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    Cox回歸分析肝動脈化療栓塞對大腸癌肝轉(zhuǎn)移的療效和預(yù)后的影響

    2015-03-07 07:59:52韓建軍張建新
    關(guān)鍵詞:碘化大腸癌生存期

    陳 慧 ,韓建軍 ,李 健 ,張建新

    (1.山東省交通醫(yī)院信息中心,山東 濟(jì)南250031;2.山東省腫瘤醫(yī)院介入科,山東 濟(jì)南 250117)

    大腸癌又稱結(jié)直腸癌,近年來其發(fā)病率呈明顯上升趨勢[1]。遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是大腸癌患者的主要死亡原因,其中肝轉(zhuǎn)移最常見,是影響大腸癌預(yù)后的重要因素。肝轉(zhuǎn)移患者自然病程很短,預(yù)后較差,如果不進(jìn)行積極的治療,其中位生存期僅6~9個月[2-3]。目前臨床上較常用的是TACE治療大腸癌肝轉(zhuǎn)移,效果明顯好于單純的靜脈化療[4]。本研究采用COX回歸分析,分析影響TACE治療的大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后的因素。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料 隨機(jī)選取山東省腫瘤醫(yī)院2010年6月至2013年2月86例經(jīng)穿刺或病理證實的TACE治療后的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者,男66例,女20例;年齡37~79歲,中位年齡60歲;80例為大腸癌術(shù)后有明確病理診斷者,6例未行手術(shù)切除原發(fā)灶經(jīng)穿刺病理證實。其中,腺癌75例,印戒細(xì)胞癌1例,其他如惡性間質(zhì)瘤、未分化癌4例,隨訪率95.4%。單發(fā)轉(zhuǎn)移灶32例,多發(fā)54例,直徑1.95~12 cm,均為不能手術(shù)切除的晚期患者,白細(xì)胞≥3.0×109/L,血小板≥50×109/L;肝腎功能檢驗值在正常參考值3倍以內(nèi)。所有患者無其他嚴(yán)重伴隨疾病。KPS評分60~90分。

    1.2 TACE方法 患者均采用 Seldinger’s穿刺技術(shù),右側(cè)股動脈進(jìn)針,將導(dǎo)管超選至腫瘤供血動脈,造影顯示腫瘤染色明顯則為腫瘤富血供,反之為腫瘤乏血供。灌注藥物:5-氟尿嘧啶1.0 g,亞葉酸鈣0.2 g,奧沙利鉑150 mg;后注入碘油5~20 mL與阿霉素30 mg混合乳劑,1 mm×1 mm×1 mm明膠海綿栓塞腫瘤供血動脈。治療結(jié)束后加壓包扎,患者平臥24 h,常規(guī)保肝、止吐、止酸治療。

    1.3 療效評價 TACE治療4周后,行CT或MRI掃描,測量腫瘤最長徑。根據(jù)WHO標(biāo)準(zhǔn),參考陳智偉等[5]的標(biāo)準(zhǔn)評定療效:完全緩解(CR),所有病灶消失,無新發(fā)病灶,腫瘤標(biāo)記物下降至正常,維持4周以上;部分緩解(PR),所有病灶最長徑總和減小≥30%,并維持4周以上;無變化(SD),所有病灶最長徑總和縮小但未達(dá)PR;進(jìn)展(PD),病灶最長徑總和增大≥20%,或出現(xiàn)新病灶。以CR+PR來計算治療總有效率。

    1.4 隨訪 隨訪截止日期為2013年12月,所有患者每1個月隨訪1次,每次行CT或MRI掃描、檢測肝腎功能和腫瘤標(biāo)志物CEA、CA19-9。CT顯示碘化油栓塞腫瘤≥1/2為沉積良好,碘化油栓塞腫瘤<1/2沉積欠佳。

    1.5 統(tǒng)計學(xué)分析 利用SPSS 13.0軟件,計算患者的中位生存期和0.5、1、2、3年累積生存率;對可能影響TACE療效的因素進(jìn)行多元回歸多因素分析。

    2 結(jié)果

    2.1 臨床資料比較(表1) 性別、年齡、確診時CEA和CA19-9水平是否升高與患者的中位生存期沒有密切關(guān)系,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。腫瘤大小、有無肝外轉(zhuǎn)移、單發(fā)或多發(fā)、累及肝葉數(shù)、大腸癌病理分化程度與大腸癌肝轉(zhuǎn)移TACE治療后的中位生存期關(guān)系密切,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

    2.2 大腸癌肝轉(zhuǎn)移TACE治療的有效率 截止到隨訪結(jié)束日期完整隨訪患者82例,死亡76例,存活10例,失訪4例,失訪率為4.7%。生存時間進(jìn)行統(tǒng)計,中位生存期為(20.0±1.5)個月,95%可信區(qū)間為15.1~25.3 個月;0.5、1、2、3 年累積生存率分別為 90.8%、73.6%、38.1%、11.0%。 86例中 4例(4.7%)完全緩解,40例(46.5%)部分緩解,總有效率為51.2%。

    2.3 大腸癌肝轉(zhuǎn)移TACE治療后的不良反應(yīng) 所有患者在TACE治療后,出現(xiàn)不同程度的低熱、右上腹脹痛、谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度升高、消化道反應(yīng)、骨髓抑制、食欲下降等,予以對癥支持治療后,均可好轉(zhuǎn)。

    2.4 影響生存期的因素 經(jīng)過Cox多變量分析,患者DSA造影示富血供、高中分化、無肝外遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、大腸癌原發(fā)灶切除、多次TACE治療、碘化油沉積良好等6項因素的相對危險度(RR)的95%CI<1,P<0.05,為大腸腸癌肝轉(zhuǎn)移患者TACE治療的保護(hù)性因素,患者死亡率下降、生存期延長(表2)。

    表1 一般性臨床資料的比較

    表2 全變量的Cox回歸分析結(jié)果

    3 討論

    圖1 男,67歲,肝臟右葉單發(fā)轉(zhuǎn)移 圖1a 介入治療前轉(zhuǎn)移瘤有明顯動脈期強(qiáng)化 圖1b 治療后病灶明顯減小,可見碘油沉積 圖2女,58歲,肝臟左葉單發(fā)肝轉(zhuǎn)移 圖2a TACE之前可見靜脈期強(qiáng)化 圖2b 治療后腫瘤碘化油沉積明顯 圖3 男,70歲,肝臟多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶 圖3a 肝臟各葉多發(fā)轉(zhuǎn)移病變,術(shù)前可見靜脈期均有強(qiáng)化 圖3b 治療后可見有病變明顯的碘化油沉積,多數(shù)病灶縮小

    肝臟是胃腸道惡性腫瘤最常見的轉(zhuǎn)移器官,具有非常豐富的血供,其中門靜脈占70%~75%,肝動脈占20%~25%,是雙重血供[6]。門靜脈與肝動脈分支形成小葉間動、靜脈,最終共同匯入肝血竇。肝臟血竇通透性大,內(nèi)皮細(xì)胞之間有無基底膜覆蓋的0.1 mm間隙,有利于腫瘤細(xì)胞的進(jìn)入,門靜脈的血流變和解剖結(jié)構(gòu)為胃腸道惡性腫瘤肝轉(zhuǎn)移提供了基礎(chǔ)。肝血竇結(jié)構(gòu)有利于瘤細(xì)胞停留、生長,進(jìn)而形成轉(zhuǎn)移瘤。大腸癌肝轉(zhuǎn)移以門靜脈血行轉(zhuǎn)移為主要的轉(zhuǎn)移方式,一般是多發(fā)的[7]。單發(fā)的肝轉(zhuǎn)移瘤可行手術(shù)切除,多發(fā)一般不能切除,真正手術(shù)僅10%~20%[8]。無法手術(shù)切除的大腸癌肝轉(zhuǎn)移的姑息性治療,TACE目前認(rèn)為應(yīng)是首選的,療效確切[9-10]。

    TACE治療是針對肝腫瘤的病灶直接進(jìn)行治療的一種微創(chuàng)的方法,具有創(chuàng)傷小、療效確切、安全、可多次進(jìn)行的特點[11]。動脈灌注化療可以增加腫瘤灶局部內(nèi)的藥物濃度,對正常組織的影響小,到達(dá)腫瘤局部的藥物濃度比全身靜脈化療相比腫瘤組織的藥物濃度高10~20倍[12]?;熕幬镆种瓢┘?xì)胞的效果與藥物濃度呈正相關(guān),所以癌細(xì)胞死亡明顯增加[13-14]??拱┧幬锱c碘油混合乳化后,因碘化油乳劑可以將抗癌藥物在腫瘤組織內(nèi)緩慢慢釋放,高濃度抗癌藥物可持續(xù)殺傷癌細(xì)胞[15]。同時,碘化油乳劑栓塞腫瘤的微血管,碘化油不易被腫瘤組織所代謝,超液態(tài)碘化油顆粒極小,可阻止腫瘤形成側(cè)支循環(huán),腫瘤的營養(yǎng)血供中斷,引起腫瘤缺血壞死[16-17]。TACE還可誘導(dǎo)肝轉(zhuǎn)移瘤細(xì)胞的凋亡,可能作用機(jī)制為:①化療藥物的首過效應(yīng),局部應(yīng)用的化療藥物通過損傷DNA誘導(dǎo)凋亡,促進(jìn)促凋亡基因表達(dá)增高,抑制凋亡抑制基的表達(dá),使腫瘤細(xì)胞進(jìn)入凋亡程序而發(fā)揮細(xì)胞毒類藥物的抗腫瘤作用[18];②TACE治療后腫瘤組織缺血、缺氧,進(jìn)而誘導(dǎo)促凋亡基因高表達(dá);腫瘤的壞死因子表達(dá)增高,也可誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡[19]。

    全身化療常用的藥物是以氟尿嘧啶+亞葉酸鈣為基礎(chǔ)的化療,加上奧沙利鉑或伊立替康作為一線化療方案可將療效提高39%左右[20]。本課題選擇以5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑為治療方案,同時加入阿霉素30 mg進(jìn)行栓塞。TACE治療后主要不良反應(yīng)是一過性的肝功能損傷和栓塞后綜合征等,給予止吐、止痛等對癥處理后均能緩解。

    本研究經(jīng)過Cox的回歸模型進(jìn)行多因素分析,得出經(jīng)TACE治療的大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的中位生存期為(20±1.8)個月;0.5、1、2、3 年累積生存率分別為90.8%、73.2%、38.2%、14.1%。 高中分化肝轉(zhuǎn)移瘤、原發(fā)灶切除、多次介入治療、轉(zhuǎn)移瘤為富血供、無肝轉(zhuǎn)移這幾個保護(hù)性因素,有助于提高TACE療效及患者生存率。對于大腸癌肝轉(zhuǎn)移患者,TACE是安全、有效的治療方法,值得推廣。

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