液）。其中無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素只在0月、6月末檢測(cè)。

PP輸液瓶分別在0、6月進(jìn)行全檢，1、2、3月末取樣1次檢測(cè)溫度適應(yīng)性、抗跌落、透明度、穿刺部位不滲透性、外觀、穿刺力、懸掛力。

2.2.3.1 聚丙烯瓶加速試驗(yàn) 通過(guò)加速實(shí)驗(yàn)的數(shù)據(jù)顯示，各項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)在0、1、2、3、6個(gè)月均應(yīng)符合《中國(guó)藥典》2010年版（二部）葡萄糖注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)［4］。

2.2.3.2 制劑產(chǎn)品加速試驗(yàn)考察（以100 mL 5%葡萄糖注射液，20%混料比例產(chǎn)品為例） 通過(guò)對(duì)4個(gè)混料比例生產(chǎn)的不同規(guī)格的產(chǎn)品進(jìn)行加速試驗(yàn)考察檢測(cè)數(shù)據(jù)顯示：性狀、含量、pH值、5－羥甲基糠醛（5%葡萄糖注射液）、可見(jiàn)異物、不溶性微粒、無(wú)菌、細(xì)菌內(nèi)毒素等檢測(cè)結(jié)果對(duì)比，無(wú)明顯差別，均符合5%葡萄糖注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 制劑產(chǎn)品加速試驗(yàn)考察表

2.2.4 包材相容性研究（遷移成分檢測(cè)） 藥品包裝材料與相容性試驗(yàn)是指為考察藥品包裝材料與藥物之間是否發(fā)生遷移或吸附等現(xiàn)象，進(jìn)而影響藥品質(zhì)量的一種試驗(yàn)。根據(jù)“化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）”［5］與“藥品包裝材料與藥物相容性試驗(yàn)指導(dǎo)原則”規(guī)定，結(jié)合《歐洲藥典》第5版的方法重點(diǎn)進(jìn)行遷移試驗(yàn)與生物試驗(yàn)。

2.2.4.1 樣品中的抗氧劑及其遷移實(shí)驗(yàn) 參照《歐洲藥典》第5版，每種聚丙烯粒料各500 g，100、250、500 mL規(guī)格4個(gè)比例瓶胚、輸液瓶各100只，進(jìn)行抗氧劑含量的檢查。對(duì)其瓶制劑產(chǎn)品加速考察0 d、6個(gè)月時(shí)取樣進(jìn)行遷移試驗(yàn)，檢測(cè)所含抗氧劑遷移情況，并對(duì)其檢測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比。

抗氧劑檢測(cè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：樣品中抗氧劑1010和抗氧劑330的單個(gè)含量分別為0.03%和0.02%，均小于0.05%標(biāo)準(zhǔn)值，總量均未超過(guò)0.1%。均符合《歐洲藥典》第5版3. 1.6（非腸道制劑及眼科制劑用容器用聚丙烯）規(guī)定的單個(gè)抗氧劑不得過(guò)0.3%，總量不得過(guò)0.3%的限度要求。

分別對(duì)115℃、40 min、115℃、30 min兩種滅菌條件下100、250、500mL規(guī)格4種混料比例生產(chǎn)的0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液進(jìn)行的遷移實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，抗氧劑均未檢出，未發(fā)現(xiàn)遷移。

2.2.4.3 鎂、鋁元素及其遷移試驗(yàn) 《歐洲藥典》第5版“非腸道制劑及眼科制劑用容器用聚丙烯”中對(duì)水滑石提出了不多于0.5%的要求。相當(dāng)于由水滑石引入的鎂不多于0. 12%，鋁不多于0.04%。通過(guò)試驗(yàn)，不同規(guī)格、不同混料比例樣品中測(cè)得的鎂、鋁元素均小于0.01%，均小于由水滑石引入的鎂、鋁限值。

分別對(duì)115℃、40 min、115℃、30 min兩種滅菌條件下，100、250、500mL規(guī)格4種混料比例生產(chǎn)的0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液進(jìn)行的遷移實(shí)驗(yàn)的結(jié)果顯示，抗氧劑均未檢出，鎂、鋁元素在注射液中的遷移量均較小，均未超過(guò)0.05μg·mL－1。

2.2.4.4 材料中的苯乙烯單體殘留 檢測(cè)檢測(cè)數(shù)據(jù)顯示：100、250、500 mL規(guī)格4種混料比例聚丙烯輸液瓶樣品中的苯乙烯單體殘留量均小于0.6μg·g－1，符合規(guī)定要求。

2.2.5 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) 依據(jù)國(guó)家藥品包裝容器（材料）方法標(biāo)準(zhǔn)（試行）YBB00032003的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢測(cè)。

將本次實(shí)驗(yàn)所制得4種混料比例PP瓶制劑產(chǎn)品分別進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目檢測(cè)，評(píng)價(jià)產(chǎn)品質(zhì)量的用藥安全性，結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 不同比例混料輸液產(chǎn)品動(dòng)物實(shí)驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果表

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目均符合國(guó)家藥品包裝容器（材料）方法標(biāo)準(zhǔn)（試行）。

3 結(jié)果及討論

目前的研究結(jié)果表明：按10%比例進(jìn)行同質(zhì)粒料的回收，在保持現(xiàn)有制胚、吹瓶工藝參數(shù)不變的情況下，能夠保證最佳合格率。進(jìn)行0.9%氯化鈉注射液與5%葡萄糖注射液的生產(chǎn)，其PP輸液瓶質(zhì)量及產(chǎn)品質(zhì)量符合標(biāo)準(zhǔn)要求，加速穩(wěn)定性考察、包材與藥液相容性研究各項(xiàng)指標(biāo)均合格，且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的各項(xiàng)指標(biāo)也符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)要求，能夠保證產(chǎn)品的安全性。生產(chǎn)企業(yè)可依據(jù)研究數(shù)據(jù)，在生產(chǎn)車(chē)間進(jìn)行0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液輸液產(chǎn)品的批量生產(chǎn)工藝驗(yàn)證，對(duì)驗(yàn)證產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察，確認(rèn)產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。提報(bào)包材注冊(cè)變更，通過(guò)審批后可以進(jìn)行規(guī)?；a(chǎn)。

［1］ 張英.國(guó)內(nèi)塑料輸液包裝市場(chǎng)現(xiàn)狀及發(fā)展前景［J］.石化技術(shù)，2011，18（1）：63－66.

［2］ 洪澤雄.淺析我國(guó)塑料包裝的發(fā)展新動(dòng)向［J］.輕工科技，2015，31（4）：39－40.

［3］ 徐興祥.做好中國(guó)塑料包裝減量化工作探討［J］.上海包裝，2014，2：37－39.

［4］ 中國(guó)醫(yī)藥包裝協(xié)會(huì).藥品包裝實(shí)用手冊(cè)［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2003.

［5］ 王華山.塑料注塑技術(shù)與實(shí)例［M］.北京：化學(xué)工業(yè)出版社，2006.

［6］ 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）［S］.衛(wèi)生部令第79號(hào)，2011－1－17.

［7］ 國(guó)家藥典委員會(huì).中華人民共和國(guó)藥典2010年版（二部）［S］.北京：中國(guó)醫(yī)藥科技出版社，2010：附錄XIX，附錄199，928.

［8］ 國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局.化學(xué)藥品注射劑與塑料包裝材料相容性研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）［S］.國(guó)食藥監(jiān)注［2012］267號(hào)，2012－9－7.

The research of clean bottle and bottle embryo recycle in the PP bottle infusion production

CUILiang-feng，HUANGGui-hua

（School of Pharmaceutical Sciences Shandong University，Jinan 250012，China）

ObjectiveCrush the clean plastic bottles and bottle embryos into a certain size of particles，add new pp aggregatemixed according to certain proportion，blow them into PP bottles again，the pp bottleswill be used in the production of pp bottle infusions.Through the identification of the risk and influence factor during the recycle of the pp materials，take corresponding controlmeasures to ensure the quality of the final products notbe affected.M ethods①I(mǎi)dentify the risk，research in the risk controland production process according the risk point.②Select pp aggregate from 3 differentmanufacturers，research the different proportions ofmaking pp bottles.③Use the pp bottles in the production of0.9%sodium chloride injection and 5%glucose injection，test，research the accelerated stability study and the package material compatibility.Make sure if there is quality difference between the new productswhich usesmixing aggregate and original products.Resu lts and ConclusionRecycle the homogeneous clean plastic bottles and bottle embryos with a certain proportion.Research the accelerated stability study and the packagematerial compatibility，and compared with normal production，there is no obvious difference in the data，and the biologicalexperimentsmeet the requirementat the same time.Thismethod can ensure the product safety and stability.

Risk identification；PP aggregate；Accelerated stability study；Packagematerial compatibility

TQ460.4

A

2095－5375（2015）08－0490－004

崔良峰，男，工程師，研究方向：制藥工程，E－mail：qdyyclf1981＠126.com