藥物相互作用致患者服用華法林期間INR異常升高的處方分析

孫 艷，田方圓，裴 斐（.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 00853；.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 40006）

藥物相互作用致患者服用華法林期間INR異常升高的處方分析

孫 艷1，田方圓2，裴 斐1
（1.解放軍總醫(yī)院藥品保障中心，北京 100853；2.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 400016）

[摘要]目的：通過對(duì)我院華法林的使用情況進(jìn)行調(diào)查分析，為臨床合理應(yīng)用提供參考。方法：采用回顧性分析方法，通過HIS系統(tǒng)調(diào)取我院2013年4月– 2014年4月使用華法林患者的全部醫(yī)囑，同時(shí)調(diào)取該時(shí)段所有的INR檢查指標(biāo)，根據(jù)2014年美國(guó)房顫診療指南推薦房顫患者和瓣膜置換術(shù)后INR目標(biāo)值為2.5 ~ 3.5，將INR > 3.5作為異常值，并對(duì)INR異常的處方進(jìn)行分析。結(jié)果：我院2013年4月– 2014年4月使用華法林患者的全部醫(yī)囑共41 615條，其中INR監(jiān)測(cè)2134例，INR異常升高145例，排除藥物劑量調(diào)整因素，43例懷疑為藥物相互作用所致。藥物相互作用對(duì)患者服用華法林期間INR異常升高有很大的影響。結(jié)論：華法林在體內(nèi)可受多種藥物影響出現(xiàn)相互作用并導(dǎo)致INR異常升高。在臨床應(yīng)用華法林時(shí)，應(yīng)關(guān)注藥物相互作用，保障患者用藥安全。

[關(guān)鍵詞]華法林；藥物相互作用；國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值；合理用藥

Prescription analysis on abnormal rise of INR in patients taking warfarin due to drug interactions

SUN Yan1, TIAN Fang-yuan2, PEI Fei1
(1. Department of Pharmaceutical Care, PLA General Hospital, Beijing 100853, China; 2. Pharmacy School, Chongqing Medical University, Chongqing 400016, China)

[ABSTRACT] Objective: To investigate the utilization of warfarin and provide reference for rational drug use. Methods: By retrospective analysis, the warfarin orders and the number of INR in our hospital were obtained from April 2013 to April 2014. According to 2014 AHA/ACC/HRS guideline for the management of patients with atrial fibrillation, the target of INR in patients with atrial fibrillation and valve replacement surgery are 2.5 to 3.5, the INR > 3.5 as outliners and the reasons were analyzed. Results: The number of warfarin orders in our hospital during April 2013 and April 2014 was 41 615 items, the monitoring number of INR was 2134 cases, the unusual high value of INR was 145 cases, excluding the factor of dose adjustment, 43 cases of them were caused by drug interaction. The drug interaction plays an important role in the abnormal rise of INR in patients taking warfarin. Conclusion: Warfarin could be influenced by many drugs in vivo, which may cause the abnormal rise of INR. When we use warfarin in clinic, we should pay attention to drug interactions to ensure the drug safety of patients.

[KEY WORDS] Warfarin; Drug interaction; International normalized ratio (INR); Rational drug use性[J].中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2008，28（20）：1801-1803.

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華法林是目前臨床應(yīng)用最廣泛的口服抗凝藥物，主要用于治療肺栓塞、下肢深靜脈血栓等血栓栓塞性疾病，預(yù)防房顫及心臟瓣膜置換引起的血栓，從而降低心肌梗死的復(fù)發(fā)率及梗死后血栓栓塞危險(xiǎn)[1]，該藥個(gè)體差異較大，為達(dá)到同等的治療效果，不同患者使用劑量相差可達(dá)10倍以上[2]。因此，為了維持華法林適宜的藥物劑量，從而達(dá)到理想的抗凝效果，臨床上通過監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）對(duì)患者用藥劑量進(jìn)行調(diào)整。本文通過對(duì)我院四個(gè)病區(qū)2013年4月– 2014年4月期間使用華法林患者的處方進(jìn)行提取并分析，為進(jìn)一步促進(jìn)華法林在臨床的合理使用提供參考。

1　資料與方法

采用回顧性分析方法，通過醫(yī)院信息系統(tǒng)（HIS），調(diào)取2013年4月– 2014年4月在我院心內(nèi)科、心內(nèi)科監(jiān)護(hù)室、心外科、心外科監(jiān)護(hù)室四個(gè)病區(qū)使用華法林并進(jìn)行INR全面檢測(cè)的醫(yī)囑，對(duì)患者的一般情況、科室用藥分布、INR異常升高處方的合并用藥等情況進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2　結(jié)果

2.1一般資料

本次調(diào)取的四個(gè)病區(qū)使用華法林醫(yī)囑共計(jì)41 615條，合計(jì)720例患者，其中女性285例（39.58%），男性435例（60.42%）。最小年齡2歲，最大年齡92歲，平均年齡（58.32±59.42）歲。共進(jìn)行INR檢查2134次，INR異常升高（INR > 3.5）[3]145次?；颊吣挲g分布及構(gòu)成比詳見表1，各個(gè)科室用藥例數(shù)及構(gòu)成比詳見表2。

表1　患者年齡分布及構(gòu)成比Tab 1 Age distribution and constituent ratio of patients

表2　各科室使用華法林例數(shù)及構(gòu)成比Tab 2 Number and constituent ratio of cases receiving warfarin in different departments

2.2華法林與其他藥物合用情況

本次研究中采用華法林治療的720例患者共檢查INR 2134例，其中INR異常升高145例。INR異常增高145例患者中，經(jīng)過臨床藥師逐步排查，有102例是受華法林的劑量調(diào)整影響，其余43例懷疑為藥物的相互作用導(dǎo)致。43例與華法林有藥物相互作用涉及的藥物分類及INR等情況詳見表3、表4。

表3　與華法林有藥物相互作用致INR異常升高的作用機(jī)制及相關(guān)藥物Tab 3 Mechanism and the related drugs on abnormal rise of INR about warfarin due to drug interaction

表4　43例與華法林有藥物相互作用涉及藥物分類情況Tab 4 Classification of related drugs inducing abnormal rise of INR in 43 patients taking warfarin due to the drug interaction

3　討論

3.1患者年齡分布情況

隨著人口老齡化加劇，慢性疾病增多，一個(gè)患者同時(shí)合并多種疾病情況已很常見，故常需要應(yīng)用多種藥物進(jìn)行治療，與此同時(shí)聯(lián)合用藥導(dǎo)致的藥物相互作用發(fā)生率也會(huì)隨著用藥品種的增加而大幅升高。本研究結(jié)果顯示與華法林發(fā)生藥物相互作用的年齡段主要集中于45 ~ 84歲之間，占所有患者的80.00%，尤其是60 ~ 84歲的老年人達(dá)到了46.39%。

3.2華法林劑量與INR

根據(jù)臨床治療的目的不同，相應(yīng)的INR也不同，心臟瓣膜置換術(shù)后患者INR應(yīng)控制在2.5 ~ 3.5，房顫、深靜脈血栓患者的INR應(yīng)控制在2.0 ~ 3.0，75歲以上出血風(fēng)險(xiǎn)比較高的患者，INR應(yīng)控制在1.5 ~ 2.5。

一般華法林的初始劑量推薦為2 ~ 3 mg，個(gè)體化調(diào)整劑量，一般在2 ~ 4周達(dá)到抗凝的目標(biāo)范圍。因此在診療過程中需要根據(jù)INR而調(diào)整給藥劑量。本調(diào)研發(fā)現(xiàn)INR異常的病例中，有102例是受華法林的劑量影響，有43例是由藥物相互作用所致?？梢?，劑量對(duì)于INR的波動(dòng)會(huì)產(chǎn)生比較大的影響。

3.3華法林與其他藥物的相互作用

常見影響華法林療效的藥物可分為以下幾類：1）影響維生素K吸收的藥物：如頭孢哌酮舒巴坦、頭孢唑啉等頭孢類抗菌藥物，可以直接降低維生素K依賴性凝血因子的合成，從而使得INR升高[4]?？咕幬锱c華法林同時(shí)服用后，平均7 d后會(huì)對(duì)華法林產(chǎn)生影響，人體對(duì)于維生素K的吸收主要靠腸道內(nèi)細(xì)菌，長(zhǎng)期使用抗菌藥物容易導(dǎo)致人體菌群失調(diào)，從而影響人體對(duì)于維生素K的吸收，使得華法林競(jìng)爭(zhēng)性拮抗維生素K的作用加強(qiáng)，增加華法林的抗凝效果，患者INR增加，出血危險(xiǎn)增加[5]。2）血漿蛋白結(jié)合率高的藥物：這類藥物主要為非甾體類抗炎藥，如阿司匹林、保泰松、塞來昔布等，與華法林合用時(shí)可競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合血漿蛋白，導(dǎo)致游離的華法林增加，抗凝活性增強(qiáng)[6]。如塞來昔布與血漿蛋白結(jié)合率高達(dá)97%，與華法林合用，導(dǎo)致華法林游離型增多，抗凝作用增強(qiáng)；其次，與華法林代謝類似，塞來昔布的代謝主要通過CYP2C9，兩者競(jìng)爭(zhēng)代謝酶，導(dǎo)致華法林代謝受阻，血藥濃度升高[7]。3）抑制肝臟CYP酶系活性的藥物：包括大環(huán)內(nèi)酯類、他汀類調(diào)血脂藥物、胺碘酮等通過抑制肝臟CYP酶系活性從而降低華法林在體內(nèi)的清除率，增強(qiáng)其抗凝作用[8]。4）誘導(dǎo)肝臟CYP酶系活性藥物：這類藥物包括苯巴比妥、卡馬西平等，可以誘導(dǎo)肝臟CYP酶系活性，從而增強(qiáng)華法林的代謝，降低其抗凝活性[9]。5）中藥：一些中藥與華法林同時(shí)服用可發(fā)生潛在的相互作用，比如丹參、當(dāng)歸、銀杏可增加其抗凝作用。而人參、圣約翰草等可減弱其抗凝作用[10]。由表3可見，增強(qiáng)華法林作用的病例中抑制肝臟CYP酶系活性的占86.05%，這是導(dǎo)致出血不良反應(yīng)的重要因素。

3.4服用華法林前后的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

臨床藥師通過關(guān)注藥物相互作用，密切監(jiān)測(cè)患者INR，避免不良反應(yīng)的發(fā)生，從而提高患者長(zhǎng)期抗凝治療的效果。①在治療之前，要根據(jù)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)綜合考慮患者個(gè)體化因素（種族、適應(yīng)性）等信息，確定患者特有的INR范圍。②在治療過程中出現(xiàn)INR異常升高時(shí)，臨床藥師應(yīng)當(dāng)發(fā)揮專業(yè)特長(zhǎng)判定可疑的藥物及相關(guān)影響因素等，及時(shí)與醫(yī)生取得溝通，必要時(shí)協(xié)助醫(yī)生對(duì)藥物治療方案進(jìn)行調(diào)整。③對(duì)患者進(jìn)行針對(duì)性的華法林藥物知識(shí)介紹，讓患者了解基本的藥理作用及服用注意事項(xiàng)。④不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：出血是華法林最嚴(yán)重的并發(fā)癥，臨床藥師應(yīng)指導(dǎo)患者及其家屬做好自我監(jiān)護(hù)工作，主要注意觀察是否出現(xiàn)牙齦、鼻腔、黑便等出血情況，以便及時(shí)調(diào)整華法林的藥物劑量。

4　結(jié)論

由于華法林具有用藥后個(gè)體差異大，藥物相互作用多等特點(diǎn)，臨床用藥過程中患者用藥依從性差，建議在華法林的應(yīng)用過程中應(yīng)注意如下幾點(diǎn)：1）應(yīng)注意藥物相互作用，當(dāng)出現(xiàn)INR異常波動(dòng)時(shí)，應(yīng)及時(shí)與醫(yī)生進(jìn)行溝通，調(diào)整劑量并密切監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，注意觀察患者有無出血[11]。2）應(yīng)積極開展對(duì)患者的華法林用藥教育。告知患者按醫(yī)囑每天定時(shí)服用華法林。3）告知可增強(qiáng)或減弱華法林抗凝作用的食物及營(yíng)養(yǎng)品種類，用藥期間注意觀察有無皮下出血、牙齦出血、便血、血尿等[12]。從而進(jìn)一步保證華法林在臨床應(yīng)用的安全性、有效性及合理性。

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收稿日期：（2015-02-06 修回日期：2015-05-21） （2015-02-02 修回日期：2015-05-13）

[作者簡(jiǎn)介]孫艷，女，副主任藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)與藥事管理工作。E-mail：301sunyan@sina.cn

[中圖分類號(hào)]R969.3

[文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼]A

[文章編號(hào)]1672 – 8157(2015)04 – 0239 – 03