參仙升脈口服液治療緩慢性心律失常療效與安全性的Meta分析

胡正波，盧海波，朱龍社，韓玉霞（解放軍第452醫(yī)院，成都 610021）

緩慢性心律失常是指竇性緩慢性心律失常、房室交界性心律、心室自主心律、傳導(dǎo)阻滯（包括竇房傳導(dǎo)阻滯、心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯）等以心率減慢為特征的疾病[1]。近年來(lái)報(bào)道參仙升脈口服液治療緩慢性心律失常取得了良好的臨床效果，但尚未見(jiàn)對(duì)其治療緩慢性心律失常的療效和安全性的循證研究。本研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的Meta分析方法，對(duì)參仙升脈口服液治療緩慢性心律失常的療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以為臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。

1.1.2 研究對(duì)象 符合實(shí)用內(nèi)科學(xué)[1]診斷標(biāo)準(zhǔn)及其他相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)的緩慢性心律失常各種類型（竇性心動(dòng)過(guò)緩、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯等）患者。排除以下情況：病態(tài)竇房結(jié)綜合征中的快-慢綜合征、已安裝心臟起搏器者、嚴(yán)重心臟疾病、合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重原發(fā)性疾病、妊娠或哺乳期婦女、對(duì)該藥過(guò)敏者。

1.1.3 干預(yù)措施 在原發(fā)病治療基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組患者給予參仙升脈口服液，對(duì)照組患者給予其他藥物，療程均為4～5 周。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 有效率、平均心率及不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館、EMBase、PubMed、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP），各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索時(shí)限均從建庫(kù)起至2014年3月。中文檢索詞：“參仙升脈口服液”“緩慢性心律失常”等；英文檢索詞：“Shenxian shengmai oral liquid”“Slow arrhythmia”等。

1.3 數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位研究員按納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)篩選并用統(tǒng)一的提取表提取資料，之后對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行核對(duì)整理。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)參考Cochrane 系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)，評(píng)價(jià)指標(biāo)包括：隨機(jī)方法、隱藏分組、盲法、不完整資料偏倚、選擇性報(bào)告結(jié)果和其他潛在影響真實(shí)性的因素。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Rev Man 5.14統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta分析。對(duì)計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或比值比（OR）及其95%可信區(qū)間（CI）合并分析；對(duì)連續(xù)性資料采用均數(shù)差（MD）及95%CI 合并分析。各納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)。如果各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＞0.10，I2＜50%），采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型。必要時(shí)進(jìn)行穩(wěn)定性分析和發(fā)表偏倚分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果與納入研究基本信息

檢索到文獻(xiàn)120 篇，排除各數(shù)據(jù)庫(kù)重復(fù)文獻(xiàn)后，通過(guò)閱讀文章題目、摘要，排除非RCT、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、重復(fù)研究等，篩選出29篇文獻(xiàn)，再根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，仔細(xì)閱讀全文。最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)13 篇[2-14]，均為中文文獻(xiàn)，包括1 023 例患者，其中試驗(yàn)組522例，對(duì)照組501例。13篇文獻(xiàn)在原發(fā)病治療基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組患者均給予參仙升脈口服液，對(duì)照組患者給予心寶丸[2-4，8，11-12]、寧心寶[6]、山莨菪堿[5]、阿托品[9，14]、氨茶堿[10]、心寶丸加茶堿[7]、寧心寶加氨茶堿[13]等，兩組療程均為4～5周。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

3 項(xiàng)研究描述了隨機(jī)方法，其中1 項(xiàng)研究按就診順序[8]，2項(xiàng)研究按隨機(jī)數(shù)字表法[5，9]，其余研究隨機(jī)方案均不詳。13 項(xiàng)研究均對(duì)兩組基線情況，包括性別、年齡、病情及心律失常種類等進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間無(wú)顯著性差異。5 項(xiàng)研究描述了病例的納入標(biāo)準(zhǔn)[2，7-9，12]，7 項(xiàng)研究描述了病例的排除標(biāo)準(zhǔn)[2，7-12]。有1項(xiàng)研究報(bào)道有患者退出而失訪[9]。所有研究均未描述盲法和意向性（ITT）分析。

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 有效率 11項(xiàng)研究報(bào)道了有效率[2-12]，各研究間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.69，I2＝0），采用固定效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖1。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者有效率顯著高于對(duì)照組[RR＝1.26，95%CI（1.18，1.35），P＜0.001]。根據(jù)對(duì)照組使用藥物的不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果詳見(jiàn)表1。

圖1 兩組患者有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of effective rate in 2 groups

表1 有效率的亞組Meta分析結(jié)果Tab 1 Results of Meta-analysis of effective rate in sub-group

2.3.2 平均心率 11 項(xiàng)研究報(bào)道了平均心率[2-10，13-14]，各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＜0.001，I2＝93%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖2。Meta 分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組患者平均心率優(yōu)于對(duì)照組[MD＝5.80，95%CI（4.01，7.58），P＜0.001]。根據(jù)對(duì)照組使用藥物的不同進(jìn)行亞組分析，結(jié)果詳見(jiàn)表2。

圖2 兩組患者平均心率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of average heart rate in 2 groups

2.3.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 9項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率[5-13]，其中李沛[5]、王強(qiáng)[6]等報(bào)道了各組患者在觀察期間均未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。各研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（P＝0.08，I2＝46%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，詳見(jiàn)圖3。Meta 分析結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.46，95%CI（0.17，1.22），P＝0.12]。

表2 平均心率的亞組Meta分析結(jié)果Tab 2 Results of Meta-analysis of average heart rate in subgroup

圖3 兩組患者不良反應(yīng)的Meta分析森林圖Fig 3 Forest plot of Meta-analysis of adverse drug reaction in 2 groups

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚評(píng)價(jià)

采用每次去除1個(gè)試驗(yàn)后再統(tǒng)計(jì)的方法對(duì)Meta分析結(jié)果進(jìn)行敏感性分析。結(jié)果，剔除楊卓璇等[7]的研究時(shí)，在不良反應(yīng)發(fā)生率的研究中，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR＝0.30，95%CI（0.15，0.59），P＜0.001]；其余研究剔除前、后分析結(jié)果差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示所有Meta 分析結(jié)果較穩(wěn)定。對(duì)有效率研究進(jìn)行倒漏斗圖分析，詳見(jiàn)圖4。結(jié)果，倒漏斗圖顯示不完全對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚。

圖4 有效率的倒漏斗圖Fig 4 Inverted funnel plot of effective rate

3 討論

緩慢性心律失常目前在臨床常見(jiàn)的有竇性心動(dòng)過(guò)緩、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、房室傳導(dǎo)阻滯等。竇性心動(dòng)過(guò)緩是指竇性心律慢于60 次/min；病態(tài)竇房結(jié)綜合征是由竇房結(jié)病變導(dǎo)致機(jī)能減退，產(chǎn)生多種心律失常的綜合表現(xiàn)，臨床常表現(xiàn)為發(fā)作性頭暈、黑蒙、乏力、暈厥等癥狀；房室傳導(dǎo)阻滯是指房室交界區(qū)脫離了生理不應(yīng)期后，心房沖動(dòng)傳導(dǎo)延遲或不能傳導(dǎo)至心室，按傳導(dǎo)阻滯的不同等級(jí)分別為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度傳導(dǎo)阻滯（Ⅰ度房室傳導(dǎo)阻滯通常無(wú)癥狀，Ⅱ度房室傳導(dǎo)阻滯可引起心悸與心搏脫漏，Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯除了上述癥狀外還有可能進(jìn)一步出現(xiàn)心、腦血管供血不足的表現(xiàn)）[1]。相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)的“心悸”“眩暈”“怔忡”“遲脈證”“厥證”“脫證”等范疇。

參仙升脈口服液由紅參、淫羊藿、補(bǔ)骨脂、枸杞子、麻黃、細(xì)辛、丹參、水蛭等8 味中藥組成，具有溫補(bǔ)心腎、活血化瘀的作用。藥理研究證明，參仙升脈口服液具有增加心率、改善循環(huán)、抗血小板聚集、增強(qiáng)免疫功能的作用[12]。本研究結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，參仙升脈口服液治療緩慢性心律失常的有效率和平均心率改善優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.001）。9 項(xiàng)研究報(bào)道了不良反應(yīng)發(fā)生率，主要不良反應(yīng)為口干、上腹部不適、煩躁、便秘，經(jīng)對(duì)癥處理后癥狀消失，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。本次研究結(jié)果顯示，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明參仙升脈口服液治療緩慢性心律失常安全性較好。

本次研究的局限性包括：（1）多數(shù)納入研究對(duì)方法學(xué)的隨機(jī)方法、分配隱藏的描述十分有限，難以評(píng)估偏倚風(fēng)險(xiǎn)；（2）納入的研究多為小樣本試驗(yàn)，可能存在發(fā)表偏倚。

綜上所述，參仙升脈口服液治療緩慢性心律失常療效與安全性較好。受納入研究方法學(xué)質(zhì)量限制，該結(jié)論有待高質(zhì)量、大樣本的長(zhǎng)期RCT進(jìn)一步驗(yàn)證。

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