1例膜性腎病合并肺部感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

侯繼秋，王冬雪，付秀娟，朱大勝，孫 靜，柴 勁（吉林大學(xué)第二醫(yī)院藥品管理部，吉林 長春 130041）

1例膜性腎病合并肺部感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)

侯繼秋，王冬雪，付秀娟，朱大勝，孫 靜，柴 勁
（吉林大學(xué)第二醫(yī)院藥品管理部，吉林 長春 130041）

[摘要]1例45歲膜性腎病患者，因應(yīng)用免疫抑制劑出現(xiàn)肺部感染，先后多次調(diào)整抗感染藥物治療方案。在應(yīng)用伏立康唑治療2 d后患者出現(xiàn)色視、血糖升高不良反應(yīng)，同時(shí)他克莫司血藥濃度以及國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）升高。在治療過程中，藥師協(xié)助醫(yī)師及時(shí)評估免疫抑制方案及抗感染方案，在免疫抑制藥物與抗感染藥物的調(diào)整、藥物相互作用的分析、不良反應(yīng)原因解析等方面進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)。經(jīng)對癥治療后，患者病情好轉(zhuǎn)出院。

[關(guān)鍵詞]膜性腎病；肺部感染；藥物相互作用；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

Pharmaceutical care on a patient with membranous nephropathy combined with pulmonary infection

HOU Ji-qiu, WANG Dong-xue, FU Xiu-juan, ZHU Da-sheng, SUN Jing, CHAI Jin
(Department of Pharmacy, the Second Hospital of Jilin University, Changchun 130041, China)

[ABSTRACT] One 45-year-old patient with membranous nephropathy got pulmonary infection due to immunosuppressant, and the anti-infection treatments were adjusted repeatedly. After 2-day treatment of voriconazole, the adverse drug reactions of chromatopsia, hyperglycemia occurred, with the increase of tacrolimus concentration and the INR. During the treatment, pharmacists assisted the physicians in the assessment of immunosuppressive therapy and the anti-infection treatment. And the pharmacists took pharmaceutical cares on adjusting immunosuppressive and anti-infection drugs, analyzing drug interaction and the reasons of ADR. The patient with better condition was discharged after symptomatic treatment.

[KEY WORDS] Membranous nephropathy; Pulmonary infection; Drug interaction; Pharmaceutical care

本實(shí)驗(yàn)通過灌胃給予肝膽兩益湯治療后，失眠大鼠皮層、海馬、紋狀體和下丘腦5-HT的降低被逆轉(zhuǎn)；失眠大鼠下丘腦NE顯著降低，但紋狀體中NE的含量并沒有顯著變化，且并不能升高失眠大鼠下丘腦DA含量。因此，可推測肝膽兩益湯治療失眠的機(jī)制可能與增加失眠大鼠腦內(nèi)5-HT含量，調(diào)節(jié)DA和NE的含量有關(guān)，其對全腦各個(gè)部位的5-HT均有一定的調(diào)節(jié)作用，而對于NE的影響可能主要集中在下丘腦內(nèi)。經(jīng)給藥肝膽兩益湯后的大鼠失眠情況得到改善[9]，說明肝膽兩益湯通過改變大鼠腦區(qū)中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的含量，發(fā)揮了較好的鎮(zhèn)靜催眠作用。

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膜性腎病占原發(fā)性腎病綜合征的20% ~ 35 %，是國內(nèi)外常見引起原發(fā)性腎病綜合征的病理類型之一，臨床表現(xiàn)常為大量蛋白尿、低蛋白血癥、水腫和高脂血癥[1]。膜性腎病的治療存在許多爭議，初始方案建議為激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺。近年來不少學(xué)者報(bào)道了激素聯(lián)合他克莫司治療膜性腎病的療效，但長期應(yīng)用激素聯(lián)合他克莫司易引起患者免疫力低下，出現(xiàn)感染，甚至危及生命。本文通過對1例膜性腎病合并肺部感染患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)，探討臨床藥師針對此類患者應(yīng)進(jìn)行藥學(xué)監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)及方向，以及如何建立以藥物治療為重點(diǎn)的臨床思維，為臨床用藥提供參考。

1　病例概況

患者，男性，45歲，體質(zhì)量46 kg，因“雙下肢水腫4個(gè)月余，發(fā)熱、咳嗽、咳痰1周”于2014年7月6日入院?；颊?個(gè)月前因雙下肢水腫入我院，血生化：ALB 18.6 g·L-1，Cr 70 μmol·L-1；24 h尿蛋白定量：6182 mg。行腎穿刺活檢術(shù)病理示：膜性腎病。術(shù)后予醋酸潑尼松片（55 mg，qd）、他克莫司膠囊（0.5 mg，q 12 h）、五酯膠囊（11.25 mg，bid）口服治療膜性腎病，并予抗凝、保護(hù)胃黏膜等治療。治療后定期復(fù)查患者病情逐漸好轉(zhuǎn)，他克莫司血藥濃度控制在3.1 ~ 11.8 ng·mL-1。1周前患者出現(xiàn)發(fā)熱，體溫最高39 ℃，咳嗽，咯白色黏稠痰，靜脈應(yīng)用頭孢曲松（具體用量不詳）1周，無好轉(zhuǎn)，來我院就診。

入院查體：T 38.5 ℃，雙肺呼吸音弱，雙下肺可聞及少許濕性啰音，未聞及胸膜摩擦音，其余無異常。輔助檢查：血常規(guī)：WBC 14.9×109·L-1，N% 77.8%；血生化：ALB 26.5 g·L-1，Cr 90 μmol·L-1，隨機(jī)血糖4.85 mmol·L-1；24 h尿蛋白定量：1025 mg；他克莫司血藥濃度8.8 ng·mL-1；凝血系列：PT 10.8 s，APTT 27.4 s，INR 0.98；胸部CT示：兩肺炎癥。入院診斷：腎病綜合征；膜性腎?。环尾扛腥?。

2　主要治療經(jīng)過

入院后完善相關(guān)檢查，繼續(xù)予激素聯(lián)合他克莫司方案治療膜性腎病，同時(shí)予五酯膠囊以護(hù)肝治療。抗感染方面，入院時(shí)患者診斷為社區(qū)獲得性肺炎，痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)等肺部感染病原菌檢查均為陰性，經(jīng)驗(yàn)性予哌拉西林/他唑巴坦治療8 d后，病情無好轉(zhuǎn)?？紤]可能抗感染強(qiáng)度不夠，同時(shí)患者應(yīng)用激素聯(lián)合免疫抑制劑4個(gè)月余，使用廣譜抗菌藥物15 d，G試驗(yàn)（+），不排除真菌感染，停用哌拉西林/他唑巴坦，予美羅培南聯(lián)合伏立康唑治療。2 d后患者出現(xiàn)色視，血糖升高至7.55 mmol·L-1，他克莫司血藥濃度升高至18.3 ng·mL-1，INR升高至1.54，考慮為藥物相互作用所致，停用五酯膠囊，伏立康唑改為氟康唑，3 d后色視消失，血糖升高不良反應(yīng)好轉(zhuǎn)，他克莫司血藥濃度、INR恢復(fù)至正常水平。應(yīng)用美羅培南6 d后，患者感染控制良好，改為頭孢哌酮舒巴坦降階梯治療5 d，肺部感染癥狀消失，病情好轉(zhuǎn)出院。住院期間主要治療藥物情況見表1。

表1　患者治療藥物概況Tab 1 Summary of the therapeutic drugs of the patient

3　臨床藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1免疫抑制治療方案的評估

3.1.1激素聯(lián)合他克莫司治療膜性腎病 膜性腎病的治療存在許多爭議，對于尿蛋白 > 6 g/24 h，應(yīng)用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療，初始方案建議為激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺交替治療6個(gè)月，但環(huán)磷酰胺毒副作用較大，易引起白細(xì)胞降低、肝功能損害、性腺抑制、出血性膀胱炎等[2-3]。近年來不少學(xué)者報(bào)道了激素聯(lián)合他克莫司治療膜性腎病的療效，結(jié)果顯示其療效優(yōu)于激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺，且安全性優(yōu)于或與激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺相似[4]。

3.1.2五酯膠囊對他克莫司血藥濃度的影響 五酯膠囊是中藥五味子的提取物，有保護(hù)肝臟的作用。近年來的研究表明，五酯膠囊可提高他克莫司的血藥濃度和生物利用度。曾明等[5]研究納入10個(gè)RCT共491例患者，結(jié)果顯示五酯膠囊可提高他克莫司的血藥濃度及生物利用度。陳剛等[6]研究結(jié)果表明，在臨床實(shí)際應(yīng)用中，五酯膠囊可提高他克莫司血藥濃度，該方法對提高他克莫司的濃度安全有效。

患者應(yīng)用上述免疫抑制方案治療后腎臟疾病好轉(zhuǎn)，他克莫司血藥濃度及INR均在正常范圍內(nèi)。

綜上，該患者免疫抑制治療方案合理。治療過程中，臨床藥師重點(diǎn)關(guān)注血白蛋白、24 h尿蛋白等腎臟病情轉(zhuǎn)歸情況，必要時(shí)協(xié)助醫(yī)師調(diào)整免疫抑制方案；重點(diǎn)關(guān)注五酯膠囊與他克莫司、華法林與他克莫司的藥物相互作用，密切監(jiān)測他克莫司血藥濃度及凝血常規(guī)，避免出現(xiàn)他克莫司中毒或出血不良反應(yīng)。

3.2抗感染治療方案的評估

3.2.1哌拉西林/他唑巴坦初始治療 患者應(yīng)用激素聯(lián)合免疫抑制劑4個(gè)月，發(fā)熱、咳嗽、咳痰1周，應(yīng)用頭孢曲松7 d無好轉(zhuǎn)入院，T 39 ℃；聽診雙肺少許濕啰音；WBC 14.9×109·L-1，N% 77.8%；肺部感染病原菌檢查：降鈣素原、痰培養(yǎng)、血液培養(yǎng)、結(jié)核桿菌檢測、嗜肺軍團(tuán)菌和肺炎鏈球菌尿抗原檢測、肺炎衣原體、肺炎支原體和呼吸道病毒、纖維支氣管鏡等結(jié)果均為陰性；胸部CT示：兩肺炎癥。結(jié)合上述病史、臨床癥狀與體征以及化驗(yàn)檢查結(jié)果，考慮為社區(qū)獲得性肺炎，銅綠假單胞菌或其他陰性桿菌感染可能性大。結(jié)合我院細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，予哌拉西林/他唑巴坦（4.5 g，q 8 h）初始經(jīng)驗(yàn)性治療，同時(shí)予人工氣道管理、吸氧、化痰等治療。

3.2.2抗感染藥物的調(diào)整 患者應(yīng)用哌拉西林/他唑巴坦（4.5 g，q 8 h）治療8 d，體溫仍未控制?？紤]可能哌拉西林/他唑巴坦強(qiáng)度不夠，改為美羅培南（0.5 g，q 8 h）升階梯治療。之后患者感染控制良好，體溫呈逐漸下降趨勢。為預(yù)防耐藥菌的產(chǎn)生，應(yīng)用美羅培南6 d 后，改為頭孢哌酮舒巴坦降階梯治療5 d。

3.2.3抗真菌藥物的選擇 抗真菌方面，考慮患者應(yīng)用激素聯(lián)合免疫抑制劑4個(gè)月余，頭孢曲松7 d，哌拉西林/他唑巴坦8 d，G試驗(yàn)（+），不排除真菌感染，予伏立康唑治療。

患者應(yīng)用上述抗感染治療方案后，臨床癥狀、體溫、血常規(guī)、胸部CT等肺部感染癥狀及體征逐漸恢復(fù)正常，病情好轉(zhuǎn)。

綜上，該患者抗感染治療方案合理。臨床藥師重點(diǎn)關(guān)注患者體溫、血常規(guī)等感染控制情況，必要時(shí)協(xié)助醫(yī)師調(diào)整抗感染治療方案或免疫抑制方案。患者應(yīng)用伏立康唑后，臨床藥師關(guān)注伏立康唑與他克莫司等藥物的相互作用，避免出現(xiàn)不良反應(yīng)。

3.3不良反應(yīng)原因分析及對策

患者應(yīng)用伏立康唑2 d后，自述出現(xiàn)視力模糊，黃綠視等色覺改變。醫(yī)生考慮為伏立康唑的不良反應(yīng)，將伏立康唑改為氟康唑進(jìn)行治療。藥師考慮可能存在伏立康唑與他克莫司、伏立康唑與華法林的藥物相互作用，建議復(fù)查他克莫司血藥濃度、凝血系列、血常規(guī)、肝腎功能、血糖指標(biāo)，醫(yī)生予以采納。復(fù)查結(jié)果示：他克莫司血藥濃度18.3 ng·mL-1；凝血系列：PT 16.9 s，APTT 33.2 s，INR 1.54；血常規(guī)：WBC 8.97×109·L-1，N% 79.1 %，葡萄糖7.55 mmol·L-1，肝腎功能正常。綜上，患者的他克莫司血藥濃度及INR均呈現(xiàn)升高趨勢，出現(xiàn)色視、血糖升高的不良反應(yīng)。

3.3.1原因分析 伏立康唑經(jīng)CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4代謝，是CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4的底物，但同時(shí)也是CYP2C19、CYP2C9、CYP3A4酶抑制劑?？膳c多種藥物產(chǎn)生相互作用，引起一系列的不良反應(yīng)。

①伏立康唑經(jīng)CYP2C19代謝，是CYP2C19的底物，奧美拉唑是CYP2C19的抑制劑。依據(jù)伏立康唑說明書，伏立康唑與奧美拉唑合用時(shí)，伏立康唑的Cmax和AUCt分別增高15%和41%，其引起視覺障礙不良反應(yīng)很常見（≥1/10），引起血糖升高較為少見。該患者伏立康唑濃度升高，更易引起色視不良反應(yīng)，引起血糖升高不良反應(yīng)不能排除。

②五酯膠囊、伏立康唑均可使他克莫司血藥濃度升高?；颊呷朐呵耙恢狈梦艴ツz囊聯(lián)合他克莫司，期間多次測定他克莫司濃度正常，加用伏立康唑2 d后出現(xiàn)他克莫司濃度過高，考慮為伏立康唑所致。分析伏立康唑使他克莫司濃度升高的原因：他克莫司主要經(jīng)CYP3A4酶代謝，伏立康唑可抑制體內(nèi)CYP3A4酶活性，使他克莫司在肝臟內(nèi)的消除受阻，造成體內(nèi)藥物蓄積[7]。Venkataramanan等[8]對2例使用他克莫司的肝移植患者進(jìn)行研究，1例接受伏立康唑治療，另1例給予安慰劑，結(jié)果顯示伏立康唑可抑制他克莫司代謝達(dá)50%，提高他克莫司濃度約10 倍。王超等[9]對1例服用他克莫司的肝移植術(shù)后合并感染患者進(jìn)行研究，伏立康唑可使他克莫司血藥濃度增加約6倍。他克莫司說明書提示，其引起血糖升高不良反應(yīng)極常見（≥1/10），該患者他克莫司濃度升高，更易引起血糖升高不良反應(yīng)。

③他克莫司、伏立康唑均可使華法林濃度升高。他克莫司使華法林濃度升高的理論基礎(chǔ)為：他克莫司和華法林都與血漿白蛋白高度結(jié)合（蛋白結(jié)合率分別為98.8%和99%），由于兩藥對血漿白蛋白的競爭結(jié)合作用，合用后引起華法林的游離藥物濃度升高，凝血時(shí)間延長，INR升高。但該患者同服華法林和他克莫司已4個(gè)月余，且近2個(gè)月血白蛋白穩(wěn)定，定期復(fù)查凝血常規(guī)及INR均正常，故他克莫司引起華法林濃度升高的可能性不大。

伏立康唑引起華法林濃度升高的原因：華法林是CYP2C9的底物，伏立康唑是CYP2C9酶抑制劑。伏立康唑說明書提示，伏立康唑與華法林合用時(shí)，凝血酶原時(shí)間最多可延長93%，因此兩藥合用時(shí)，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測凝血酶原時(shí)間。該患者應(yīng)用伏立康唑2 d后出現(xiàn)凝血時(shí)間延長，INR升高，考慮為伏立康唑引起華法林濃度升高。

3.3.2對策 ①將伏立康唑改為氟康唑。該患者為預(yù)防感染應(yīng)用抗真菌藥物，氟康唑能覆蓋常見的念珠菌感染，且不易與上述藥物產(chǎn)生相互作用。②停用五酯膠囊?；颊咚四狙帩舛壬撸滓鸶腥净蜓菬o法控制，危及生命。且他克莫司血漿半衰期長，為3.5 ~ 40.5 h，有的高達(dá)50 h，故先停用升高他克莫司濃度的五酯膠囊，直至他克莫司濃度降至正常范圍內(nèi)。采用上述對策3 d后，患者血糖5.05 mmol·L-1、他克莫司濃度10 ng·mL-1、INR 1，均恢復(fù)至正常范圍內(nèi)?；颊吣I臟疾病穩(wěn)定，肺部感染癥狀消失，病情好轉(zhuǎn)出院。

在此期間，臨床藥師重點(diǎn)監(jiān)護(hù)患者體溫、胸部X片、血常規(guī)等肺部感染控制情況，關(guān)注他克莫司血藥濃度、血糖、凝血系列，預(yù)防他克莫司其他不良反應(yīng)的出現(xiàn)。

4　討論

本例為膜性腎病合并肺部感染患者，應(yīng)用五酯膠囊、他克莫司、伏立康唑、華法林、奧美拉唑治療過程中，發(fā)生了復(fù)雜的藥物相互作用，出現(xiàn)他克莫司濃度及INR升高，色視、血糖升高不良反應(yīng)。對于該類患者應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)護(hù)肺部感染控制情況及藥物相互作用。當(dāng)患者應(yīng)用與多種藥物有相互作用的伏立康唑時(shí)，臨床藥師應(yīng)密切監(jiān)測與伏立康唑有相互作用的他克莫司濃度[10]、血糖、凝血常規(guī)等。當(dāng)患者出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)，臨床藥師應(yīng)考慮到藥物間相互作用的影響，而非僅某一藥物的不良反應(yīng)，應(yīng)積極與醫(yī)生進(jìn)行溝通。在臨床實(shí)踐中，應(yīng)找到臨床監(jiān)護(hù)切入點(diǎn)，更好的促進(jìn)臨床合理用藥。

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收稿日期：（2015-03-12 修回日期：2015-05-26） （2015-01-12 修回日期：2015-04-13）

[作者簡介]侯繼秋，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：autumn0207@163.com

[通信作者]柴勁，女，主任藥師，主要從事藥事管理工作。E-mail：1254612452@qq.com

[中圖分類號]R97

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1672 – 8157(2015)04 – 0219 – 04