Cox回歸分析肝動脈化療栓塞對大腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效和預(yù)后的影響

陳 慧 ，韓建軍 ，李 健 ，張建新

（1.山東省交通醫(yī)院信息中心，山東 濟(jì)南250031；2.山東省腫瘤醫(yī)院介入科，山東 濟(jì)南 250117）

大腸癌又稱結(jié)直腸癌，近年來其發(fā)病率呈明顯上升趨勢［1］。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是大腸癌患者的主要死亡原因，其中肝轉(zhuǎn)移最常見，是影響大腸癌預(yù)后的重要因素。肝轉(zhuǎn)移患者自然病程很短，預(yù)后較差，如果不進(jìn)行積極的治療，其中位生存期僅6～9個月［2-3］。目前臨床上較常用的是TACE治療大腸癌肝轉(zhuǎn)移，效果明顯好于單純的靜脈化療［4］。本研究采用COX回歸分析，分析影響TACE治療的大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料 隨機(jī)選取山東省腫瘤醫(yī)院2010年6月至2013年2月86例經(jīng)穿刺或病理證實的TACE治療后的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，男66例，女20例；年齡37～79歲，中位年齡60歲；80例為大腸癌術(shù)后有明確病理診斷者，6例未行手術(shù)切除原發(fā)灶經(jīng)穿刺病理證實。其中，腺癌75例，印戒細(xì)胞癌1例，其他如惡性間質(zhì)瘤、未分化癌4例，隨訪率95.4%。單發(fā)轉(zhuǎn)移灶32例，多發(fā)54例，直徑1.95～12 cm，均為不能手術(shù)切除的晚期患者，白細(xì)胞≥3.0×109/L，血小板≥50×109/L；肝腎功能檢驗值在正常參考值3倍以內(nèi)。所有患者無其他嚴(yán)重伴隨疾病。KPS評分60～90分。

1.2 TACE方法 患者均采用 Seldinger’s穿刺技術(shù)，右側(cè)股動脈進(jìn)針，將導(dǎo)管超選至腫瘤供血動脈，造影顯示腫瘤染色明顯則為腫瘤富血供，反之為腫瘤乏血供。灌注藥物：5-氟尿嘧啶1.0 g，亞葉酸鈣0.2 g，奧沙利鉑150 mg；后注入碘油5～20 mL與阿霉素30 mg混合乳劑，1 mm×1 mm×1 mm明膠海綿栓塞腫瘤供血動脈。治療結(jié)束后加壓包扎，患者平臥24 h，常規(guī)保肝、止吐、止酸治療。

1.3 療效評價 TACE治療4周后，行CT或MRI掃描，測量腫瘤最長徑。根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn)，參考陳智偉等［5］的標(biāo)準(zhǔn)評定療效：完全緩解（CR），所有病灶消失，無新發(fā)病灶，腫瘤標(biāo)記物下降至正常，維持4周以上；部分緩解（PR），所有病灶最長徑總和減小≥30%，并維持4周以上；無變化（SD），所有病灶最長徑總和縮小但未達(dá)PR；進(jìn)展（PD），病灶最長徑總和增大≥20%，或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR來計算治療總有效率。

1.4 隨訪 隨訪截止日期為2013年12月，所有患者每1個月隨訪1次，每次行CT或MRI掃描、檢測肝腎功能和腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9。CT顯示碘化油栓塞腫瘤≥1/2為沉積良好，碘化油栓塞腫瘤<1/2沉積欠佳。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 利用SPSS 13.0軟件，計算患者的中位生存期和0.5、1、2、3年累積生存率；對可能影響TACE療效的因素進(jìn)行多元回歸多因素分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料比較（表1） 性別、年齡、確診時CEA和CA19-9水平是否升高與患者的中位生存期沒有密切關(guān)系，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。腫瘤大小、有無肝外轉(zhuǎn)移、單發(fā)或多發(fā)、累及肝葉數(shù)、大腸癌病理分化程度與大腸癌肝轉(zhuǎn)移TACE治療后的中位生存期關(guān)系密切，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。

2.2 大腸癌肝轉(zhuǎn)移TACE治療的有效率 截止到隨訪結(jié)束日期完整隨訪患者82例，死亡76例，存活10例，失訪4例，失訪率為4.7%。生存時間進(jìn)行統(tǒng)計，中位生存期為（20.0±1.5）個月，95%可信區(qū)間為15.1～25.3 個月；0.5、1、2、3 年累積生存率分別為 90.8%、73.6%、38.1%、11.0%。 86例中 4例（4.7%）完全緩解，40例（46.5%）部分緩解，總有效率為51.2%。

2.3 大腸癌肝轉(zhuǎn)移TACE治療后的不良反應(yīng) 所有患者在TACE治療后，出現(xiàn)不同程度的低熱、右上腹脹痛、谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、消化道反應(yīng)、骨髓抑制、食欲下降等，予以對癥支持治療后，均可好轉(zhuǎn)。

2.4 影響生存期的因素 經(jīng)過Cox多變量分析，患者DSA造影示富血供、高中分化、無肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、大腸癌原發(fā)灶切除、多次TACE治療、碘化油沉積良好等6項因素的相對危險度（RR）的95%CI<1，P<0.05，為大腸腸癌肝轉(zhuǎn)移患者TACE治療的保護(hù)性因素，患者死亡率下降、生存期延長（表2）。

表1 一般性臨床資料的比較

表2 全變量的Cox回歸分析結(jié)果

3 討論

圖1 男，67歲，肝臟右葉單發(fā)轉(zhuǎn)移 圖1a 介入治療前轉(zhuǎn)移瘤有明顯動脈期強(qiáng)化 圖1b 治療后病灶明顯減小，可見碘油沉積 圖2女，58歲，肝臟左葉單發(fā)肝轉(zhuǎn)移 圖2a TACE之前可見靜脈期強(qiáng)化 圖2b 治療后腫瘤碘化油沉積明顯 圖3 男，70歲，肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶 圖3a 肝臟各葉多發(fā)轉(zhuǎn)移病變，術(shù)前可見靜脈期均有強(qiáng)化 圖3b 治療后可見有病變明顯的碘化油沉積，多數(shù)病灶縮小

肝臟是胃腸道惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移器官，具有非常豐富的血供，其中門靜脈占70%～75%，肝動脈占20%～25%，是雙重血供［6］。門靜脈與肝動脈分支形成小葉間動、靜脈，最終共同匯入肝血竇。肝臟血竇通透性大，內(nèi)皮細(xì)胞之間有無基底膜覆蓋的0.1 mm間隙，有利于腫瘤細(xì)胞的進(jìn)入，門靜脈的血流變和解剖結(jié)構(gòu)為胃腸道惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移提供了基礎(chǔ)。肝血竇結(jié)構(gòu)有利于瘤細(xì)胞停留、生長，進(jìn)而形成轉(zhuǎn)移瘤。大腸癌肝轉(zhuǎn)移以門靜脈血行轉(zhuǎn)移為主要的轉(zhuǎn)移方式，一般是多發(fā)的［7］。單發(fā)的肝轉(zhuǎn)移瘤可行手術(shù)切除，多發(fā)一般不能切除，真正手術(shù)僅10%～20%［8］。無法手術(shù)切除的大腸癌肝轉(zhuǎn)移的姑息性治療，TACE目前認(rèn)為應(yīng)是首選的，療效確切［9-10］。

TACE治療是針對肝腫瘤的病灶直接進(jìn)行治療的一種微創(chuàng)的方法，具有創(chuàng)傷小、療效確切、安全、可多次進(jìn)行的特點［11］。動脈灌注化療可以增加腫瘤灶局部內(nèi)的藥物濃度，對正常組織的影響小，到達(dá)腫瘤局部的藥物濃度比全身靜脈化療相比腫瘤組織的藥物濃度高10～20倍［12］?；熕幬镆种瓢┘?xì)胞的效果與藥物濃度呈正相關(guān)，所以癌細(xì)胞死亡明顯增加［13-14］?？拱┧幬锱c碘油混合乳化后，因碘化油乳劑可以將抗癌藥物在腫瘤組織內(nèi)緩慢慢釋放，高濃度抗癌藥物可持續(xù)殺傷癌細(xì)胞［15］。同時，碘化油乳劑栓塞腫瘤的微血管，碘化油不易被腫瘤組織所代謝，超液態(tài)碘化油顆粒極小，可阻止腫瘤形成側(cè)支循環(huán)，腫瘤的營養(yǎng)血供中斷，引起腫瘤缺血壞死［16-17］。TACE還可誘導(dǎo)肝轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞的凋亡，可能作用機(jī)制為：①化療藥物的首過效應(yīng)，局部應(yīng)用的化療藥物通過損傷DNA誘導(dǎo)凋亡，促進(jìn)促凋亡基因表達(dá)增高，抑制凋亡抑制基的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入凋亡程序而發(fā)揮細(xì)胞毒類藥物的抗腫瘤作用［18］；②TACE治療后腫瘤組織缺血、缺氧，進(jìn)而誘導(dǎo)促凋亡基因高表達(dá)；腫瘤的壞死因子表達(dá)增高，也可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡［19］。

全身化療常用的藥物是以氟尿嘧啶+亞葉酸鈣為基礎(chǔ)的化療，加上奧沙利鉑或伊立替康作為一線化療方案可將療效提高39%左右［20］。本課題選擇以5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑為治療方案，同時加入阿霉素30 mg進(jìn)行栓塞。TACE治療后主要不良反應(yīng)是一過性的肝功能損傷和栓塞后綜合征等，給予止吐、止痛等對癥處理后均能緩解。

本研究經(jīng)過Cox的回歸模型進(jìn)行多因素分析，得出經(jīng)TACE治療的大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存期為（20±1.8）個月；0.5、1、2、3 年累積生存率分別為90.8%、73.2%、38.2%、14.1%。 高中分化肝轉(zhuǎn)移瘤、原發(fā)灶切除、多次介入治療、轉(zhuǎn)移瘤為富血供、無肝轉(zhuǎn)移這幾個保護(hù)性因素，有助于提高TACE療效及患者生存率。對于大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，TACE是安全、有效的治療方法，值得推廣。

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