抗生素對惡性腫瘤患者粒細(xì)胞缺乏的臨床效果及安全性

李軍凱　竇　巖　許　文　孔凡君　左效艷　劉　燕　孫雪玲

作者單位：250031 解放軍濟(jì)南軍區(qū)456醫(yī)院腫瘤科

抗生素對惡性腫瘤患者粒細(xì)胞缺乏的臨床效果及安全性

李軍凱竇巖許文孔凡君左效艷劉燕孫雪玲

作者單位：250031 解放軍濟(jì)南軍區(qū)456醫(yī)院腫瘤科

【摘要】目的研究惡性腫瘤患者大劑量化療階段出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏導(dǎo)致感染的發(fā)生率及抗生素治療效果。方法將290例惡性腫瘤患者，依據(jù)是否發(fā)熱將其分為研究組(發(fā)熱=161)及對照組(未發(fā)熱=129)，并根據(jù)治療方案分為A方案(多西他賽+噻替哌+卡鉑)和B方案(多西他賽+噻替哌)及是否采用抗生素干預(yù)治療進(jìn)行分層分析。結(jié)果A方案粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生率為98.9%(176/178)，與B方案[94.6%(106/112)]差異不顯著(P>0.05)。A方案發(fā)熱發(fā)生率為57.3%(102/178)，與B方案57.1%[(64/112)]無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。使用抗生素預(yù)防患者發(fā)熱發(fā)生率(40.7%)與未采取抗生素預(yù)防者的(63.1%)有明顯差異(P<0.05)。研究組粒細(xì)胞缺乏癥的持續(xù)時間達(dá)到(4.63±1.74) d，顯著長于對照組的(3.17±1.83)d(P<0.01)。研究組中性粒細(xì)胞(0.011±0.009)×109L-1，顯著低于對照組中性粒細(xì)胞(0.032±0.015)×109L-1(P<0.05)。兩組治療有效率均達(dá)到100%，未見死亡患者。結(jié)論腫瘤患者大劑量化療，一旦發(fā)生發(fā)熱，應(yīng)予促粒細(xì)胞生長因子及造血干細(xì)胞自身回輸，并行抗真菌治療及廣譜抗生素治療，從而使患者安全度過粒細(xì)胞缺乏期，提高腫瘤患者的臨床治療效果。

【關(guān)鍵詞】感染；粒細(xì)胞缺乏；發(fā)熱；化療；大劑量療法；惡性腫瘤

Clinical Efficacy and Safety of Antibiotics on Neutropenia in Patients with Malignant Tumors

LIJunkai，DOUYan，XUWen，etal.ThePLAJi’nanMilitaryRegion456Hospital，Ji’nan，250031

【Abstract】ObjectiveTo study the incidence of infection caused by agranulocytosis due to high dose chemotherapy in patients with malignant tumor，and efficacy of antibiotics.Methods290 cases of malignant tumor patients，based on whether had a fever，were divided into the study group(fever=161) and the control group(without fever=129)；and according to the treatment plan were divided into scheme A(docetaxel+thiotepa+carboplatin)，scheme B (docetaxel+thiotepa) and whether to use the antibiotic intervention treatment stratified analysis.ResultsThe incidence of agranulocytosis between scheme A 98.9%(176/178) and scheme B 94.6%(106/112) had no significant difference(P>0.05).The incidence of fever between scheme A 57.3%(102/178) and scheme B 57.1%(64/112) had no significant difference(P>0.05).The incidence of fever between patients treated with antibiotic prophylaxis(40.7%)and those who did not(63.1%) had significant difference(P<0.05).The duration of agranulocytosis in the study group was(4.63+1.74) d，which was significantly higher than that of the control group(3.17+1.83) d(P<0.01).Neutrophils in the study group was(0.011+0.009) ×109L-1，which was significantly lower than that of the control group(0.032+0.015) ×109L-1(P<0.05).The effective rate of the two groups were 100%，there had no death.ConclusionHigh dose chemotherapy treated with tumor patients，in case of fever，should promote myeloid growth factors and hematopoietic stem cell self reinfusion，and apply anti fungal and broad-spectrum antibiotics treatment，to ensure patients safely pass agranulocytosis period，and improve the clinical efficacy of tumor patients.

【Key words】Infection；Neutropenia；Fever；Chemotherapy；High dose therapy；Malignant tumor

(ThePracticalJournalofCancer,2015,30:308～310)

本文旨在研究惡性腫瘤患者大劑量化療階段，出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏導(dǎo)致感染的發(fā)生率及抗生素治療效果。報告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

收集自2010年10月至2013年10月我科收治的290例惡性腫瘤患者的臨床資料，其中男性患者182例，女性患者108例，年齡25～68歲，其平均年齡為(45.8±7.6)歲，病程6個月～6年，其平均病程為(3.7±2.9)個月，大劑量化療1次的患者共162例，大劑量化療2次的患者共106例，大劑量化療3次的患者共22例。腫瘤類型：肺癌120例(41.4%)，乳腺癌85例(29.3%)，卵巢癌23例(7.9%)，惡性淋巴瘤31例(10.7%)，胃癌23例(7.9%)，宮頸癌6例(2.1%)，鼻咽癌1例(0.3%)，食管癌1例(0.3%)。依據(jù)是否發(fā)熱將其分為研究組(發(fā)熱=161)及對照組(未發(fā)熱=129)。兩組在性別、年齡、病程等方面比較，均不存在統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性(P>0.05)，見表1。

±s)

1.2　納入標(biāo)準(zhǔn)

中性粒細(xì)胞的絕對值在0.5×109/L以下，即可判定為粒細(xì)胞缺乏?；颊甙l(fā)熱依據(jù)口溫測量達(dá)到38.3℃以上或者持續(xù)1 h達(dá)到38.0℃以上[1]。

1.3　排除標(biāo)準(zhǔn)

排除由腫瘤本身因素與藥物因素，及移植物的抗宿主病或者血制品輸注等因素導(dǎo)致的發(fā)熱，同時排除非感染因素導(dǎo)致的發(fā)熱[2]。

1.4　分段大劑量化療

A方案：120 mg/m2多西他賽，每天1次，持續(xù)3 h靜脈滴注；噻替哌175 mg/m2，每天1次，靜脈滴注；卡鉑6 AUC，每天1次，靜脈滴注。大劑量化療常規(guī)實施2個周期，其間間隔5周，計178例。B方案采用雙藥聯(lián)合，多西他賽120 mg/m2，每日1次，持續(xù)3 h靜脈滴注；噻替哌175 mg/m2，每日1次，靜脈滴注。大劑量化療常規(guī)實施2個周期，其間間隔5周，計112例。

1.5　預(yù)防性治療

在大劑量化療達(dá)48 h后應(yīng)用造血干細(xì)胞自身回輸方案治療(其中CD34+的細(xì)胞數(shù)量在0.5×106kg-1以上)，在次日應(yīng)用150 μg CSF-rhG常規(guī)皮下注射，每日1次。如患者白細(xì)胞在2.0×109L-1以下時，則應(yīng)用300 μg CSF-rhG進(jìn)行皮下注射，每日1次，同時予以150 μg CSF-rhGM進(jìn)行皮下注射，每日1次，從而使骨髓的造血功能逐漸恢復(fù)正常；并予每日進(jìn)行血常規(guī)監(jiān)測，應(yīng)用紫外線進(jìn)行病房消毒，以避免感染，每日2次。如中性粒細(xì)胞在0.5×109L-1以下時，立即調(diào)至單人病房，進(jìn)行消毒隔離處置。研究組中2例由于體溫達(dá)38.1 ℃，未見明確感染灶，并且2日內(nèi)恢復(fù)，沒有進(jìn)行抗生素預(yù)防治療；2例進(jìn)行抗生素預(yù)防治療，僅1天即恢復(fù)正常體溫，沒有改用一線抗生素；108例用一線抗生素，其起效時間為(5.28±2.13)d，用1種抗生素進(jìn)行治療者102例，用2種抗生素進(jìn)行治療者32例，用3種抗生素進(jìn)行治療者16例。

1.6　統(tǒng)計學(xué)處理

2結(jié)果

2.1　不同化療方案對患者粒細(xì)胞缺乏癥的影響

兩組患者粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生率達(dá)到97.2%(282/290)，平均在化療后的第(6.85±1.18)d發(fā)生；平均持續(xù)可達(dá)(4.24±2.08)d；其中中性粒細(xì)胞最低平均值是(0.039±0.085)×10/L-1。A方案中，共176例患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥，其發(fā)生率達(dá)到98.9%(176/178)，B方案中，共106例患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥，其發(fā)生率達(dá)到94.6%(106/112)，兩組比較，無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=0.124，P>0.05)。

2.2　不同化療方案的發(fā)熱發(fā)生率比較

A方案中，患者發(fā)熱發(fā)生率達(dá)到57.3%(102/178)，B方案中，患者發(fā)熱發(fā)生率達(dá)到57.1%(64/112)，兩者比較無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=0.075，P>0.05)。

2.3　抗生素預(yù)防性治療對發(fā)熱的影響

54例患者采取抗生素預(yù)防治療，其中22例出現(xiàn)發(fā)熱(40.7%)。236例患者未采取抗生素預(yù)防治療，共149例出現(xiàn)發(fā)熱(63.1%)，兩者比較有明顯差異(χ2=3.629，P<0.05)。

2.4　研究組和對照組的抗生素應(yīng)用情況

研究組2例未進(jìn)行抗生素預(yù)防治療；2例進(jìn)行抗生素預(yù)防治療者僅1日即恢復(fù)正常體溫，沒有改用一線抗生素；108例改用一線抗生素，其起效時間為(5.28±2.13)d，用1種抗生素進(jìn)行治療者102例，用2種抗生素進(jìn)行治療者32例，用3種抗生素進(jìn)行治療者16例。兩組治療有效率均達(dá)到100%，未見死亡。

2.5　研究組和對照組的中性粒細(xì)胞持續(xù)時間及數(shù)量變化情況

研究組粒細(xì)胞缺乏癥的持續(xù)時間達(dá)到(4.63±1.74) d，對照組粒細(xì)胞缺乏癥的持續(xù)時間僅為(3.17±1.83)d，兩組比較呈顯著差異(P<0.01)。研究組中性粒細(xì)胞為(0.011±0.009)×109L-1，對照組中性粒細(xì)胞為(0.032±0.015)×109L-1，兩組比較呈明顯差異(P<0.05)。

3討論

惡性腫瘤患者目前實施大劑量化療時，予以造血干細(xì)胞自身回輸，仍處于探索階段，其中粒細(xì)胞缺乏為最常見的1種并發(fā)癥，發(fā)生率可達(dá)到97.2%[3]，并且可持續(xù)達(dá)(4.24±2.38)天，其中性粒細(xì)胞的平均值最低可達(dá)(0.039±0.087)×109L-1[4]。

患者粒細(xì)胞缺乏癥多數(shù)沒有典型的臨床表現(xiàn)，但發(fā)熱為最主要的癥狀。據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，80%以上的粒細(xì)胞減少患者出現(xiàn)發(fā)熱是由感染引起，而中性粒細(xì)胞的最低值及中性粒細(xì)胞的缺乏時間為感染的高危標(biāo)志，如持續(xù)達(dá)3周，則100%會出現(xiàn)感染[5]。盡管臨床予以廣譜抗生素治療，但腫瘤患者化療后，其死亡率始終保持在10%左右。如果為實體瘤，患者化療后其死亡率也高至3.0%，但肺癌死亡率仍然最高，可達(dá)到12.8%[6]。

在本文研究當(dāng)中，患者發(fā)熱發(fā)生率已經(jīng)達(dá)到58.9%，但治療的有效率達(dá)到100.0%，未發(fā)現(xiàn)死亡患者。其中發(fā)熱患者中性粒細(xì)胞的最低數(shù)值較未發(fā)熱組明顯降低，并且粒細(xì)胞缺乏的持續(xù)時間也較未發(fā)熱患者長，顯而易見，患者中性粒細(xì)胞的數(shù)值降低，其缺乏的持續(xù)時間就越長，并且發(fā)熱出現(xiàn)的風(fēng)險也就越高。

有關(guān)腫瘤患者的臨床特征以及微生物學(xué)改變方面，可將其歸納呈三類，當(dāng)微生物學(xué)改變中出現(xiàn)感染及不明發(fā)熱情況，即可判定為粒細(xì)胞缺乏。據(jù)文獻(xiàn)研究顯示[7]，腫瘤患者感染部位中，以下呼吸道最為常見，同時也可見于尿道。而本文感染主要出現(xiàn)在消化道，其中咽與口腔及舌體最多，以下是下呼吸道與會陰部，以革蘭陰性菌為主要致病菌，這也與文獻(xiàn)報道相符。參照細(xì)菌耐藥性CHINET監(jiān)測標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用碳青霉烯類能夠明顯抑制革蘭陰性菌，因其具有較廣的抗菌譜，臨床選擇性較高[8]。

本文結(jié)果顯示，兩組患者粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生率達(dá)到97.2%(282/290)，平均在化療后的第(6.85±1.18)d發(fā)生；平均持續(xù)可達(dá)(4.24±2.08)d；其中中性粒細(xì)胞最低平均值是(0.039±0.085)×10/L。這說明，粒細(xì)胞缺乏在腫瘤患者實施化療階段，具有普遍性，并且時間延續(xù)也較長。

結(jié)果還顯示，A方案中，共176例患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥，其發(fā)生率達(dá)到98.9%(176/178)，B方案中，共106例患者出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏癥，其發(fā)生率達(dá)到94.6%(106/112)，兩組相比較，不具統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。這說明粒細(xì)胞缺乏，與化療方案的選擇，不具有相關(guān)性。而A方案中，患者發(fā)熱的發(fā)生率達(dá)到57.3%(102/178)，B方案中，患者發(fā)熱的發(fā)生率達(dá)到57.1%(64/112)，相比較不具統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05)。說明患者發(fā)熱與化療方案也不具有相關(guān)性。研究組中性粒細(xì)胞(0.011±0.009)×109L-1，對照組中性粒細(xì)胞(0.032±0.015)×109L-1，相比較呈明顯差異(P<0.05)。說明粒細(xì)胞缺乏，與發(fā)熱呈明顯的相關(guān)性。兩組患者均未見死亡，說明化療患者粒細(xì)胞缺乏應(yīng)用抗生素進(jìn)行預(yù)防性治療，具備較高的安全性。

綜上所述，腫瘤患者大劑量化療方案中，一旦發(fā)生發(fā)熱，應(yīng)予促粒細(xì)胞生長因子及造血干細(xì)胞自身回輸，并予以抗真菌治療及廣譜抗生素綜合方案實施治療，從而使患者粒細(xì)胞缺乏期安全度過，最終提高腫瘤患者的臨床治療效果。

參考文獻(xiàn)

[1]王晗，劉紅，周鷺，等.達(dá)托霉素治療粒細(xì)胞缺乏患者革蘭陽性菌血流感染〔J〕.中華血液學(xué)雜志，2013，34(12)：1065-1067.

[2]中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會，中國醫(yī)師協(xié)會血液科醫(yī)師分會.中國中性粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱患者抗菌藥物臨床應(yīng)用指南〔J〕.中華血液學(xué)雜志，2012，33(8)：693-696.

[3]何卉，張愛觀，陳坤，等.頭孢哌酮舒巴坦治療腫瘤化療患者粒細(xì)胞缺乏伴發(fā)熱32例〔J〕.中國藥業(yè)，2013，22(1)：55-56.

[4]石燕霞，馮鑫.腫瘤化療中重組人粒細(xì)胞集落刺激因子對粒細(xì)胞減少癥的療效觀察〔J〕.中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2013，7(21)：9768-9769.

[5] Kruse BD，Unterer S，Horlacher K，et al.Feline panleukopenia - different course of disease in cats younger than versus older than 6 months of age? 〔J〕.Tierarztl Prax Ausg K Kleintiere Heimtiere，2011，39(4)：237-242.

[6]屈元姣，劉陶文，徐李容，等.腫瘤化療后中性粒細(xì)胞缺乏癥20例臨床分析〔J〕.現(xiàn)代腫瘤醫(yī)學(xué)，2010，18(1)：156-158.

[7]趙秀升，蔡向前，王江濤.惡性腫瘤化療后致粒細(xì)胞缺乏32例療效分析〔J〕.醫(yī)學(xué)綜述，2012，18(20)：3522-3523.

[8]鄭麗梅，徐國潔，葛曉軍.rhG-CSF對急性粒細(xì)胞白血病化療后粒細(xì)胞缺乏患者NAP活性的影響〔J〕.實驗與檢驗醫(yī)學(xué)，2011，29(1)：47-48.

(編輯：吳小紅)

(收稿日期2014-08-08修回日期 2014-11-07)

中圖分類號：R730.55

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1001-5930(2015)02-0308-03

DOI：10.3969/j.issn.1001-5930.2015.02.046

通訊作者：許文