沙美特羅替卡松粉吸入劑治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期療效和安全性的Meta分析

李 銳，劉 新，盧來春，王明霞（.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 40006；.第三軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院藥劑科，重慶 40004）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）是一種具有不完全可逆、呈進(jìn)行性發(fā)展氣流受限特征，可預(yù)防和治療的疾病[1]。導(dǎo)致COPD發(fā)展的關(guān)鍵因素是急性發(fā)作，從而使COPD成為當(dāng)前病死率較高的一種慢性呼吸系統(tǒng)疾病。目前，使用長效β受體激動藥沙美特羅聯(lián)合糖皮質(zhì)激素丙酸氟替卡松復(fù)方制劑霧化吸入治療COPD急性加重期（AECOPD）的報道較多，但兩者合用是否真正改善了治療效果，特別是對AECOPD的患者是否有效，國內(nèi)尚缺乏此方面的薈萃分析資料。因此，筆者采用Meta 分析的方法，系統(tǒng)評價了沙美特羅替卡松粉吸入劑治療AECOPD 的療效和安全性，以為臨床應(yīng)用提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

計算機(jī)檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、Cochrane 圖書館、PubMed、EMBase，檢索年限為2002 年1 月－2014 年12 月，同時對COPD相關(guān)的專業(yè)雜志輔以手工和其他檢索。中文檢索詞包括：“沙美特羅替卡松”“舒利迭”“慢性阻塞性肺疾病”“急性”“加重”“重度”；英文檢索詞包括“COPD”“AECOPD”“Salmeterol-fluticasone”“Seretide”“Advair”“Viani”“Acute”“Severe”。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類型 國內(nèi)外公開發(fā)表的隨機(jī)對照試驗（RCT），語種限定為中文和英文。

1.2.2 研究對象 ①診斷符合《COPD診治指南》（2007年修訂版，以下簡稱《指南》）及《COPD全球倡議》（GOLD），臨床確診為AECOPD 患者；②所有患者基線情況一致，具有可比性；③患者年齡、性別不限。

1.2.3 干預(yù)措施 試驗組患者在常規(guī)治療（抗感染、止咳、化痰及對癥支持治療）的基礎(chǔ)上，加用沙美特羅替卡松粉吸入劑（50 μg/500 μg）吸入治療；對照組患者僅進(jìn)行常規(guī)治療，或加用其他治療COPD的藥物進(jìn)行治療。

1.2.4 結(jié)局指標(biāo) 療效指標(biāo)包括第1秒用力呼氣容積（FEV1）、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量的百分比（FEV1/FVC）、第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值的百分比（FEV1%預(yù)計值）；安全性指標(biāo)為不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2.5 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合納入標(biāo)準(zhǔn)；②重復(fù)發(fā)表；③未設(shè)置對照試驗；④試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)；⑤試驗組除給予沙美特羅替卡松粉吸入劑外還聯(lián)用有其他治療AECOPD的藥物。

1.3 資料提取

分別由兩位評價者獨立地檢索文獻(xiàn)，并對符合納入/排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行文題和摘要的全文檢索及評價，意見不一致時通過討論或由第三方?jīng)Q定。最終由一位評價者提取和錄入數(shù)據(jù)資料，另一位評價者核對信息。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價

按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.1.0版推薦的標(biāo)準(zhǔn)來評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量[2]。評價標(biāo)準(zhǔn)包括：隨機(jī)方法，分配隱藏，采用盲法，數(shù)據(jù)的完整性，選擇性報告研究結(jié)果，失訪與退出。若納入研究完全滿足上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則存在較小的偏倚，質(zhì)量為A 級；若部分滿足，則存在中度的偏倚，質(zhì)量為B 級；若完全不滿足，則存在較大的偏倚，質(zhì)量為C 級。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.1統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗。當(dāng)各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0.05，I2＜50%）時，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析；反之，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行統(tǒng)計分析[3]。同時，采取亞組分析減少異質(zhì)性的影響。計量資料采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），計數(shù)資料采用相對危險度（RR），兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義[4]。同時，采用倒漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析[5]。

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本信息和方法學(xué)質(zhì)量評價結(jié)果

初步檢索獲得973 篇文獻(xiàn)，通過閱讀文獻(xiàn)的文題、摘要和全文，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，最終納入13 篇文獻(xiàn)[6-18]（中文10篇，英文3 篇），共17 項RCT。兩組患者依從性和基線一致。試驗組患者均給予沙美特羅替卡松治療，對照組患者采用常規(guī)治療[6-7，10-14，17]、硫酸沙丁胺醇單藥治療[8-9，15]、丙酸氟替卡松單藥治療[8]、沙美特羅單藥治療[16]、沙美特羅+氟替卡松聯(lián)合治療[18]；療程為1～24 周；評價指標(biāo)包括FEV1[8-10，12，16，18]、FEV1/FVC[6-12，14]、FEV1%預(yù)計值[6-11，13-14，17-18]、不良反應(yīng)發(fā)生率[11，15-17]。

方法學(xué)方面，除錢源等[8]不清楚隨機(jī)方法外，其他各個文獻(xiàn)均提及“隨機(jī)”；除Kardos P等[16]和Tonne1 AB等[18]分別進(jìn)行了雙盲和非盲法分組外，其他均不清楚是否進(jìn)行了盲法分組；除Kardos P 等[16]、Hagedorn C 等[17]和Tonne1 AB 等[18]報道了失訪和退出外，其他文獻(xiàn)均未報道；雖然所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏，但均具有完整的數(shù)據(jù)且數(shù)據(jù)結(jié)果無選擇性報道。所有納入文獻(xiàn)的質(zhì)量均為B級。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 FEV1FEV1是判斷COPD患者肺功能氣流受限的重復(fù)性較好的客觀指標(biāo)，也是目前臨床最常用的COPD藥物試驗評價指標(biāo)以及COPD患者病情分級的依據(jù)[19]。6篇文獻(xiàn)，共10項研究報道了FEV1[8-10，12，16，18]，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.44，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖1。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗組患者FEV1高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝0.47，95%CI（0.41，0.53），P＜0.001]。

圖1 兩組患者FEV1的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of the FEV1in 2 groups

2.2.2 FEV1/FVC FEV1/FVC是衡量肺功能的敏感指標(biāo)，可檢出輕度的氣流受限[8]。8 篇文獻(xiàn)，共11 項研究報道了FEV1/FVC[6-12，14]，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝81%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖2。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗組患者FEV1/FVC顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝1.08，95%CI（0.76，1.39），P＜0.001]。

圖2 兩組患者FEV1/FVC的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of the FEV1/FVC in 2 groups

2.2.3 FEV1%預(yù)計值 FEV1%預(yù)計值同樣也是衡量肺功能中、重度氣流受限的良好指標(biāo)，其變異小、易于操作[8]。10篇文獻(xiàn)，共14 項研究報道了FEV1%預(yù)計值[6-11，13-14，17-18]。各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，詳見圖3。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組患者的FEV1%預(yù)計值顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD＝0.83，95%CI（0.60，1.06），P＜0.001]。

圖3 兩組患者FEV1%預(yù)計值的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of FEV1percentage of predicted value in 2 groups

2.2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 沙美特羅替卡松粉吸入劑用于AECOPD治療時，也可能引起全身不良反應(yīng)。有4篇文獻(xiàn)報道了不良反應(yīng)發(fā)生率[11，15-17]，按照不良反應(yīng)發(fā)生類型分成5 個亞組進(jìn)行分析，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0.06，I2＝48%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果表明，試驗組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對照組，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR＝1.38，95%CI（1.02，1.87），P＝0.03]。各亞組不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果詳見表1。

表1 各亞組不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析結(jié)果Tab 1 Results of Meta-analysis on the incidence of adverse reactions in 2 groups

2.3 發(fā)表性偏倚

在納入的各項研究中，F(xiàn)EV1%預(yù)計值相對于其他指標(biāo)報道較多，為了較全面地反映納入文獻(xiàn)的情況，本文最終采用FEV1%預(yù)計值來進(jìn)行倒漏斗圖分析，詳見圖4。結(jié)果，倒漏斗圖形左右不對稱，提示可能存在發(fā)表性偏倚。

圖4 FEV1%預(yù)計值的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of FEV1percentage of predicted value

3 討論

對于COPD 的治療，藥物治療仍是主要手段。在AECOPD患者中，聯(lián)合應(yīng)用吸入糖皮質(zhì)激素和長效β受體激動藥比其單獨應(yīng)用時療效更好，可以有效預(yù)防和控制癥狀，改善患者的肺功能，減少急性發(fā)作，提高生活質(zhì)量。而高劑量的沙美特羅替卡松粉吸入劑（50 μg/500 μg）療效更為顯著[20]。在療效評價方面，本次Meta分析結(jié)果顯示，沙美特羅替卡松粉吸入劑能顯著改善AECOPD 患者的肺功能。根據(jù)FEV1、FEV1/FVC、FEV1%預(yù)計值的各亞組分析結(jié)果來看，沙美特羅替卡松粉吸入劑相較于常規(guī)治療和硫酸沙丁胺醇單藥治療時效果較好，但與沙美特羅單藥及沙美特羅+丙酸氟替卡松聯(lián)合用藥時效果無明顯差異；另外，與丙酸氟替卡松單藥比較時除FEV1%預(yù)計值顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義外，其余2個指標(biāo)均顯示有統(tǒng)計學(xué)意義（即沙美特羅替卡松粉吸入劑療效優(yōu)于丙酸氟替卡松）。安全性方面，本次Meta 結(jié)果表明，試驗組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，提示臨床醫(yī)師在應(yīng)用該藥時要注意其不良反應(yīng)的發(fā)生，且該藥的安全性有待提高。

本次Meta 分析的局限性包括：（1）納入研究質(zhì)量均為B級，可能產(chǎn)生中度偏倚。（2）FEV1%預(yù)計值的倒漏斗圖呈不對稱，提示納入文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚，即有限的檢索數(shù)據(jù)庫和部分未發(fā)表的陰性結(jié)果導(dǎo)致檢索結(jié)果不夠全面。（3）在系統(tǒng)評價過程中，根據(jù)療程、對照方法等進(jìn)行亞組分析時，發(fā)現(xiàn)各亞組統(tǒng)計結(jié)果存在一定的差別，提示上述因素可能是導(dǎo)致臨床異質(zhì)性的主要原因。以上原因均有可能影響綜合分析結(jié)果。針對本系統(tǒng)評價納入研究的局限性，筆者建議今后的臨床試驗應(yīng)充分克服目前存在的不足，進(jìn)行大樣本的隨機(jī)盲法研究，且保證足夠長的隨訪期，并采用客觀的、國際認(rèn)可的終點療效指標(biāo)，為二次評價提供高質(zhì)量的研究證據(jù)。此外，如何在提高療效的同時進(jìn)一步減少不良反應(yīng)，也是今后臨床研究需要繼續(xù)探討的問題。

綜上所述，沙美特羅替卡松粉吸入劑治療AECOPD 療效較好，可以更好地改善患者肺功能，但安全性有待提高。受納入研究方法學(xué)的局限性，該結(jié)論有待大樣本、高質(zhì)量的RCT進(jìn)一步驗證。

[1]中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會慢性阻塞性肺疾病學(xué)組.慢性阻塞性肺疾病診治指南：2007 年修訂版[J].中華結(jié)核和呼吸病學(xué)雜志，2007，30（1）：8.

[2]Higgins JPT，Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0[EB/OL].（2011-03）[2014-12].http：//www.cochrane-handbook.org.

[3]王丹，翟俊霞，牟振云，等.Meta 分析中的異質(zhì)性及其處理方法[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2009，9（10）：1 115.

[4]文進(jìn)，李幼平.Meta分析中效應(yīng)尺度指標(biāo)的選擇[J].中國循證醫(yī)學(xué)雜志，2007，7（8）：606.

[5]周旭毓，方積乾.Meta 分析的常見偏倚[J].循證醫(yī)學(xué)，2002，2（4）：216.

[6]原麗欣.沙美特羅替卡松粉吸入劑治療塵肺并發(fā)慢性阻塞性肺疾病急性加重期的療效觀察[J].中國醫(yī)院用藥評價與分析，2013，13（10）：930.

[7]羅光偉，毛先明，萬軍，等.舒利迭吸入治療AECOPD 的臨床觀察[J].臨床肺科雜志，2012，17（5）：819.

[8]錢源，魯保龍，宋福蓮.沙美特羅替卡松粉劑吸入治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期臨床療效觀察[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報，2010，7（34）：38.

[9]張琳.AECOPD患者血清炎性因子的改變及沙美特羅替卡松的治療效果[J].醫(yī)學(xué)綜述，2014，20（3）：527.

[10]許力軍，唐穎，吳英，等.聯(lián)合吸入治療對AECOPD 患者外周T 淋巴細(xì)胞、IL-2、CRP 表達(dá)的調(diào)節(jié)以及肺功能的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2009，19（7）：1 035.

[11]羅進(jìn).沐舒坦聯(lián)合舒利迭對慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能和血氣分析的影響[J].中華臨床醫(yī)師雜志：電子版，2014，8（5）：879.

[12]楊雪梅，葉艷.舒利迭治療AECOPD 的療效觀察[J].臨床肺科雜志，2012，17（3）：562.

[13]周宏宇，沈明，邵宏偉.舒利迭治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期臨床觀察[J].中國冶金工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2013，30（1）：33.

[14]路宇峰，陳桂芝，趙爾為.舒利迭治療慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期臨床研究[J].中國廠礦醫(yī)學(xué)，2009，22（3）：294.

[15]吳玉華，翁琳，鄒琴，等.舒利迭聯(lián)合辛伐他汀治療慢性阻塞性肺疾病的療效[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2014，20（6）：3.

[16]Kardos P，Wencker M，Glaab T，et al.Impact of salmeterol/fluticasone propionate versus salmeterol on exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care Med，2007，175（2）：144.

[17]Hagedorn C，K?ssner F，Banik N，et al.Influence of salmeterol/fluticasone via single versus separate inhalers on exacerbations in severe/very severe COPD[J].Respir Med，2013，107（4）：542.

[18]Tonnel AB，Isabelle TL，Valerie A，et al.Predictive factors for evaluation of response to fluticasone propionate/salmeterol combination in severe COPD[J].Respir Med，2011，105（2）：250.

[19]Jones PW，Agusti AG.Outcomes and markers in the assessment of chronic obstructive pulmonary disease[J].Eur Respir J，2006，27（4）：822.

[20]王炳熾.不同規(guī)格沙美特羅/替卡松粉吸入劑治療Ⅲ-Ⅳ級COPD 患者的療效觀察[J].中國當(dāng)代醫(yī)藥，2011，18（27）：60.