托吡酯對癲癇患者血清中NPY 和BD-NF 表達(dá)的影響

賈 頤，代曉杰

癲癇作為一種由腦神經(jīng)元異常放電引起、慢性反復(fù)發(fā)作性短暫腦功能失調(diào)綜合征， 發(fā)病率非常高，僅次于腦卒中。 但其發(fā)病人群多集中在兒童，一般認(rèn)為1 歲以內(nèi)患病率最高，其次為1～10 歲，以后逐漸降低。 我國癲癇發(fā)病患者約有600～700 萬之多[1]，患病率男女之比為1.15:1～1.7:1。其發(fā)病機制至今尚未完全清楚。 自上世紀(jì)60 年代末期Walker 提出癲癇疾病的發(fā)生與神經(jīng)和免疫功能的失調(diào)有關(guān)以來，對該疾病在神經(jīng)和免疫學(xué)方面的研究日趨深入，且相關(guān)研究已證實，兩種因素可通過某種渠道影響癲癇的發(fā)病機制，或者加劇病情的發(fā)展[2]。 近年有動物實驗研究表明， 神經(jīng)肽Y （neuropeptide Y，NPY） 和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子 ( brain-derived neurotrophic factor, BD-NF) 在癲癇發(fā)病過程中都起到了很重要的作用，與該病的發(fā)生有密切關(guān)系[3-4]。為了進一步探討癲癇的發(fā)病機制，本研究收集了共40例癲癇患者資料， 通過觀察托吡酯治療后NPY 和BD-NF 在其血液中的表達(dá)變化，探討兩種因子在癲癇發(fā)病過程中作用，期待能為臨床治療提供思路和幫助。

1 資料與方法

1.1 病例資料 選取2010～2014 年在我科門診診斷為癲癇并住院治療的患者40 例， 其中男性21例，女性19 例，年齡2～13(9.03±3.12)歲；身高84～152(105.35±21.28)cm；體重9.1～35.3 (19.58 ±6.54)kg。 入選患者納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)腦電圖，CT 檢測和行為學(xué)評價，確診為癲癇；（2）診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2006 年國際抗癲癇聯(lián)盟癲癇診療指南[5]；（3）首次診斷并使用抗癲癇藥物；（4）近期未使用過影響糖、脂代謝及生長發(fā)育的藥物；（5）無各種傳染性疾病、肝腎功能障礙性疾病、 內(nèi)分泌或遺傳代謝性疾病。 另選擇20 例健康兒童作為對照組，均經(jīng)腦電圖和行為學(xué)評價無異常。 兩組年齡、性別、體重、身高方面比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P ＞0.05）。

1.2 治療方法 40 例癲癇患兒均給予托吡酯（商品名妥泰， 西安楊森制藥有限公司， 國藥準(zhǔn)字H20020555）治療，藥物治療方案：小兒初始用量為1 mg/(kg·d) ，2 次/d， 此后每周增加1 mg/(kg·d)，直至4 mg/(kg·d)維持治療，服用周期為3 個月。

1.3 檢測指標(biāo) 分別于患者用藥前和用藥后1、2、3 個月，空腹采集靜脈血4 ml，2 h 內(nèi)離心收集上清液，冷凍保存；對照組在同時期采血，檢測血清中NPY 和BD-NF 的含量。 分別采用NPY ELISA 檢測試劑盒[研域（上海）化學(xué)試劑有限公司]和BD-NF ELISA 檢測試劑盒（上海基免實業(yè)有限公司）檢測血清中NPY 和BD-NF 的含量， 嚴(yán)格按照說明步驟檢測。

1.4 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 參照中華醫(yī)學(xué)會第一屆全國癲癇病學(xué)術(shù)會議制定的四級療效判定標(biāo)準(zhǔn)。 控制：治療期間癲癇無發(fā)作；顯效：治療期間發(fā)作頻率減少75%～99%； 有效： 治療期間發(fā)作頻率減少50%～74%；無效：治療期間發(fā)作頻率減少＜50%。

2 結(jié)果

2.1 癲癇組治療的效果 本組40 例中， 控制10例，顯效11 例，有效18 例，無效1 例，總有效率為95%。

2.2 治療前后NPY 的含量變化 治療前， 癲癇組NPY 的含量明顯高于對照組（P ＜0.05）；隨著治療的持續(xù)，癲癇組的NPY 含量逐漸下降，治療結(jié)束后與治療前比較差異顯著（P ＜0.05）；治療后第2、3 個月，癲癇組NPY 的含量和對照組比較差異不顯著 （P ＞0.05）。 見表1。

2.3 治療前后BD-NF 的含量變化 治療前，癲癇組BD-NF 的含量明顯高于對照組（P ＜0.05）；隨著治療的持續(xù)，癲癇組的BD-NF 含量逐漸下降，治療3 個月后和治療前比較差異顯著（P ＜0.05）；治療后第3個月， 癲癇組BD-NF 的含量和對照組比較差異不顯著（P ＞0.05）。 見表2。

表1 治療前后兩組NPY含量的比較(pg/ml)

3 討論

癲癇病因復(fù)雜，包括癲癇病史、先天性中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙或損傷、腦損傷、環(huán)境因素的刺激、精神刺激等，都可以引發(fā)癲癇的發(fā)生。 近年來對癲癇的發(fā)病機制也在不斷深入的研究，認(rèn)為其發(fā)病主要由于大腦皮質(zhì)發(fā)育不良、腦部腫瘤、頭部外傷或腦血管疾病等。 牛志尊[6]發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)元異位和局灶性皮質(zhì)發(fā)育不良是引起癲癇發(fā)作的最常見原因，在神經(jīng)元遷移的過程中，各種原因影響了神經(jīng)元到達(dá)正常部位，發(fā)生功能聯(lián)系障礙，進而在局部形成異常的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，從而引起癲癇的發(fā)生。 翟輝等[7]認(rèn)為，當(dāng)患者腦部發(fā)生腫瘤壓迫腦組織，由于機械性牽拉運動，導(dǎo)致神經(jīng)化學(xué)環(huán)境發(fā)生改變和邊緣皮層神經(jīng)元功能異常，出現(xiàn)了異常的放電現(xiàn)象，而表現(xiàn)為癲癇癥狀。 雖然眾多研究都取得值得肯定的成果，但其具體的發(fā)病機制仍尚未完全闡明，臨床上對疾病的治療效果仍難以把握。 故而本研究觀察近來廣泛關(guān)注的NPY 和BD-NF 在癲癇治療中的表達(dá)變化，為探討其發(fā)病機制和臨床治療提供新的思路。

表2 治療前后兩組BD-NF的含量比較(pg/ml)

托吡酯是一個由氨基磺酸酯取代單糖的新型抗癲癇藥物，可有效抑制癲癇的發(fā)作，其主要可以增強神經(jīng)的抑制功能；阻斷Ca2+和Na+通道，影響動作電位的產(chǎn)生和傳播， 阻斷神經(jīng)元反復(fù)發(fā)作性放電；抑制興奮性中樞神經(jīng)遞質(zhì)等。 姚洪宇[8]通過觀察托吡酯治療小兒癲癇的療效，發(fā)現(xiàn)托吡酯單藥治療兒童癲癇有確切的療效，而且不良反應(yīng)較少，推薦廣泛應(yīng)用。

近來研究表明，NPY 和BD-NF 在癲癇的發(fā)生中扮演重要角色。 NPY 能促進新神經(jīng)元的再生，靶向有效清理受損及死亡神經(jīng)元，恢復(fù)腦內(nèi)高級神經(jīng)功能。 BD-NF 是神經(jīng)營養(yǎng)因子家族最具代表性的成員之一，具有促進神經(jīng)元的修復(fù)、軸突再生及調(diào)節(jié)突觸可塑性和傳遞神經(jīng)遞質(zhì)等功能。 邊東進等[9]通過對癲癇動物模型腦中NPY 含量變化的研究，發(fā)現(xiàn)NPY的表達(dá)與癲癇密切相關(guān)。 高濤[10]通過研究BD-NF 在癲癇患者血清、腦脊液和顳葉組織中的表達(dá)變化水平，發(fā)現(xiàn)BD-NF 與癲癇的發(fā)病密切相關(guān)，在發(fā)病患者中表達(dá)水平明顯高于正常人，可以作為臨床可靠的診斷和治療觀察指標(biāo)。

本研究結(jié)果顯示，治療前癲癇組NPY 和BD-NF的含量均明顯高于對照組（P ＜0.05）；隨著治療的持續(xù)，癲癇組的NPY 和BD-NF 含量均逐漸下降，在治療后第2 或3 個月， 兩組NPY 和BD-NF 含量差異不顯著（P ＞0.05），表明隨著托吡酯治療奏效，患兒NPY 和BD-NF 逐漸恢復(fù)正常， 并隨著疾病的減輕其表達(dá)水平也減少，與疾病程度呈正相關(guān)，也證明這兩個因子表達(dá)水平可以作為臨床診療的觀測指標(biāo)。

綜上所述，托吡酯治療癲癇效果肯定，患兒血NPY 和BDNF 的表達(dá)水平變化與病情演變呈正相關(guān)，可以作為臨床診療的觀測指標(biāo)，對指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。

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