Ezrin蛋白在腫瘤中的研究進(jìn)展

于興燕(綜述)，于東紅(審校)

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院臨床病理科 蚌埠醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室，安微 蚌埠 233004)

Ezrin蛋白在腫瘤中的研究進(jìn)展

于興燕△(綜述)，于東紅※(審校)

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院臨床病理科 蚌埠醫(yī)學(xué)院病理學(xué)教研室，安微 蚌埠 233004)

摘要：腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的過程，其中包括多種細(xì)胞因子的參與及多個(gè)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的改變。Ezrin蛋白是ERM(根蛋白、膜突蛋白、埃茲蛋白)蛋白家族中非常重要的一員，是細(xì)胞維持其形狀、運(yùn)動(dòng)、極性及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)所不可缺少的一種蛋白。研究發(fā)現(xiàn)，Ezrin蛋白在腫瘤細(xì)胞中存在高表達(dá)，并且提示該蛋白在腫瘤組織中的發(fā)生、發(fā)展以致浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著重要作用。

關(guān)鍵詞：惡性腫瘤；轉(zhuǎn)移；Ezrin蛋白

惡性腫瘤的主要生物學(xué)特性是侵襲和轉(zhuǎn)移，是導(dǎo)致患者預(yù)后差及死亡的最主要原因。故對(duì)其機(jī)制的研究一直備受關(guān)注。隨著研究的不斷深入和發(fā)展，越來越多的參與腫瘤浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移的因素被發(fā)現(xiàn)。Ezrin蛋白在腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮了重要作用，同樣也越來越受到人們的重視。研究表明，Ezrin蛋白在多種腫瘤中均存在異常表達(dá)，并且其異常表達(dá)與腫瘤的侵襲與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[1-2]?，F(xiàn)就Ezrin蛋白在腫瘤中的研究進(jìn)展予以綜述。

1Ezrin蛋白概述

Ezrin蛋白又稱細(xì)胞絨毛蛋白，是一種膜與細(xì)胞骨架蛋白連接蛋白，其編碼基因?yàn)関illin2，定位于染色體6q25.2～26，mRAN的全長(zhǎng)為3166 bp，可以編碼585個(gè)氨基酸，相對(duì)分子質(zhì)量為81 000，是Bretscher[1]在1983年于雞的小腸上皮細(xì)胞刷狀緣內(nèi)首次純化出來并命名的。2004年,Yu等[2]、Khanna和 Wan[3]采用基因芯片技術(shù)從骨肉瘤及橫紋肌肉瘤中發(fā)現(xiàn)了此蛋白，并且發(fā)現(xiàn)該蛋白與腫瘤的轉(zhuǎn)移高度相關(guān)。Ezrin蛋白與根蛋白、膜突蛋白共同構(gòu)成ERM(根蛋白、膜突蛋白、埃茲蛋白)蛋白家族[4]，在胞質(zhì)中起交叉連接膜與肌動(dòng)蛋白骨架的作用，從而在細(xì)胞的移動(dòng)和細(xì)胞形態(tài)發(fā)生中發(fā)揮重要作用[5]。

Ezrin蛋白共有3個(gè)結(jié)構(gòu)域[6-7]，分別為可與細(xì)胞膜連接的高度保守的N端FERM區(qū)、α螺旋區(qū)及C端的肌動(dòng)蛋白結(jié)合區(qū)(是關(guān)鍵的、與其激活有關(guān)的蘇氨酸磷酸化位點(diǎn)[8])。生理狀態(tài)下，Ezrin有休眠及激活兩種狀態(tài)。休眠狀態(tài)時(shí)C端與N端進(jìn)行自身分子內(nèi)交聯(lián)，形成頭尾相連的閉合靜止的構(gòu)象，這樣的構(gòu)象使Ezrin蛋白與膜蛋白及肌動(dòng)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)被掩蓋起來而不能發(fā)揮作用，從而使其維持在失活狀態(tài)。Ezrin蛋白可以通過一系列活化信號(hào)解除這種抑制機(jī)制而達(dá)到活化狀態(tài)[9]。其機(jī)制為通過C端的蘇氨酸磷酸化和N端與磷脂酰肌醇二磷酸的結(jié)合兩種途徑。被激活后的Ezrin蛋白的C端可與細(xì)胞骨架的肌動(dòng)蛋白相連，而其N端則通過與細(xì)胞表面的黏附分子上皮鈣黏素、CD44等相互連接，來調(diào)節(jié)細(xì)胞-細(xì)胞及細(xì)胞-細(xì)胞外基質(zhì)之間的黏附，進(jìn)而參與細(xì)胞的遷移、運(yùn)動(dòng)及黏附等重要的生理功能，參與腫瘤信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑和腫瘤吞噬等機(jī)制影響腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移等生物學(xué)行為[10]。

Ezrin蛋白主要表達(dá)于絨毛、細(xì)胞皺褶及絲足等肌動(dòng)蛋白比較豐富的細(xì)胞表面,而其亞細(xì)胞的分布特點(diǎn)使Ezrin蛋白與細(xì)胞膜的組織結(jié)構(gòu)相互聯(lián)系從而成為細(xì)胞各項(xiàng)生理功能的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，故其異常表達(dá)必然會(huì)影響細(xì)胞正常的生理功能[11]。

2Ezrin蛋白與黏附因子的關(guān)系

Ezrin蛋白與多種細(xì)胞的黏附分子有密切關(guān)系，如上皮鈣黏素、CD44等。它們?cè)谝黄鹦纬蓮?fù)合體共同調(diào)節(jié)細(xì)胞與細(xì)胞及細(xì)胞與基質(zhì)之間的黏附，并且共同參與腫瘤的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，從而影響腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移。

上皮鈣黏素是一種細(xì)胞黏附分子，正常情況下主要在細(xì)胞膜表達(dá)，介導(dǎo)同種細(xì)胞之間及細(xì)胞與細(xì)胞質(zhì)之間的黏附，使細(xì)胞之間不易發(fā)生分散。Pujuguet等[12]研究證實(shí)，Ezrin、上皮鈣黏素和Integrin共同構(gòu)成了細(xì)胞表面黏附復(fù)合體，來維持細(xì)胞的黏附功能。當(dāng)Ezrin蛋白磷酸化后便可在細(xì)胞內(nèi)大量蓄積上皮鈣黏素致使細(xì)胞表面的上皮鈣黏素缺乏，導(dǎo)致細(xì)胞間的黏附功能降低，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移。

CD44是透明質(zhì)酸的受體，也是一個(gè)多功能的細(xì)胞表面黏附分子，與上皮鈣黏素同為黏附分子家族中的成員。它能影響腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間的結(jié)合能力，在腫瘤的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移中也發(fā)揮極為重要的作用[13]。上皮鈣黏素可負(fù)性調(diào)控CD44的表達(dá)，并且能抑制其介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移機(jī)制，而Ezrin蛋白可與CD44及其變異體形成復(fù)合物，三者在腫瘤的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移中均發(fā)揮了重要作用。

3Ezrin蛋白與腫瘤

Ezrin蛋白參與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移過程，多項(xiàng)研究表明[14-15]，Ezrin蛋白的上調(diào)表達(dá)與多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后相關(guān)，如消化道腫瘤、婦科腫瘤、泌尿系統(tǒng)腫瘤及呼吸系統(tǒng)腫瘤等。

3.1Ezrin蛋白在胃癌中的表達(dá)及其臨床意義胃癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，其病死率較高，而且其浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移是患者預(yù)后差及死亡的最重要原因。故對(duì)于胃癌浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究極為重要。李國(guó)芳等[16]應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)40例胃癌組織及30例癌旁正常組織中Ezrin蛋白的表達(dá)，并同時(shí)對(duì)Ezrin蛋白的表達(dá)與胃癌各臨床病理因素之間的關(guān)系進(jìn)行了分析研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在胃癌組織中Ezrin蛋白的陽性表達(dá)率為55%，明顯高于其在正常組織中的表達(dá)率0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明Ezrin蛋白在胃癌組織中表達(dá)明顯上調(diào)。而且，經(jīng)過分析發(fā)現(xiàn)，Ezrin蛋白表達(dá)升高與胃癌細(xì)胞的分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，而與患者的年齡、性別、浸潤(rùn)深度等無關(guān)。另外，劉曄等[17]同樣應(yīng)用免疫組織化學(xué)法檢測(cè)73例胃癌組織、15例不典型增生組織及12例癌旁胃黏膜組織中Ezrin蛋白的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)三組病例組織中Ezrin蛋白的表達(dá)兩兩比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明Ezrin蛋白在胃癌組織中確實(shí)存在高表達(dá)，與李國(guó)芳等[16]的研究結(jié)果一致。綜上所述，Ezrin蛋白在胃癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，并與胃癌的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

3.2Ezrin蛋白在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)及其臨床意義肝細(xì)胞癌也是消化系統(tǒng)的常見惡性腫瘤，嚴(yán)重危害著人類的健康。導(dǎo)致患者預(yù)后及死亡的主要因素在于其惡性程度和侵襲性。申鵬等[18]曾應(yīng)用免疫組織化學(xué)法研究了Ezrin蛋白在49例肝癌及其對(duì)應(yīng)的肝正常組織中的表達(dá)，同時(shí)探討了Ezrin蛋白的表達(dá)情況與各臨床特征的關(guān)系。結(jié)果顯示，Ezrin蛋白在肝細(xì)胞癌中的表達(dá)明顯高于肝正常組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。并且發(fā)現(xiàn)，Ezrin蛋白的高表達(dá)與肝癌的侵襲性和增殖活性有關(guān)，表明Ezrin蛋白在肝癌的侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用。高飛等[19]采用Western blot法檢測(cè)6例正常肝組織、25例肝細(xì)胞癌組織及14例轉(zhuǎn)移灶中Ezrin蛋白的表達(dá)，三組組織進(jìn)行兩兩比較發(fā)現(xiàn)，Ezrin蛋白的表達(dá)差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。故Ezrin蛋白在肝細(xì)胞癌中呈高表達(dá)，且其高表達(dá)與肝細(xì)胞癌的侵襲、轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。

3.3Ezrin蛋白在卵巢癌中的表達(dá)及其臨床意義卵巢癌是女性三大常見生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其病死率較高。而導(dǎo)致患者死亡的最主要原因是卵巢癌的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。故多年來人們一直致力于對(duì)其轉(zhuǎn)移機(jī)制的研究。經(jīng)過不斷的研究與探索，近年來發(fā)現(xiàn)Ezrin蛋白在卵巢癌的轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了極其重要的作用。姜永梅和陳愛平[20]采用免疫組織化學(xué)法研究了33例卵巢癌、20例正常卵巢組織和20例良性卵巢組織中Ezrin蛋白及CD44的表達(dá)，并與患者的臨床病理參數(shù)進(jìn)行了分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者在正常組織、卵巢良性腫瘤組織及卵巢癌組織中的表達(dá)逐漸上升，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且兩者與卵巢癌的臨床分期及腹水有顯著相關(guān)性，說明Ezrin蛋白在卵巢癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，且其表達(dá)與卵巢癌的轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系。任玉峰等[21]同樣應(yīng)用免疫組織化學(xué)法研究了Ezrin蛋白在卵巢上皮性癌中的表達(dá)及臨床意義，發(fā)現(xiàn)Ezrin蛋白在上皮性卵巢癌與良性上皮性腫瘤組織中的表達(dá)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且其表達(dá)與卵巢癌的臨床分期、細(xì)胞分級(jí)和組織學(xué)分型有關(guān)。以上實(shí)驗(yàn)均證實(shí)，Ezrin蛋白在卵巢癌組織中呈現(xiàn)高表達(dá)，且與卵巢癌的浸潤(rùn)與轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。

3.4Ezrin蛋白在腎透明細(xì)胞癌中的表達(dá)及其意義吳文峰等[22]用免疫組織化學(xué)法研究了Ezrin蛋白在45例腎透明細(xì)胞癌及與其對(duì)應(yīng)的癌旁正常腎組織中的表達(dá)及其意義。研究發(fā)現(xiàn)，Ezrin蛋白在腎透明細(xì)胞癌組織中的表達(dá)明顯高于正常腎組織中的表達(dá)。同時(shí)將Ezrin蛋白的陽性表達(dá)率與腎透明細(xì)胞癌各臨床病理因素間的關(guān)系進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，Ezrin蛋白表達(dá)與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及靜脈瘤栓形成有關(guān)，而與患者的年齡、性別、腫瘤的分期及大小無相關(guān)性。表明Ezrin蛋白與腎透明細(xì)胞癌的浸潤(rùn)、轉(zhuǎn)移有關(guān)，可能作為對(duì)腎癌轉(zhuǎn)移的預(yù)測(cè)及判斷預(yù)后的腫瘤標(biāo)志物。

3.5Ezrin蛋白在肺癌中的表達(dá)及其意義趙勇剛等[23]采用免疫組織化學(xué)法研究了Ezrin蛋白在肺癌組織、肺良性腫瘤組織及正常肺組織中的表達(dá)，結(jié)果顯示，肺癌組織中Ezrin蛋白表達(dá)率為61.3%，而在另外兩組病例中未發(fā)現(xiàn)Ezrin蛋白的表達(dá)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。將其陽性率與臨床病理因素之間進(jìn)行比較發(fā)現(xiàn)，Ezrin蛋白的陽性表達(dá)與肺癌的分化程度及轉(zhuǎn)移相關(guān)，而與患者的年齡、性別及腫瘤大小無關(guān)。提示Ezrin蛋白在肺癌的侵襲轉(zhuǎn)移中發(fā)揮了重要作用。

4結(jié)語

Ezrin蛋白在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用已被初步證實(shí)，它在多種腫瘤中表現(xiàn)為異常表達(dá)，而且Ezrin蛋白主要參與并影響腫瘤細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移。但目前對(duì)Ezrin蛋白的研究并非很成熟，它在各種腫瘤中的作用機(jī)制也尚未完全闡明，或者尚有其他功能、機(jī)制未被發(fā)現(xiàn)。故對(duì)Ezrin蛋白及其相關(guān)信號(hào)通路的深入研究，是今后人們研究的重點(diǎn)。Ezrin蛋白也有望成為惡性腫瘤預(yù)后判斷的分子標(biāo)志物，并有望為腫瘤的基因治療及新藥物的開發(fā)找到新的突破點(diǎn)。

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Progress in Research of Ezrin Protein in Tumor

YUXing-yan，YUDong-hong.

(DepartmentofPathology,theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege,Bengbu233004,China)

Abstract:Metastasis of tumor cells is a complex process,which includes many kinds of cell factors and the change of multiple signal transduction pathways.Ezrin protein is an important memeber of ERM family(ezrin,root protein,moesin),is a necessary protein to maintain the shape,motion,polarity and signal transduction of the cell.It is found that ezrin protein is highly expressed in tumor cells,and it is suggested that the protein plays an important role in the development of tumor tissues and the invasion and metastasis of tumor cells.

Key words:Malignant tumor; Metastasis; Ezrin

收稿日期：2014-04-22修回日期：2015-07-21編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.23.019

中圖分類號(hào)：R73

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)23-4278-03