海藻酸鈉微球在中晚期原發(fā)性肝癌TACE 治療中的應(yīng)用

張志國，盧桂龍，宋春青，韓 磊

原發(fā)性肝癌 （primary hepatic carcinoma，PHC）作為我國常見的一種惡性腫瘤，大多數(shù)患者就診時(shí)已屬中晚期，手術(shù)切除率低，術(shù)后復(fù)發(fā)率高[1]。 肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù) （transcatheter hepatic artery chemoembolization，TACE） 通過栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}從而使腫瘤缺血壞死，已成為公認(rèn)的不能手術(shù)切除的中晚期原發(fā)性肝癌患者的首選治療方法，可提高患者生存率，延長(zhǎng)生存期[2-3]。海藻酸鈉微球血管栓塞劑（kelp micro gelation，KMG）是固體栓塞劑，具有可降解性（3～6 個(gè)月降解）、組織相容性及良好的血管栓塞作用，不因血管自身張力和部分倒流血液沖擊而誤栓非靶血管，靶向栓塞定位準(zhǔn)確，同時(shí)還能克服碘化油流失的弊端[4]。 本研究應(yīng)用TACE 方法聯(lián)合KMG 栓塞治療中晚期原發(fā)性肝癌36 例，現(xiàn)將其近期療效報(bào)告如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 2009 年1 月～2013 年2 月我院收治的60 例不宜行手術(shù)切除術(shù)的中晚期原發(fā)性肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)影像學(xué)（CT 或MRI）證實(shí)肝內(nèi)腫瘤病灶，穿刺活檢、臨床和AFP 檢查確診為中晚期原發(fā)性肝癌；（2）既往未做過TACE；（3）無介入治療禁忌證；（4）無肝外轉(zhuǎn)移，患者KPS 評(píng)分＞60；（5）肝功能Child-Pugh 分級(jí)A 級(jí)或B 級(jí)；（6） 自愿簽署知情同意書。 先按患者住院順序進(jìn)行編號(hào)，然后采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者隨機(jī)分成兩組：A 組為KMG組，B 組為對(duì)照組，每組30 例。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)登記批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療前對(duì)病歷資料及影像學(xué)（CT 或MRI）檢查仔細(xì)分析，結(jié)合患者合并其他疾病等情況選擇合理的化療藥物。采用改良Seldinger 技術(shù)穿刺股動(dòng)脈成功后，行肝動(dòng)脈、腸系膜上動(dòng)脈及其他腫瘤供血?jiǎng)用}造影，明確腫瘤部位、大小、數(shù)目及供血血管分布情況，插入微導(dǎo)管至靶血管，緩慢注入蒽環(huán)類藥物 （表阿霉素40～60 mg/m2或吡喃阿霉素30～40 mg/m2）、鉑類藥物（順鉑30～40 mg/m2、卡鉑200～300 mg/m2或奧沙利鉑90～120 mg/m2）和羥基喜樹堿10～20 mg/m2。

A 組：KMG 組，根據(jù)腫瘤大小及血供情況，選擇直徑100～450 μm 海藻酸鈉微球[浙江諾金藥業(yè)有限公司，國食藥監(jiān)械(準(zhǔn))字2009 第3770407 號(hào)]在透視監(jiān)視下緩慢注入，發(fā)現(xiàn)血管完全閉塞或反流時(shí)即刻終止。 再次造影證實(shí)腫瘤灶無染色，完成栓塞。

B 組：對(duì)照組，采用超氧化碘油[法國加柏，批準(zhǔn)文號(hào)H20110377]10～20 ml/次栓塞腫瘤毛細(xì)血管床，必要時(shí)加用明膠海綿至靶血管閉塞、腫瘤染色消失。

1.2.2 術(shù)后處理 術(shù)后給予常規(guī)監(jiān)護(hù)， 密切監(jiān)測(cè)術(shù)后血常規(guī)、肝腎功能等指標(biāo)。 用托烷司瓊5 mg/d止吐，給予保肝治療，有不良反應(yīng)及時(shí)給予對(duì)癥治療。 隨訪1 年，無失訪。

1.3 療效評(píng)定

1.3.1 腫瘤大小 治療前和術(shù)后21～28 d 復(fù)查CT或MRI，觀察腫瘤大小，以最大斷面上兩條垂直最大徑的乘積表示瘤體大小。

1.3.2 AFP 水平 分別采集治療前及首次治療后1 個(gè)月患者靜脈血3 ml，3000 r/min 離心15 min，分離血清2 ml，-40 ℃保存，采用ADVIA Centaur 全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光免疫分析儀[拜耳(中國)有限公司]測(cè)定血清AFP 含量，試劑為儀器配套試劑。

1.3.3 近期生存率 觀察統(tǒng)計(jì)治療后3、6 和12個(gè)月兩組的生存率。

1.3.4 不良反應(yīng) 觀察記錄治療后兩組發(fā)熱、惡心、嘔吐、肝區(qū)疼痛、ALT 升高等不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS18.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差進(jìn)行描述，比較采用t 檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)； 計(jì)數(shù)資料采用率和構(gòu)成比等相對(duì)數(shù)進(jìn)行描述， 比較采用χ2檢驗(yàn)，P ＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本特征 KMG 組男性17 例，女性13 例；平均年齡（51.3±10.5）歲；平均治療（3.68±1.21）次。對(duì)照組男性15 例， 女性15 例； 平均年齡 （52.2±11.0）歲；平均治療（3.32±1.09）次。 兩組基本特征差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05，表1）。

表1 兩組基本特征比較

2.2 瘤體大小變化 治療前兩組瘤體差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。而首次治療1 個(gè)月后，KMG 組瘤體小于對(duì)照組（P ＜0.05，表2）。

表2 兩組治療前后瘤體大小變化比較()

表2 兩組治療前后瘤體大小變化比較()

注： 與KMG組比較，①P ＜ 0.05

組別 n 治療前 治療1 個(gè)月 KMG 組 30 73.54±37.35 49.75±29.61 對(duì)照組

2.3 血清AFP 值的變化 治療前兩組血清AFP值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。 首次治療1 個(gè)月后，KMG 組血清AFP 值低于對(duì)照組，同時(shí)KMG 組治療前后血清AFP 值的降低幅度大于對(duì)照組（均P ＜0.05，表3）。

2.4 近期生存率 KMG 組與對(duì)照組之間的3 個(gè)月、6 個(gè)月生存率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P ＞0.05），而KMG 組1 年生存率高于對(duì)照組（P ＜0.05，表4）。

表3 兩組治療前后AFP 值變化比較(μg/L)

2.5 不良反應(yīng) 兩組發(fā)熱、惡心、嘔吐、肝區(qū)疼痛、ALT 升高等不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05，表5）。

3 討論

近年相關(guān)研究表明，在原發(fā)性肝癌中晚期栓塞治療中， 腫瘤血管栓塞越完全且持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)，腫瘤壞死越徹底，患者的生存期越長(zhǎng)[5-6]。目前臨床上常用的碘化油等栓塞劑具有栓塞后碘油化療藥物乳劑容易流失、腫瘤血管容易再通等缺點(diǎn)[7]。

KMG 是一種新型末梢血管栓塞劑，突破了碘化油作為中央型栓塞劑存在低黏度、 易于導(dǎo)管注射、作用時(shí)間短、易流失、需多次栓塞的局限，其栓塞能力可達(dá)肝末梢小動(dòng)脈，栓塞后不會(huì)產(chǎn)生潛在的側(cè)支血管兩端壓力差，不易形成繼發(fā)性側(cè)支循環(huán)[8]。

本研究使用KMG 栓塞治療中晚期原發(fā)性肝癌發(fā)現(xiàn)， 治療后KMG 組瘤體大小較治療前及對(duì)照組明顯縮小，血清AFP 值較治療前及對(duì)照組亦明顯降低， 同時(shí)治療1 年后KMG 組的生存率明顯高于對(duì)照組， 提示KMG 應(yīng)用于中晚期原發(fā)性肝癌治療效果較好， 其原因可能是[9-10]：（1）KMG 栓塞更徹底：KMG 是一種固體栓塞劑，其顆粒細(xì)小且均勻，能徹底阻斷腫瘤血供，栓塞后造影立即顯示腫瘤血管完全徹底阻斷，腫瘤立即處于缺血狀態(tài)；（2）KMG 栓塞作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)：由于完全克服了碘化油因?yàn)檠鞑粩鄾_刷而流失的缺點(diǎn)，栓塞時(shí)間持續(xù)2～3 個(gè)月，在此期間腫瘤完全缺血，不受血流沖刷的影響，栓塞作用持續(xù)時(shí)間更持久；（3）緩解中低血供病灶：對(duì)于中低血供病灶，KMG 更容易將稀少的腫瘤血管給予栓塞阻斷血供， 使原本并不豐富的腫瘤缺血壞死，從而使得以往難以治療的中低血供病灶得以明顯緩解。

TACE 術(shù)后多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)栓塞后綜合征，主要表現(xiàn)為發(fā)熱、局部疼痛及伴隨惡心、嘔吐、腹脹、食欲下降等，嚴(yán)重影響患者術(shù)后的生活質(zhì)量，導(dǎo)致患者情緒低落及對(duì)再次栓塞治療的恐懼[11]。 本研究使用KMG 栓塞治療出現(xiàn)的不良反應(yīng)較對(duì)照組并無顯著增高，同時(shí)并未出現(xiàn)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，表明KMG 應(yīng)用于中晚期原發(fā)性肝癌不良反應(yīng)可控，安全性可以接受。

綜上所述，KMG 應(yīng)用于中晚期原發(fā)性肝癌肝動(dòng)脈化療栓塞治療，效果較好，安全可控，適合在臨床上推廣應(yīng)用于中晚期原發(fā)性肝癌患者的治療。

[1] 李明岳, 劉嘉林, 鄭錦鋒, 等. 原發(fā)性肝癌患者手術(shù)治療后生存狀況的影響因素分析[J]. 實(shí)用癌癥雜志, 2014, 29(7)： 802-804.

[2] Choi JW, Park JY, Ahn SH, et al. Efficacy and safety of transarterial chemoembolization in recurrent hepatocellular carcinoma after curative surgical resection [J]. Am J Clin Oncol,2009, 32(6)： 564-569.

[3] Zhong C, Guo RP, Li JQ, et al. A randomized controlled trial of hepatectomy with adjuvant transcatheter arterial chemoembolization versus hepatectomy alone for stage ⅢA hepatocellular carcinoma[J]. J Cancer Res Clin Oncol, 2009, 135(10)： 1437-1445.

[4] 顧其勝, 奚延斐. 海藻酸與臨床醫(yī)學(xué)[M]. 上海： 第二軍醫(yī)大學(xué)出版社, 2006： 15-21.

[5] Shim JH, Kim KM, Lee YJ, et al. Complete necrosis after transarterial chemoembolization could predict prolonged survival in patients with recurrent intrahepatic hepatocellular carcinoma after curative resectiom [J]. Ann Surg Oncal, 2010,17(3)： 869-877.

[6] 梁斌, 鄭傳勝, 馮敢生, 等, 經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞對(duì)肝癌血管生成的影響[J]. 世界華人消化雜志, 2009, 17(28)： 2881-2886.

[7] 李保國, 溫浩, 郭志. 海藻酸鈉微球栓塞治療術(shù)后復(fù)發(fā)性肝細(xì)胞癌40 例[J]. 世界華人消化雜志, 2010, 18(1)： 1504-1508.

[8] Pelletier G, Ducreux M, Gay F, et al. Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with lipiodol chemoembolization： a multicenter randomized trial groupe CHC [J]. J Hepatol, 1998, 29(1)： 129-134.

[9] 孫偉, 周純武, 李忱瑞. 海藻酸鈉微球栓塞劑在腫瘤治療中的應(yīng)用現(xiàn)狀[J]. 癌癥進(jìn)展雜志, 2009, 7(1)： 52-55.

[10] 史中華. 海藻酸鈉微球栓塞肝臟腫瘤的臨床應(yīng)用[J]. 中國腫瘤臨床, 2007, 34(1)： 38-40.

[11] 李靖. 海藻酸鈉微球+碘化油選擇性動(dòng)脈栓塞治療原發(fā)性肝癌的臨床觀察[D]. 南寧： 廣西醫(yī)科大學(xué), 2010.