大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物輔助治療肺部銅綠假單胞菌感染療效和安全性的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

何 芳，何世學(xué)，陳赫軍，脫鳴富（.哈勵(lì)遜國(guó)際和平醫(yī)院，河北衡水 053000；.平?jīng)鍪腥嗣襻t(yī)院，甘肅平?jīng)?744000）

銅綠假單胞菌（PA）是一種革蘭陰性桿菌，也是臨床最常見的非發(fā)酵菌，是支氣管擴(kuò)張合并感染、慢性阻塞性肺疾病合并感染和肺炎等下呼吸道感染的主要致病菌[1]。PA是臨床最常見的多重耐藥和泛耐藥的致病菌之一，2012 年中國(guó)細(xì)菌耐藥性檢測(cè)（CHINET）結(jié)果顯示，PA 對(duì)碳青霉烯類的耐藥率已經(jīng)高于青霉素類和頭孢菌素類抗菌藥物[1-2]，由多重耐藥PA引起的下呼吸道感染病死率高、治療困難。對(duì)于多重耐藥PA和非多重耐藥PA但病情嚴(yán)重的下呼吸道感染患者，采用聯(lián)合治療較單藥治療可明顯降低患者的病死率[1，3]。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物單用對(duì)PA無(wú)抗菌活性，但大量的體外研究證明，大環(huán)內(nèi)酯類藥物能顯著提高PA對(duì)抗菌藥物的敏感性[4-5]。近年來(lái)，在國(guó)內(nèi)外期刊上發(fā)表了相當(dāng)數(shù)量的有關(guān)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物輔助治療肺部PA 感染臨床療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），但大部分研究為小規(guī)模的臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)零散、入選病例少，說(shuō)服力不足。因此，本文采用Meta 分析的方法系統(tǒng)評(píng)價(jià)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物輔助治療肺部PA感染的療效和安全性，以為臨床治療提供循證參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 國(guó)內(nèi)外已公開發(fā)表的RCT，語(yǔ)種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對(duì)象 所有患者用藥前經(jīng)病原學(xué)檢查均證實(shí)PA感染，性別與年齡不限，療效評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)合理準(zhǔn)確。治療前兩組患者年齡、性別、部分癥狀和體征、實(shí)驗(yàn)室檢查、并發(fā)癥及合并基礎(chǔ)疾病情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.1.3 干預(yù)措施 對(duì)照組患者給予常規(guī)治療，即根據(jù)藥敏結(jié)果，選用對(duì)PA敏感的抗菌藥物單用或聯(lián)用，如環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、頭孢他啶、頭孢哌酮/舒巴坦鈉等，用法用量均為符合說(shuō)明書規(guī)定的正常用量；試驗(yàn)組患者在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上加用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)包括①臨床有效率、②PA清除率、③臨床體征改善情況；安全性指標(biāo)為④藥物不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) 原始資料為非公開發(fā)表的文獻(xiàn)、非RCT 研究、動(dòng)物試驗(yàn)、綜述、重復(fù)報(bào)道的研究等。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Ovid、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)；手工使用百度、谷歌等檢索工具檢索相關(guān)資料及各論文參考文獻(xiàn)目錄，檢索年限為2000年1月－2014年7月，檢索語(yǔ)種為中文或英文。中文檢索詞為：“銅綠假單胞菌”“阿奇霉素”“克拉霉素”“羅紅霉素”“紅霉素”“琥乙紅霉素”；英文檢索詞為：“Pseudomonas aeruginosa”“Azithromycin”“Roxithromycin”“Clarithromycin”“Erythromycin”“Erythromycin ethylsuccinate”。

1.3 文獻(xiàn)資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究者獨(dú)立依據(jù)預(yù)先制定的文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)檢索出的引文信息進(jìn)行篩選，剔除明顯不合格的文獻(xiàn)，對(duì)肯定和不能肯定的文獻(xiàn)檢索全文后再進(jìn)行篩選。如果文獻(xiàn)中提供的信息不全面，或者有疑問(wèn)，通過(guò)與作者聯(lián)系獲得信息后再?zèng)Q定取舍。如有分歧，討論解決，必要時(shí)由第三位研究人員協(xié)助解決。由兩位研究者根據(jù)Cochrane 5.1系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)和Jadad修訂后的評(píng)分量表制定方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)表，對(duì)所有納入研究進(jìn)行評(píng)分，具體包括以下4項(xiàng)內(nèi)容：1）隨機(jī)序列的產(chǎn)生；2）隨機(jī)化隱藏；3）盲法；4）撤出與退出?？偡譃? 分，其中0 分為非RCT，1～3分為低質(zhì)量研究，4～7分為高質(zhì)量研究。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.2 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析處理。計(jì)數(shù)資料采用比值比（OR）為分析指標(biāo)，計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）統(tǒng)計(jì)，兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示。采用χ2檢驗(yàn)分析各研究間的異質(zhì)性，顯著水平為α＝0.1。如果各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P≥0.1，I2≤50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。必要時(shí)，采用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)33 篇，閱讀文題及摘要后剔除重復(fù)和不合格文獻(xiàn)16篇，進(jìn)一步閱讀全文后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的4篇，最后納入13篇（項(xiàng)）研究，合計(jì)872例患者，其中試驗(yàn)組455例，對(duì)照組417例[6-18]。13篇文獻(xiàn)均為RCT，4篇文獻(xiàn)提到了隨機(jī)分組方法[7-9，17]，其中2篇采用隨機(jī)數(shù)字表法[9，17]，其余均未描述隨機(jī)方法；2篇采用安慰劑對(duì)照研究[9，17]；2篇提到失訪，失訪比例均＜10%[7，15]；1篇提到隨訪[18]；13篇文獻(xiàn)間均衡性良好，5篇為高質(zhì)量研究（2 篇Jadad 評(píng)分為5 分，3 篇為4 分）[7-9，17-18]，其余為低質(zhì)量研究，詳見表1。

2.2 Meta分析結(jié)果

表1 納入研究基本信息與質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果Tab 1 Results of general information and quality evaluation of included studies

2.2.1 臨床有效率 13項(xiàng)研究報(bào)道了臨床有效率[6-18]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.91，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖1。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者臨床有效率顯著高于對(duì)照組[OR＝6.42，95%CI（4.23，9.74），P＜0.001]。

2.2.2 PA 清除率 10 項(xiàng)研究報(bào)道了PA 清除率[6-15]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.96，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖2。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者PA清除率顯著高于對(duì)照組[OR＝6.10，95%CI（4.10，9.09），P＜0.001]。

2.2.3 臨床體征 試驗(yàn)組患者臨床體征改善時(shí)間顯著短于對(duì)照組（P＜0.001），Meta分析結(jié)果詳見表2。

2.2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 7 項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率[6，8-10，14，16-17]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.79，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖3。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組患者ADR發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.30，95%CI（0.73，2.31），P＝0.37]。

2.3 偏倚性分析

以臨床有效率為指標(biāo)繪制倒漏斗圖，詳見圖4。結(jié)果顯示，圖形呈現(xiàn)對(duì)稱的倒漏斗狀，上窄下寬，左右對(duì)稱，數(shù)據(jù)點(diǎn)主要分布在中部，但比較分散，提示可能存在發(fā)表偏倚性。

圖1 兩組患者臨床有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of total clinical efficacy rate in 2 groups

圖2 兩組患者PA清除率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the PA clearance rate in 2 groups

表2 兩組患者臨床體征的Meta分析結(jié)果Tab 2 Result of Meta-analysis of clinical signs in 2 groups

圖3 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of the ADR incidence in 2 groups

圖4 臨床有效率的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of total clinical efficacy rate

3 討論

研究顯示，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物通過(guò)抑制PA藻酸鹽和表多糖的產(chǎn)生，影響PAⅢ型分泌系統(tǒng)，減少毒力因子的產(chǎn)生；破壞PA 的表面結(jié)構(gòu)，抑制細(xì)菌對(duì)宿主的黏附；抑制細(xì)菌QS 系統(tǒng)，減少自身信號(hào)誘導(dǎo)分子的產(chǎn)生；增加炎癥細(xì)胞聚集，減少炎性細(xì)胞凋亡；增加呼吸道痰液的清除，降低痰液黏稠度；對(duì)PA具有暴露時(shí)間依賴性殺菌的功能等藥理作用[19]。臨床常用的為14、15環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，如阿奇霉素、羅紅霉素、克拉霉素、琥乙紅霉素等，其中阿奇霉素的作用最強(qiáng)；而16 環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物，如麥迪霉素、交沙霉素、乙酰螺旋霉素等無(wú)此作用[1，19]。

張曉春等[9]、梁濤等[17]研究發(fā)現(xiàn)，阿奇霉素能顯著降低PA對(duì)環(huán)丙沙星的最小抑菌濃度。本研究結(jié)果顯示，在選用PA敏感抗菌藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物較之單用PA敏感抗菌藥物，能顯著提高患者的臨床有效率[OR＝6.42，95%CI（4.23，9.74），P＜0.001]和PA 清除率[OR＝6.10，95%CI（4.10，9.09），P＜0.001]，表明大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物對(duì)于PA 具有協(xié)同抗菌活性。兩組患者治療期間均無(wú)肝腎功能衰竭、過(guò)敏性休克等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生，無(wú)患者因不良反應(yīng)不能耐受而中止治療，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝1.30，95%CI（0.73，2.31），P＝0.37]，說(shuō)明大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物輔助治療肺部感染PA的安全性較好。

本研究的局限性包括：（1）納入的13 篇文獻(xiàn)均為中文，偏倚性研究提示可能存在一定的發(fā)表偏倚；（2）納入研究的高質(zhì)量文獻(xiàn)較少，多數(shù)研究存在隨機(jī)方法不明確、未采用雙盲法、分配隱藏不準(zhǔn)確、樣本量小等問(wèn)題；（3）不排除某些陰性研究結(jié)果未發(fā)表的問(wèn)題存在，使結(jié)論的論證強(qiáng)度受到影響。

綜上所述，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物輔助治療肺部PA感染療效與安全性較好。受納入研究方法學(xué)質(zhì)量限制，該結(jié)論有待大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)感染學(xué)組.銅綠假單胞菌下呼吸道感染診治專家共識(shí)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志，2014，37（1）：9.

[2]汪復(fù)，朱德妹，胡付品，等.2012 年中國(guó)CHINET 細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)[J].中圍感染與化療雜志，2013，13（5）：321.

[3]Park SY，Park HJ，Moon SM，et al.Impact of adequate empirical combination therapy on mortality from bacteremic pseudomonas aeruginosa pneumonia[J].BMC Infect Dis，2012，12（4）：308.

[4]夏超，謝旭華，王麗麗，等.阿奇霉素對(duì)銅綠假單胞菌MexAB-OprM外排泵及耐藥性的影響[J].華中科技大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版，2012，56（5）：551.

[5]楊新云，黎毅敏，魏理，等.大環(huán)內(nèi)酯聯(lián)用喹諾酮類藥抑制銅綠假單胞菌生物被膜Meta 分析[J].藥物流行病學(xué)雜志，2011，20（6）：288.

[6]伏添.左氧氟沙星聯(lián)合羅紅霉素治療呼吸道銅綠假單胞菌感染[J].航空航天醫(yī)學(xué)雜志，2011，22（10）：1 248.

[7]吳健，陳竹君，高興林.阿奇霉素對(duì)ICU老年下呼吸道多藥耐藥銅綠假單胞菌感染的前瞻研究[J].實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2005，21（21）：2 364.

[8]唐義平，陳平.羅紅霉素聯(lián)合敏感抗生素治療銅綠假單胞菌生物被膜病的臨床研究[J].華西醫(yī)學(xué)，2008，23（4）：801.

[9]張曉春，秦又發(fā)，鮑傳明，等.阿奇霉素聯(lián)合環(huán)丙沙星治療碳青霉烯類耐藥銅綠假單胞菌感染的臨床療效觀察[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2013，33（16）：1 341.

[10]徐西林，毛梅，陳真真，等.羅紅霉素干預(yù)治療銅綠假單胞菌肺部感染的臨床研究[J].中國(guó)藥師，2011，14（2）：239.

[11]楊海霞.左氧氟沙星聯(lián)合羅紅霉素治療呼吸道銅綠假單胞菌感染的臨床觀察[J].現(xiàn)代診斷與治療，2014，25（1）：104.

[12]楊蓉美，張玉蘭.小劑量紅霉素對(duì)綠膿桿菌下呼吸道感染的作用[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2003，4（3）：48.

[13]王雪梅，宋軍福，俞銀枝.小劑量羅紅霉素對(duì)下呼吸道綠膿桿菌感染的作用[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2008，9（8）：14.

[14]羅勇.阿奇霉素聯(lián)合哌拉西林等藥物治療泛耐藥銅綠假單胞菌的功效[J].中國(guó)醫(yī)藥指南，2013，11（14）：163.

[15]魏廣興.克拉霉素聯(lián)合加替沙星治療慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期銅綠假單胞菌感染[J].實(shí)用臨床醫(yī)學(xué)，2005，21（7）：735.

[16]趙清齊，張會(huì)，張祥杰.頭孢他啶聯(lián)合阿奇霉素治療銅綠假單胞菌感染的臨床療效觀察[J].中國(guó)臨床醫(yī)學(xué)，2006，13（5）：867.

[17]梁濤，劉麗，孫志勇.阿奇霉素聯(lián)合環(huán)丙沙星治療耐碳青霉烯類銅綠假單胞菌感染的臨床療效分析[J].中華醫(yī)院感染學(xué)雜志，2014，24（11）：2 680.

[18]唐邦清，黃大明，韋建良，等.大環(huán)內(nèi)酯類抗生素干預(yù)治療肺部銅綠假單胞菌感染的方案研究[J].臨床肺科雜志，2005，10（4）：488.

[19]萬(wàn)珍艷，余加林.大環(huán)內(nèi)酯類治療銅綠假單胞菌慢性感染機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)抗生素雜志，2008，33（5）：265.