腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射抗菌藥物治療CNS感染文獻計量分析

劉 旭，李 悅，蔡 蕓，王 睿，王 瑾（.解放軍總醫(yī)院臨床藥理研究室，北京 00853；.解放軍總醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心，北京 00853）

腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射抗菌藥物治療CNS感染文獻計量分析

劉 旭1，李 悅2，蔡 蕓2，王 睿2，王 瑾2
（1.解放軍總醫(yī)院臨床藥理研究室，北京 100853；2.解放軍總醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心，北京 100853）

[摘要]目的：從文獻計量學角度對國內(nèi)外腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射抗菌藥物治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）感染方面相關(guān)文獻進行分析，旨在為抗感染工作領(lǐng)域研究者提供參考。方法：檢索PubMed、SCI、Embase、中國知網(wǎng)等數(shù)據(jù)庫，檢索時間為建庫至2014年3月，采用文獻計量學方法，應(yīng)用EndNote 6.0軟件進行分類整理，對納入文獻的年代、通訊作者、文章類型、被引文頻次等進行統(tǒng)計分析。并對CNS感染的原因、主要疾病、癥狀、治療現(xiàn)狀以及腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射抗菌藥物特點進行分析討論。結(jié)果：共檢索文獻1737篇，符合納入標準540篇，分布在355種期刊上，按發(fā)文量《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》排名第一；文獻量總體呈現(xiàn)上升趨勢，主要文章類型為病例報告和綜述均為183篇；單篇文章被引文頻次最高為560次，發(fā)文數(shù)排名前三位的國家依次為美國、英國、日本。結(jié)論：腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射抗菌藥治療CNS感染方法越來越受到關(guān)注，因其可避免血腦屏障影響，在腦室內(nèi)或鞘內(nèi)達到更高的藥物濃度，效果比傳統(tǒng)方法更佳，但目前治療效果主要體現(xiàn)在病例報告中，還需要高質(zhì)量的隨機對照臨床試驗確證其治療效果。

[關(guān)鍵詞]腦室內(nèi)；鞘內(nèi)；抗菌藥物；CNS感染；文獻計量分析

Bibliometric analysis of CNS infection treated with intraventricular or intrathecal injection of antibiotics

LIU Xu1, LI Yue2, CAI Yun2, WANG Rui2, WANG Jin2
(1. Department of Clinical Pharmacology, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Translational Medical Center, PLA General Hospital, Beijing 100853, China)

[ABSTRACT] Objective: To investigate the treatment with intraventricular or intrathecal injection of antibiotics for CNS infection based on a bibliometric approach and provide reference for anti-infection researchers. Methods: We searched PubMed, SCI, Embase, CNKI database, etc. EndNote 6.0 software was used to sort these articles from the publication year, corresponding author, literature type, cited frequency, etc. Cause of CNS infection, main diseases, symptoms, route of infection, treatment status, the difference between traditional treatment methods and intraventricular or intrathecal injection of antibiotics were analyzed. Results: A total of 1737 papers were collected, 540 papers met the inclusion criteria, distributed over 355 kinds of journals. Journal of Antimicrobial Chemotherapy was the top in respect of the published paper numbers. The numbers of literature showed an overall upward trend, meanwhile the case report and review were the main type of literature. The highest cited frequency of paper was 560. The top nation with published paper numbers was the United States, following by England and Japan. Conclusion: The treatment by intraventricular or intrathecal injection of antibiotics in CNS infection with higher concentration and good efficacy attracts more attention for its avoiding the blood-brain barrier impact. While the effect was only reported by case report, high quality randomized controlled clinical trials are needed to confirm its therapeutic effect.

[KEY WORDS] Intraventricular; Intrathecal; Antibiotics; CNS infection; Bibliometric analysis

中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）感染是神經(jīng)系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病，主要是由于各種病原體侵犯CNS實質(zhì)、被膜及血管等引起的急性或慢性疾病。CNS感染嚴重威脅人類生命。常規(guī)的治療方法如全身靜脈給藥難以在感染部位達到治療濃度，腦室內(nèi)注射或鞘內(nèi)注射抗菌藥物時，藥物直接作用在脊髓和腦的表面，可迅速在腦脊液中達到有效的抗菌藥物濃度，療程短，起效十分迅速[1]。本文通過對腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射抗菌藥物治療CNS感染的應(yīng)用進行文獻計量分析，旨在為抗感染領(lǐng)域工作者提供參考和借鑒。

1　資料與方法

1.1檢索策略

計算機檢索外文數(shù)據(jù)庫：PubMed、Embase、SCI從建庫到2014年3月為止所發(fā)表的文章，以（“intraventricular injection” or “intrathecal injection”）and（“antibiotics” or “antibacterial agents”） and （“CNS infection” or “central nervous system infection” or “ventriculitis” or “meningitis” or “brain abscess” or “neurocysticercosis” or “toxoplasmosis” or “epidural abscess”）為檢索詞進行檢索；中文數(shù)據(jù)庫：中國知網(wǎng)，從建庫到2014年3月為止所發(fā)表的文章，以（“腦室內(nèi)注射”或“鞘內(nèi)注射”）和“抗菌藥物”和（“中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染”或“CNS 感染”或“腦室炎”或“腦膜炎”或“腦膿腫”或“腦囊蟲病”或“弓形體病”或“硬膜外膿腫”）為檢索詞進行檢索，采用EndNote 6.0軟件進行篩查重復(fù)文獻并且進行人工篩查去重。

納入和排除標準：納入腦室內(nèi)注射或鞘內(nèi)注射抗菌藥物治療CNS感染相關(guān)論著、綜述、病例報告等，排除信件、摘要、論文、會議文章。

1.2評價內(nèi)容

去重后，采用文獻計量學方法提取數(shù)據(jù)，以EndNote 6.0軟件對文獻的外部特征，包括文獻的年份、國家、期刊、被引頻次、文獻類型進行分類整理，文獻類型包括病例報告、綜述、臨床研究、基礎(chǔ)實驗研究、藥物安全與合理應(yīng)用，其中臨床研究包括臨床試驗、臨床治療研究、臨床觀察與分析、療效觀察，藥物安全與合理應(yīng)用包括回顧性調(diào)查、不良反應(yīng)事件評價、治療體會、護理對策，并對CNS感染的原因、治療現(xiàn)狀以及腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射抗菌藥物治療特點進行分析。采用Excel建立評價表數(shù)據(jù)庫，對上述各項指標進行統(tǒng)計分析。

2　結(jié)果

2.1文獻檢出情況

共檢出文獻1737篇，其中Embase 205篇，PubMed 448 篇，SCI 121篇，中國知網(wǎng)963篇。經(jīng)篩查排除重復(fù)文獻675篇，與主題無關(guān)480篇，會議、論文、信件、摘要42篇，最終納入文獻共計540篇，其中英文368篇，中文172篇。綜述（183篇）及病例報告（183篇）為主要文章類型，均占總文獻數(shù)量的34%。其次為臨床研究（83篇），藥物安全與合理應(yīng)用（76篇），基礎(chǔ)實驗研究（15篇）。

2.2文獻發(fā)表的年代分布

第一篇關(guān)于腦室內(nèi)注射或鞘內(nèi)注射抗菌藥物治療CNS感染的外文文獻發(fā)表于1946年，在20世紀70年代到20世紀80年代文獻數(shù)量增加，之后有下降的趨勢，近年來又出現(xiàn)上升的趨勢，其中在1974年最多，達到16篇。關(guān)于上述研究中文第一篇文獻發(fā)表于1971年，隨后總體呈現(xiàn)波動性逐年上升的趨勢，以2011年最多為19篇。詳見圖1。

圖1　腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射抗菌藥物治療CNS 感染文獻發(fā)表年份分布Fig 1 Year distribution of articles about the CNS infection treated with intraventricular or intrathecal injection of antibiotics published in literature

2.3文獻發(fā)表作者、期刊、國家及語言

發(fā)文量4篇以上的第一作者分別為：Veyssier P（6篇），Marier C（4篇），McCracken GH Jr（4 篇）。

文獻共納入540篇，分布在355種期刊上。本文列出外文文獻刊載5篇及5篇以上的期刊分別為：《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》（10篇）， 《Lancet》（9篇），《Clinical Infectious Diseases》（7篇），《JAMA》（7篇），《New England Journal of Medicine》（7篇），《Journal of Neurosurgery》（7篇），《Annals of Pharmacotherapy》（6篇），《Journal of Infectious Diseases》（6篇），《Journal of Pediatrics》（5篇），《Scandinavian Journal of Infectious Diseases》（5篇）。上述期刊對應(yīng)的影響因子（IF）依次為：5.439，39.027，9.416，30.387，54.42，3.227，2.923，5.778，3.736，1.64（數(shù)據(jù)源自2013年JCR）。

外文發(fā)表的總文獻數(shù)量排名前5位的國家，依次為美國（127篇），英國（31篇），日本（23篇），德國（23篇），法國（22篇）。

2.4文獻被引頻次

筆者對被引頻次最高的前10位文獻進行統(tǒng)計，詳見表1。

3　討論

3.1檢索范圍及途徑

PubMed、Embase和SCI數(shù)據(jù)庫都是國際上收錄時間長、范圍廣的綜合性醫(yī)學知識庫，收錄內(nèi)容各有側(cè)重，可綜合反映國際文獻研究的大體趨勢；CNKI數(shù)據(jù)庫是國內(nèi)綜合性醫(yī)學知識庫，能基本反映國內(nèi)文獻研究的趨勢。由于各數(shù)據(jù)庫之間都存在著重復(fù)現(xiàn)象，使用EndNote 6.0軟件和雙人獨立手工去重后的文獻更能夠真實反映文獻報道的數(shù)量和趨勢。

表1　被引頻次前10位文獻分布Tab 1 Distribution of the top ten papers in terms of cited frequency

3.2文獻發(fā)表年份

外文文獻在1974年最多，而后下降，近年來又呈現(xiàn)逐年上升趨勢。1974年文獻發(fā)表內(nèi)容主要為腦膜炎治療，包括新生兒腦膜炎，研究藥物主要為慶大霉素?？赡苡捎诖朔N方法無明確劑量規(guī)定，易造成神經(jīng)系統(tǒng)的損害等原因，文獻量下降，而隨著耐藥菌株不斷增多，治療效果下降，腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射抗菌藥物治療方式又引起了人們的關(guān)注。相較于過去，近年來文獻報道了更多耐藥菌株腦膜炎感染，關(guān)于腦室內(nèi)注射多粘菌素的研究增多。

3.3發(fā)表作者、期刊、國家及文獻類型的分析

CNS感染是神經(jīng)系統(tǒng)的常見病和多發(fā)病，其治療越來越復(fù)雜，主要是由于細菌對抗菌藥物的敏感性下降、院內(nèi)CNS感染增多以及抗菌藥物難以在感染部位達到有效的抗菌濃度[2]。CNS感染具有較高的致死率和致殘率[3]，目前主要采用靜脈滴注抗菌藥物治療[4]。腦室內(nèi)注射或鞘內(nèi)注射抗菌藥物時，藥物直接作用在脊髓和腦的表面，不受血腦屏障的影響，可迅速在腦脊液中達到有效的抗菌藥物濃度，具有療程相對較短，起效迅速，操作簡單的特點[5-6]。結(jié)果分析顯示，腦室內(nèi)注射或鞘內(nèi)注射抗菌藥物治療CNS感染的應(yīng)用研究不斷增加，發(fā)文數(shù)最高的第一作者Veyssier P，主要研究方向是以慶大霉素、妥布霉素、紫蘇霉素等抗菌藥物治療腦膜炎為主；本文最終納入540篇文章，分布在355種期刊上，按發(fā)文量《Journal of Antimicrobial Chemotherapy》排名第一，期刊發(fā)表內(nèi)容包括腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射多粘菌素治療多重耐藥鮑曼不動桿菌CNS感染，腦室內(nèi)注射萬古霉素治療李斯特菌腦膜炎，腦室內(nèi)注射環(huán)丙沙星治療銅綠假單胞菌感染腦膜炎等；《Lancet》發(fā)表內(nèi)容包括腦室內(nèi)注射慶大霉素治療腦膜炎，新生兒腦膜炎的治療等；單篇引文頻率最高560次；發(fā)文數(shù)排名前3位的國家為美國、英國、日本；文獻類型最多為綜述及病例報告，目前美國FDA尚未正式批準任何抗生素用于腦室內(nèi)注射。

3.4研究內(nèi)容分析

3.4.1CNS感染的危險因素及診斷 CNS感染主要是由各種病原體（包括細菌、病毒、螺旋體、寄生蟲和立克次體等）侵犯腦實質(zhì)、脊髓及其被膜和血管等引起的急慢性炎癥性或非炎癥性疾病[7]，病原體主要通過血源性感染、局部擴散、直接感染、神經(jīng)感染這四種途徑侵入CNS造成感染[8]。由CNS感染引起的疾病主要有：腦室炎、腦膜炎、腦膿腫、硬膜外膿腫、腦囊蟲病等。我國每年CNS感染發(fā)病人數(shù)超百萬例，而腦膜炎是臨床上常見的感染類型[9]。CNS感染的主要臨床表現(xiàn)是發(fā)熱、漸進性頭痛、精神和神經(jīng)癥狀（精神錯亂、易激動、定向力障礙、行為改變、嗜睡等）。隨著病情進一步發(fā)展可能出現(xiàn)腦神經(jīng)麻痹（聽覺、視覺障礙）和視乳頭水腫，甚至出現(xiàn)運動、感覺障礙，小腦功能障礙，癲癇發(fā)作和癡呆等臨床表現(xiàn)[10-11]。但感染癥狀依病原菌有所不同，如新型隱球菌性腦膜炎，可能出現(xiàn)劇烈頭痛、聽視覺損害、免疫力低下等[12]。而有些類型的細菌性腦膜炎患者也可無典型的癥狀和體征，如新生兒，其細菌性腦膜炎的臨床表現(xiàn)為體溫不穩(wěn)、倦怠、高音調(diào)哭叫、煩躁等[13]。

傳統(tǒng)診斷依據(jù)患者癥狀、體征及腦脊液常規(guī)、生化、細胞學檢查，結(jié)合影像學檢查，對患者做出初步診斷。但由于CNS感染臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，抗菌藥物的應(yīng)用使腦脊液檢查呈現(xiàn)不典型改變，在這些不典型病例中，難以從患者的癥狀和腦脊液生化及細胞學中區(qū)分化膿性腦膜炎、病毒性腦膜炎、結(jié)核性腦膜炎等，給鑒別診斷帶來困難[14]。目前，主要診斷方法有聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）分析、腦脊液乳酸水平、腦脊液革蘭染色、反向免疫電泳、葡萄球菌A蛋白協(xié)同凝集反應(yīng)以及乳膠凝集反應(yīng)等[15-16]。PCR分析是目前CNS感染的首選診斷方法[17]，通過基因擴增可檢測腦脊液中敏感以及特異的病原菌[18-19]。腦脊液革蘭染色可對患者進行病原學鑒定；根據(jù)腦脊液乳酸水平，可鑒別細菌性及非細菌性腦膜炎。反向免疫電泳、葡萄球菌A蛋白協(xié)同凝集反應(yīng)及乳膠凝集反應(yīng)等可用于檢測患者腦脊液中多種致病菌的特異抗原，尤其是革蘭染色陰性患者[11]。

3.4.2腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射抗菌藥物治療特點 常規(guī)治療CNS感染的方法是在胃腸外的部位，如全身靜脈大劑量應(yīng)用抗菌藥物，但療效欠佳[20-21]。主要是由于血腦屏障的存在，使抗菌藥物無法在腦脊液中達到治療濃度以及耐藥菌的增多[14]。腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射抗菌藥物，藥物直接作用在脊髓和腦的表面，因此不需要透過血腦屏障，作用直接，可快速在蛛網(wǎng)膜下腔達到有效的抗菌藥物濃度且既減少大量全身用抗菌藥物毒副作用，又可在感染病灶達到有效治療濃度[22]。Pfausler 等[23]將10例顱內(nèi)出血并發(fā)葡萄球菌性腦室炎行腦室外引流術(shù)的患者隨機分為治療組和對照組，對照組接受靜脈內(nèi)滴注萬古霉素（2 g·d-1），治療組接受萬古霉素腦室內(nèi)注射（10 mg·d-1）。結(jié)果顯示對照組患者腦脊液萬古霉素最大濃度為（1.73±0.40） μg·mL-1，治療組患者在給予萬古霉素1 h后即達到最大濃度（565.58±168.71）μg·mL-1。萬古霉素在腦脊液中推薦的最低濃度為5 μg·mL-1，但對照組患者中始終未達到該濃度。腦室內(nèi)注射萬古霉素與靜脈內(nèi)給藥相比，在腦脊液中可達到更高的藥物水平，然而腦室內(nèi)或鞘內(nèi)注射抗菌藥物這種治療方法存在爭議，主要是由于在抗菌藥物劑量的把握上存在困難而引起相關(guān)不良反應(yīng)。尹有寬等[24]用兩性霉素B脂質(zhì)體靜脈滴注聯(lián)合兩性霉素B鞘內(nèi)注射治療9例新型隱球菌性腦膜炎患者，兩性霉素B總劑量達20 ~ 30 mg，不良反應(yīng)發(fā)生率高達100%。為減少不良反應(yīng)的發(fā)生，目前的應(yīng)對方法主要為減少鞘注次數(shù)，延長鞘注間隔時間，用腦脊液混合藥物鞘內(nèi)注射，控制鞘內(nèi)注射藥物劑量[25]。

目前，國內(nèi)外以腦室內(nèi)注射或鞘內(nèi)注射抗菌藥物治療CNS感染的研究較少，病例報告中多為鞘內(nèi)注射或腦室內(nèi)注射聯(lián)合全身靜脈滴注抗菌藥物治療CNS感染，但劑量和療程上沒有明確，尚無一些嚴格的用藥劑量規(guī)定，易造成神經(jīng)系統(tǒng)的損害[26]。且操作過程的無菌化應(yīng)引起注意[27]。應(yīng)多開展前瞻性、多中心、大樣本的隨機對照試驗，為腦室內(nèi)注射或鞘內(nèi)注射抗菌藥物治療CNS感染的治療效果、可行性、安全性、療程等臨床應(yīng)用提供可靠依據(jù)。

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·案例分析·

收稿日期：（2014-11-03 修回日期：2015-02-06）

[作者簡介]劉旭，女，藥師，研究方向：抗菌藥物的合理應(yīng)用。E-mail：liuxu199061@sina.com

[通信作者]蔡蕓，女，副研究員，研究方向：臨床藥理學與抗菌藥物的合理應(yīng)用。E-mail：caicaihh@yahoo.com.cn

[基金項目]北京市自然科學基金資助項目（7122167）；國家科技部十二五重大專項滾動課題項目（2012ZX09303004-002）

[中圖分類號]R97

[文獻標識碼]A

[文章編號]1672 – 8157(2015)04 – 0251 – 05