79例三陰乳腺癌臨床特點(diǎn)回顧性分析

呂剛 施開(kāi)德 朱際飚 唐琴

[摘要] 目的 分析三陰乳腺癌的臨床特征、預(yù)后影響因素以及Ki-67在三陰乳腺癌中的表達(dá)意義。 方法 回顧性分析2006年1月～2011年12月安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院79例三陰乳腺癌患者（三陰乳腺癌組）的臨床特點(diǎn)、病理特征以及隨訪情況，并與同期355例非三陰乳腺癌患者（非三陰乳腺癌組）相比較。 結(jié)果 三陰乳腺癌組的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率明顯高于非三陰乳腺癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（16.5%比7.0%，P=0.007）；三陰乳腺癌組患者的5年無(wú)病生存率（DFS）和總生存率（OS）分別為69.4%和73.2%，均顯著低于非三陰乳腺癌組（84.8%、89.1%，P=0.020、0.012）；進(jìn)一步分層顯示，淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者中，三陰乳腺癌組的DFS和OS亦顯著低于非三陰乳腺癌組（57.9%比76.4%，P=0.023；65.2%比83.4%，P=0.032）；而在淋巴結(jié)陰性的乳腺癌患者中，三陰乳腺癌組的DFS顯著低于非三陰乳腺癌組（74.7%比89.8%，P=0.039），但OS并無(wú)顯著差異（82.0%比93.5%，P=0.313）。Ki-67在三陰乳腺癌中的表達(dá)顯著高于非三陰乳腺癌（P < 0.05）。 結(jié)論 三陰乳腺癌的患者具有年輕化、T分期較晚、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高等臨床特點(diǎn)，其DFS及OS均低于非三陰性乳腺癌患者。其中腫塊大小和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況是影響三陰乳腺癌患者預(yù)后的重要因素。Ki-67在三陰乳腺癌中過(guò)表達(dá)，對(duì)三陰乳腺癌的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移以及預(yù)后有一定意義，是綜合評(píng)價(jià)三陰乳腺癌的臨床重要標(biāo)志物。

[關(guān)鍵詞] 三陰乳腺癌； 臨床特征； 預(yù)后因素； Ki67；免疫組織化學(xué)

[中圖分類號(hào)] R737.9 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 1673-7210（2015）02（c）-0035-05

三陰乳腺癌（triple-negative breast cancer， TNBC）是指腫瘤組織中雌激素受體（ER），孕激素受體（PR）和人類上皮生長(zhǎng)因子受體（HER-2）表達(dá)均為陰性的一類乳腺癌，占乳腺癌的15%～20%，這類乳腺癌腫瘤細(xì)胞增殖活性高，常伴有BRCA1和p53突變，常表達(dá)EGFR，侵襲性極強(qiáng)，預(yù)后很差[1-2]。盡管三陰乳腺癌對(duì)化療或者新輔助化療較為敏感，能夠獲得更高的病理完全緩解（pCR）率，并且獲得pCR的三陰乳腺癌和獲得pCR的非三陰性乳腺癌具有相似的總生存率（OS），但最終約30%的三陰性乳腺癌會(huì)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移[3]。其無(wú)病生存率（DFS）、OS及中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）均較其他類型偏低。

正因?yàn)槿幦橄侔┚哂刑厥獾纳飳W(xué)行為和臨床病理特征，以及較差的治療效果，使其成為最近幾年研究的熱點(diǎn)之一。本研究回顧性總結(jié)安徽醫(yī)科大學(xué)附屬巢湖醫(yī)院（以下簡(jiǎn)稱“我院”）2006～2011年來(lái)具有完整臨床資料的434例乳腺癌患者中的79例三陰乳腺癌患者，分析三陰乳腺癌的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移等臨床特征以及生物學(xué)特性，探討其較為有效的治療方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2006年1月～2011年12月我院收治的臨床資料完整的434例乳腺癌病例，其中三陰性乳腺癌79例，非三陰乳腺癌355例。所有患者均為女性，年齡26～87歲，中位年齡54歲。所有患者均在術(shù)前粗針穿刺或術(shù)中快速冰凍病理證實(shí)為乳腺癌。左側(cè)183例，右側(cè)251例?！?0歲者48例（非三陰性34例），>40歲者386例（非三陰性321例）。腫塊≥5 cm者53例（非三陰性36例），<5 cm者381例（非三陰性319例）。腋窩淋巴結(jié)陽(yáng)性者191例（非三陰性148例），陰性者243例（非三陰性207例）。導(dǎo)管浸潤(rùn)癌289例（非三陰性221例），小葉浸潤(rùn)癌82例（非三陰性78例），其它類型癌63例（非三陰性56例）。Ⅰ～Ⅱ期302例（非三陰性268例），Ⅲ期132例（非三陰性87例）。絕經(jīng)290例（非三陰性239例），未絕經(jīng)144例（非三陰性116例）。

1.2 治療方法

434例患者均為手術(shù)治療，手術(shù)方式有改良根治術(shù)、保乳根治術(shù)。術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果選擇化療[均含有蒽環(huán)類和（或）紫杉類藥物]、放療，非三陰乳腺癌ER和（或）PR陽(yáng)性者內(nèi)分泌治療。

1.3 檢驗(yàn)方法

ER和PR陽(yáng)性指免疫組化染色陽(yáng)性細(xì)胞在10%以上者。HER2/Neu免疫組化染色0或1個(gè)加號(hào)者被判定為陰性，3個(gè)加號(hào)者被判定為陽(yáng)性，2個(gè)加號(hào)者用色素原位雜交法（chromogenic and fluorescence in situ hybridization，CISH）進(jìn)行驗(yàn)證。Ki67陽(yáng)性表達(dá)以細(xì)胞核內(nèi)棕色顆粒為陽(yáng)性，每例觀察10個(gè)高倍視野（400×），每個(gè)視野計(jì)數(shù)100個(gè)細(xì)胞，計(jì)算Ki67陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)占細(xì)胞總數(shù)的比例，<20%判斷為低表達(dá)，≥20%判斷為高表達(dá)。

1.4 隨訪

術(shù)后2年內(nèi)，每3個(gè)月復(fù)查彩超（肝、患側(cè)腋窩及鎖骨上、下淋巴結(jié)，對(duì)側(cè)乳房，保乳者查殘乳）、胸片、乳腺腫瘤指標(biāo)（CEA、CA-153、CA-50、CA-125等）。2年后每6個(gè)月復(fù)查1次，內(nèi)容基本同上。懷疑骨轉(zhuǎn)移者做骨掃描或磁共振檢查。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，患者的年齡、腫塊大小、腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目、乳腺癌家族史、病理類型、手術(shù)方式、輔助放療、輔助化療等臨床資料，采用百分率表示，組間比較采用單因素χ2檢驗(yàn)；多因素分析采用Cox回歸分析；患者生存情況用Kaplan-Meier方法進(jìn)行分析；生存率比較用Log-rank檢驗(yàn)；以P < 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三陰乳腺癌的臨床特征

經(jīng)完整收集的434例乳腺癌患者中，三陰乳腺癌組79例，占18.2%。與非三陰乳腺癌組比較，①年輕化：年齡<40歲者的乳腺癌患者中，三陰乳腺癌組的比例顯著高于非三陰乳腺癌組（P = 0.037）；②T分期較晚：腫塊≥5cm的乳腺癌患者中，三陰乳腺癌組所占比例顯著高于非三陰乳腺癌組（P = 0.005）；③區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高：在有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者中，三陰乳腺癌組所占比例顯著高于非三陰乳腺癌組（P = 0.039），上述差異均較為明顯。另外，三陰乳腺癌組病理類型中導(dǎo)管癌的比例明顯高于非三陰乳腺癌組。見(jiàn)表1。

2.2 三陰乳腺癌的轉(zhuǎn)移及局部復(fù)發(fā)情況

79例三陰乳腺癌組患者經(jīng)過(guò)6.5年隨訪，有17例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移：肺轉(zhuǎn)移7例，骨轉(zhuǎn)移2例，肺和骨均轉(zhuǎn)移2例，肝轉(zhuǎn)移1例，腎轉(zhuǎn)移1例，4例患側(cè)胸壁局部復(fù)發(fā)。355例非三陰乳腺癌組經(jīng)過(guò)6.7年隨訪，有39例出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移：肺轉(zhuǎn)移10例，骨轉(zhuǎn)移3例，肺和骨都轉(zhuǎn)移5例，肝轉(zhuǎn)移7例，14例患側(cè)胸壁局部復(fù)發(fā)。三陰乳腺癌組的局部復(fù)發(fā)率為5.1%（4/79），轉(zhuǎn)移率為16.5%（13/79），而非三陰乳腺癌組的局部復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率分別為3.9%（14/355）、7.0%（25/355），兩者轉(zhuǎn)移率差異明顯（P = 0.007），局部復(fù)發(fā)率則無(wú)明顯差異（P = 0.754）。

2.3 三陰乳腺癌的生存狀況

Kaplan-Meier生存分析結(jié)果顯示，三陰乳腺癌組患者的DFS和OS均顯著低于非三陰乳腺癌組（圖1a、b）。通過(guò)深層次分析顯示：淋巴結(jié)陽(yáng)性的乳腺癌患者中三陰乳腺癌組的OS顯著低于非三陰乳腺癌組（65.2%比83.4%，P = 0.032）（圖1c），兩組的DFS也有明顯差異（57.9%比76.4%，P = 0.023）（圖1d）；而在淋巴結(jié)陰性的患者中，兩組的OS并沒(méi)有顯著的差異（82.0%比93.5%，P = 0.313）（圖1e），但兩組的DFS卻差異顯著（74.7%比89.8%，P = 0.039）（圖1f）。

通過(guò)對(duì)三陰乳腺癌組患者的臨床資料進(jìn)行多因素分析結(jié)果顯示，腫塊大小對(duì)三陰乳腺癌組的OS影響較為明顯，而淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)三陰乳腺癌組的DFS影響較為明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.048）。見(jiàn)表2。

表2 三陰乳腺癌組總生存及無(wú)病生存的多因素分析

注：OS：總生存率；DFS：無(wú)病生存率

2.4 Ki-67的表達(dá)結(jié)果分析

組間比較結(jié)果顯示：三陰乳腺癌組織中Ki-67的表達(dá)與非三陰乳腺癌組織中的表達(dá)差異顯著，三陰乳腺癌組中Ki-67的表達(dá)明顯高于非三陰乳腺癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。Ki-67的表達(dá)與腫塊的大小、腫瘤的TNM分期、年齡、絕經(jīng)以及病理類型無(wú)關(guān)（P > 0.05），而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)（P < 0.05）。見(jiàn)表3。

表3 三陰乳腺癌組中Ki-67與其他臨床預(yù)后因素的相關(guān)性（例）

3 討論

3.1 三陰性乳腺癌的臨床特征以及預(yù)后

三陰乳腺癌是缺少ER、PR以及HER-2的一類乳腺癌，本組病例中三陰乳腺癌所占比例為18.2%，與文獻(xiàn)報(bào)道相近[4-5]。通過(guò)對(duì)三陰乳腺癌組和非三陰乳腺癌組的復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移率比較發(fā)現(xiàn)，三陰乳腺癌較非三陰乳腺癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率高，而兩者的局部復(fù)發(fā)率無(wú)顯著性差異。本組的這一結(jié)果與既往的大量研究結(jié)論一致[6-8]。本組三陰乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移主要表現(xiàn)在肺和骨轉(zhuǎn)移，而肝轉(zhuǎn)移發(fā)生的概率較低。相關(guān)文獻(xiàn)也報(bào)道過(guò)三陰乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位主要在肺、骨，腦，而肝臟等其他部位的轉(zhuǎn)移較少見(jiàn)[9-12]，這提示三陰乳腺癌組的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移可能存在一定的器官選擇性[13-15]，而這種特定的靶器官轉(zhuǎn)移與其特定的基因表達(dá)可能存在一定的關(guān)系[14]。三陰乳腺癌組的DFS和OS均明顯低于非三陰乳腺癌組，這與它的高侵襲性及容易發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)。同時(shí)三陰乳腺癌組的T分期相對(duì)較晚、發(fā)生區(qū)域性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的概率較高，這些都是其DFS及OS低于非三陰性者的重要因素。另外，三陰乳腺癌缺少分子靶向治療和內(nèi)分泌治療的手段，而非三陰乳腺癌則可從這些治療中有著較高的獲益，這也是其預(yù)后較差的原因之一。

3.2 Ki67在三陰性乳腺癌中高表達(dá)

Ki67是近期乳腺癌的研究中比較熱門(mén)的指標(biāo)之一，它是與細(xì)胞增殖有關(guān)的一種核蛋白，定位于細(xì)胞核內(nèi)，半衰期短。在細(xì)胞的增殖周期中，除了G0期不出現(xiàn)活性，G1、S、G2和M期都可見(jiàn)到它的活性，它是用來(lái)評(píng)估腫瘤細(xì)胞增殖活性的一個(gè)重要標(biāo)志物，其高表達(dá)者意味著預(yù)后較差[16]、組織學(xué)分級(jí)較高。本組資料顯示：Ki67在三陰乳腺癌組中高表達(dá)，相對(duì)于非三陰乳腺癌組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P < 0.05）。Ki-67的表達(dá)與腫塊的大小、腫瘤的TNM分期、年齡、絕經(jīng)以及病理類型無(wú)關(guān)（P > 0.05），而與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)（P < 0.05）。有研究發(fā)現(xiàn)，Ki67與三陰乳腺癌組的生長(zhǎng)、浸潤(rùn)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有著密切的關(guān)系[17-19]。三陰乳腺癌組中Ki67高表達(dá)也是其DFS及OS低于非三陰乳腺癌組的原因之一。

3.3 三陰乳腺癌治療的展望

目前三陰乳腺癌的輔助治療手段最主要的是化療，不像非三陰乳腺癌除了化療以外，還有內(nèi)分泌治療和（或）分子靶向治療。盡管蒽環(huán)類、紫杉類對(duì)三陰乳腺癌都有著較好的治療效果，但三陰乳腺癌治療的總體效果仍不盡如人意。近年來(lái)，隨著對(duì)三陰乳腺癌生物學(xué)行為的深入研究及分子靶向藥物的陸續(xù)問(wèn)市，人們看到了治療三陰乳腺癌的一線曙光。例如三陰乳腺癌分子靶向治療的藥物主要有：聚二磷酸腺苷核糖聚合酶（PARP）抑制藥、血管生成抑制藥等。奧拉帕尼是PARP抑制藥的一種，一項(xiàng)臨床研究表明[20]，BRCA1/2基因突變的患者，有63%（12/19）的人能從奧拉帕尼治療中獲益，47%（9/19）達(dá)到部分緩解或完全緩解。而三陰乳腺癌常伴有BRCA1的基因突變，此藥有可能成為三陰乳腺癌較好的分子靶向治療的藥物。BSI-201是另外一種有效且作用持久的PARP1抑制藥，可以增強(qiáng)化療介導(dǎo)的DNA損傷。在一項(xiàng)BSI-201多中心臨床隨機(jī)試驗(yàn)中，120例轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者隨機(jī)接受吉西他濱聯(lián)合卡鉑加或不加BSI-201的治療[21]。結(jié)果顯示，加用BSI-201治療的患者總相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率、臨床獲益率、PFS、OS均明顯好于對(duì)照組。兩組間的毒性反應(yīng)發(fā)生率沒(méi)有顯著性差別。這種分子靶向藥物或許會(huì)給轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌，特別是腦轉(zhuǎn)移（三陰乳腺癌腦轉(zhuǎn)移率較高，入組該臨床試驗(yàn)的有>30%的患者發(fā)生腦轉(zhuǎn)移）的三陰乳腺癌帶來(lái)希望。貝伐珠單抗是一種人源化的血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）單克隆抗體，是目前美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于乳腺癌治療的唯一抗血管生成藥。而三陰乳腺癌的VEGF表達(dá)水平明顯較高，因此該藥理論上對(duì)三陰乳腺癌應(yīng)該有效。

三陰乳腺癌是一種侵襲性很強(qiáng)、易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及Ki-67高表達(dá)的特殊類型乳腺癌，其DFS及OS均不及非三陰乳腺癌，預(yù)后不佳。目前三陰乳腺癌的全身治療手段僅有化療，還沒(méi)有一個(gè)像曲妥珠單抗那樣治療Her-2高表達(dá)的有效藥物。不過(guò)許多有關(guān)三陰乳腺癌分子靶向治療的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，也許在不遠(yuǎn)的將來(lái)會(huì)出現(xiàn)療效肯定的治療三陰乳腺癌分子靶向藥物，屆時(shí)三陰乳腺癌的治療狀況可以得到明顯改善。在今后一段時(shí)間內(nèi)，三陰乳腺癌仍將是國(guó)內(nèi)外學(xué)者研究的熱點(diǎn)之一。

[參考文獻(xiàn)]

[1] Ramachandran V. Triple-negative/basal-like breast cancer：clinical，pathological，and molecular features [J]. Expert Rev Anticancer Ther，2010，10（2）：199-207.

[2] Nabholtz JM，Abrial C，Mouret-Reynier MA，et al. Multicentric neoadjuvant phase Ⅱ study of panitumumab combined with an anthracycline/taxane based chemotherapy in operable triple negative breast cancer：identification of biologically-defined signatures predicting treatment impact [J]. Annal of Oncology Advance Access Published，2014.

[3] Rody A，Karn T，Solbach C，et al. The erbB2+ clusterof the intrin-sic gene setpredicts tumor response ofbreast cancerpatients receiv-ing neoadjuvant chemotherapy with docetaxe，doxorubicin and Cy-clophosphamide with in the gepartrio trial [J]. Breast，2007，16：235-240.

[4] Bastien RR，Rodriguez-Lescure A，Ebbert MT，et al. PAM50 breast cancer subtyping by RT-qPCR and concordance with standard clinical molecular markers [J].BMC Medical Genomics，2012，5（1）：44.

[5] Dent R，Trudeau M，Pritchard KI，et al. Triple-negative breast cancer：clinical features and patterns of recurrence [J]. Clin Cancer Res，2007，13（15 Pt 1）：4429-4434.

[6] Haffty BG，Yang QF，Reiss M，et al. Locoreginal relapse and distant metastasis in conservatively managed triple negative early-stage breast cancer [J]. J Clin Oncol，2006， 24（36）：5652-5657.

[7] Li CY，Zhang S，Zhang XB，et al. Clinicopathological and prognostic characteristics of triple-negative breast cancer（TNBC）in Chinese patients： a retrospective study [J]. Asian Pacific Journal of Cancer Prevent，2013，14：3779-3784.

[8] Peddi PF，Ellis MJ，Ma C. Molecular basis of triple negative breast cancer and implications for therapy [J]. Int J Breast Cancer，2012：217185.

[9] Linda VD，David PR，Vijaya G，et al. Breast cancer pathology，receptor status，and patterns of metastasis in a rural appalachian population [J]. Journal of Cancer Epidemiology，2014：170634.

[10] Dent R，Hanna WM，Trudeau M，et al. Pattern of metastatic spread in triple negative breast cancer [J]. Breast Cancer Research and Treatment，2009，15（2）：423-428.

[11] Coleman RE. Adjuvant bisphosphonates in breast cancer：are we witnessing the emergence of a new therapeutic strategy [J]. European Journal of Cancer，2009，45（11）：1909-1905.

[12] Katarzyna P，Anna N，Magdalena M，et al. Analysis of pattern，time and risk factors influencing recurrence in triple-negative breast cancer patients [J]. Med Oncol，2013，30：388.

[13] Carey LA，Perou CM，Livasy CA，et al. Race breast cancer subtypes， and survival in the Carolina breast cancer study [J]. JAMA，2006，295（21）：2492-2502.

[14] Minn AJ，Gupta GP，Siegel PM，et al. Genes that mediate breast cancer metastasis to lung [J]. Nature， 2005，436：518-524.

[15] Park HS，Kim S，Kim K，et al. Pattern of distant recurrence according to the moiecular subtypes in Korean women with breast cancer [J]. World J Surg Oncol，2012，10：4.

[16] Klintman M，Bendahl PO，Grabau，et al. The prognostic vaule of Ki67 is dependent on estrogen receptor status and histological grade in premenopausal patients with node-negative breast cancer [J]. Mod Pathol，2010，23（2）：251-259.

[17] Ma ML，Peng LY，Zhang P，et al. Immunohistochemical analysis revealed CD34 and Ki67 protein expression as significant prognostic factors in colorectal cancer [J]. Med Oncol，2010，27（6）：304-309.

[18] Tavazoie SF，Alarcon C，Oskarsson T，et al. Endogenous human microR-NAs that suppress breast cancer metastasis [J]. Nature，2008，451（7175）：147-152.

[19] 陳亞民，宋蔚青.乳腺癌相關(guān)生物學(xué)預(yù)后因子的研究進(jìn)展[J].現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2011，19（10）：2107-2109.

[20] Fong PC，Boss DS，Yap TA，et al. Inhibition of poly（ADP-ribose）polymerase in tumors from BRCA mutation carriers [J]. N Engl J Med，2009，361：123-134.

[21] O S' haughnessy J，Osborne C，Pippen J，et al. Efficacy of BSI-201，an poly （ADP-ribose） polymerase-1 （PARP1） inhibitor， in combination with gemcitabine/carboplatin （G/C） in patients with metastatic triple-negative breast cancer （TNBC）：results of a randomized phase Ⅱ trial [J]. J Clin Oncol，2009，27：15S.

（收稿日期：2014-10-29 本文編輯：任 念）