131I治療分化型甲狀腺癌的早期不良反應(yīng)概述

楊　旺，邱慧君(綜述)，黃誠剛(審校)

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬孝感醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，湖北 孝感432200)

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131I治療分化型甲狀腺癌的早期不良反應(yīng)概述

楊旺，邱慧君(綜述)，黃誠剛※(審校)

(華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬孝感醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，湖北 孝感432200)

目前，131I治療已成為分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid carcinoma，DTC)患者術(shù)后的主要治療手段[1]。目前在我國各省、直轄市、自治區(qū)基本上已開展此項治療工作[2]。雖然131I療法讓患者受益諸多，但治療過程中潛在的不良反應(yīng)仍不可忽視，如短暫性的反射性甲狀腺炎及頭頸區(qū)不適，消化系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、唾液腺、性腺、淚腺等功能紊亂?，F(xiàn)將服用131I可能會發(fā)生的早期不良反應(yīng)予以綜述。

1惡心與嘔吐

接受放射性碘療法的人群中約30%出現(xiàn)惡心、嘔吐等消化道不適[3]。據(jù)Van Nostrand等[4]報道，惡心和嘔吐一般起始于接受治療后的4~12 h，一般36 h后會逐漸消退,131I劑量在5.55 GBq或更高時，胃腸道反應(yīng)會更加普遍。有專家提議,此類不良反應(yīng)可運用適當(dāng)?shù)乃幬锛右钥刂芠5]。如緩瀉藥可減少胃腸道及全身的放射劑量；昂丹司瓊、格拉司瓊等高選擇性的5-羥色胺3受體拮抗劑用于止吐[6]。

2甲狀腺炎及頭頸區(qū)不適

在服用131I后患者常伴有短暫的頸區(qū)疼痛、水腫及吞咽不適、耳部疼痛等癥狀[7-8]，而且這些癥狀在甲狀腺組織殘留過多或放射劑量過大的情況下會更普遍[9-10]。因此，手術(shù)范圍越大，甲狀腺組織切除得越徹底，放射性炎癥的發(fā)生率越低?？梢?，在131I治療DTC之前的甲狀腺殘余的評估至關(guān)重要。對于甲狀腺殘余過多而又不能手術(shù)切除的患者，通常采取小劑量多次的治療方案。這些不適的癥狀?？赏ㄟ^給予非甾類消炎藥或皮質(zhì)類固醇加以控制[11]。

3唾液腺炎

在131I的治療過程中，常見的并發(fā)癥是唾液腺炎，其在成人中的發(fā)生率約為30%[8]，該并發(fā)癥可能會導(dǎo)致口腔干燥。在唾液腺腫大并且疼痛的患者中，女性明顯多于男性。Malpani等[12]報道口腔功能紊亂的發(fā)生率可高達72.73%。運用超聲的方法評估治療后唾液腺體積發(fā)現(xiàn)，隨著輻射劑量的增大和輻射時間的延長，腮腺的體積明顯增大[13]。Esfahani等[14]采用半定量法測定131I療法對唾液腺的影響發(fā)現(xiàn)，劑量越高，唾液腺的功能損害越嚴重，且腮腺更甚。腮腺對輻射更敏感同樣被其他的一系列研究所證實[15]。

唾液腺濃聚的碘是血液中的30～40倍。治療后12 h唾液腺的輻射劑量可高達6 Gy，在開始治療的2 d至6個月內(nèi)，接受7.4 GBq131I治療的患者中有12%～30%可以檢查出急性或者慢性的涎腺炎，以疼痛、腫脹、口干、味苦為主要癥狀。文獻報道，口含維生素C法、飲用酸性飲料或咀嚼香糖有保護唾液腺的作用[16-17]。與此同時，也有文獻報道使用131I后不同時間含服維生素C未能明顯改變唾液腺吸收劑量[18]。

4骨髓抑制

骨髓抑制是131I治療后的一個不可忽視的不良反應(yīng)。它們將導(dǎo)致外周血白細胞及血小板的減少，當(dāng)輻射劑量達到2 Sv時，會使患者容易受到感染。研究表明，諸多因素影響其發(fā)病率及嚴重程度，如131I活度、患者自身對131I的清除率、治療次數(shù)、治療周期、患者骨髓的儲備情況以及是否存在骨轉(zhuǎn)移等[19]。為了盡量避免發(fā)生骨髓抑制，Benua等[20]制訂了放射量測定，并提出對血的照射劑量不超過200 cGy，這一指導(dǎo)建議同樣適用于骨髓。131I治療DTC，隨著血液吸收劑量的增加，可能發(fā)生骨髓抑制，甚至可導(dǎo)致感染病死率明顯增加。永久性的骨髓抑制很少見，而且這種抑制作用在沒有任何處理的情況下會自行恢復(fù)[7- 8]。131I對骨髓的輻射作用大小依賴于腎臟功能，因此在治療前對腎功能的監(jiān)測十分必要[21]。

5生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)

對于經(jīng)期女性分化型甲狀腺癌患者而言，131I治療后可導(dǎo)致20%～27%的女性短暫的閉經(jīng)或月經(jīng)過少，一般持續(xù)4～10個月且年齡偏大的女性更易出現(xiàn)。這類患者常伴有促卵泡生成素一過性升高，而當(dāng)高劑量的131I持續(xù)積累時，促卵泡生成素會持續(xù)升高[22]。但從長遠看，使用過放射碘療法的女性在生育能力、流產(chǎn)、胎兒先天畸形等方面并沒有明顯變化。由于卵巢受到的照射主要來自于血液、膀胱、腸道和局部轉(zhuǎn)移灶，故應(yīng)要求患者充分飲水、頻繁排尿、避免便秘。

男性DTC患者的放射性碘療法會造成一定程度上的睪丸損傷，其表現(xiàn)為一過性的精子數(shù)目與活性的降低及血清促卵泡生成素的升高，這些損傷作用與累積的131I劑量及次數(shù)相關(guān)[7,21-23]。隨著治療次數(shù)和積累的131I活度增加，睪丸受損程度將逐漸加重。資料顯示[22,24]，累積服用1.11～3.7 GBq、3.74～7.4 GBq、7.44～14.8 GBq、14.84～22.2 GBq和>2.22 GBq的男性DTC患者，分別有27.5%、29.1%、36.3%、62.5%、77.7%的血清促卵泡激素水平高于正常水平。研究發(fā)現(xiàn)，服用1.1～5.8 GBq131I治療DTC的9例男性患者中有8例患者的精子活力降低，當(dāng)累積達到18.5 GBq時，男性DTC患者血清促卵泡激素水平顯著升高，但精子量在正常范圍；當(dāng)累積服用達28.5 GBq時，精子數(shù)目顯著減少。雖然積累服用的131I活度增加會逐漸造成睪丸的損傷，但是現(xiàn)有的臨床證據(jù)表明，這些損傷不足以導(dǎo)致不育及后代的先天性發(fā)育不良等風(fēng)險的增加[25]。

6眼病

131I治療對眼的損害包括淚腺炎所致的干眼癥、鼻淚管阻塞所致的鞏膜炎以及結(jié)膜炎。目前尚無文獻報道淚腺炎的發(fā)生率，但是Zettinig等[26]發(fā)現(xiàn)部分患者出現(xiàn)干眼癥，并在 Schirmer試驗中發(fā)現(xiàn)患者眼淚減少的證據(jù)。研究顯示與對照組比較，服用放射性碘的患者的Schirmer值顯著降低，暗示131I治療DTC會增加干眼癥的發(fā)生率[27]。放射性碘被鼻淚管黏膜攝取后所導(dǎo)致的炎癥、水腫、纖維化是鼻淚管堵塞的主要原因[28]。

7肝腎功能損害

131I進入人體后和非放射性無機碘代謝一致，均會被甲狀腺組織特性濃聚最后合成甲狀腺激素，部分甲狀腺激素會進入肝臟代謝滅活。部分DTC患者治療劑量的131I 全身顯像可見肝臟彌漫性攝取，具體的機制仍存在爭議。據(jù)Chung等[29]報道肝臟彌漫性攝取的發(fā)生率與治療劑量密切相關(guān)，治療劑量越大，肝臟彌漫性攝取的概率就越大。這可能與甲狀腺殘余組織和轉(zhuǎn)移灶攝取相關(guān)，且和血液中含有131I的Tg有關(guān)，因此認為肝臟彌漫性肝攝取可能提示存在功能性甲狀腺組織和轉(zhuǎn)移灶。另外，Omür等[30]則認為肝臟彌漫性攝取與甲狀腺床及轉(zhuǎn)移灶攝取、Tg水平不相關(guān)，而與131I劑量、肝酶學(xué)水平及脂肪肝程度呈正相關(guān)，且認為可能存在甲狀腺激素代謝以外的機制[31]。這種肝功能的損害通常被認為是一過性的，盡管治療后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平呈升高趨勢，但多數(shù)情況仍然在正常范圍，且治療6個月后肝功能基本恢復(fù)正常，治療前肝功能異常的患者治療后也無明顯進展。盡管如此，要求對原有肝功能異常的患者131I治療前后進行必要的護肝治療[17]。

131I主要通過腎臟排泄。研究表明，由于受放射性損傷和甲狀腺功能減退兩種因素的影響，131I治療后患者的腎圖檢測顯示腎半排時間顯著延長，腎臟指數(shù)顯著降低[32]?；诖耍蓢诨颊叨囡嬎?、頻繁排尿，可將輻射損傷降至最低。

8其他

8.1脫發(fā)繼發(fā)于131I 治療的脫發(fā)是少見的，當(dāng)經(jīng)過131I 治療的患者出現(xiàn)脫發(fā)時，其原因更有可能是甲狀腺功能減退而不是由于放射性引起的[33]?；颊甙瘁t(yī)囑服用左甲狀腺素鈉片，脫發(fā)癥狀將會得到控制。

8.2膀胱炎Balan 等[34]曾報道部分患者在131I 治療后出現(xiàn)放射性膀胱炎。但如果在131I 治療后的第1日補充足夠的水分，并頻繁排泄，放射性膀胱炎很少發(fā)生。

8.3鼻衄15例患者在131I 治療轉(zhuǎn)移性病灶時接受>7.4 GBq的放射劑量后有2例出現(xiàn)了鼻尖部的疼痛[4]，這主要是因為131I 在鼻尖部黏膜細胞的累積造成的，部分患者甚至可能會出現(xiàn)鼻衄。

8.4喉神經(jīng)損傷繼發(fā)于131I 治療周期性的喉神經(jīng)損傷也有報道，但比較少見。這可能是由于圍繞在喉神經(jīng)附近的甲狀腺組織腫脹造成的[35]。

8.5面神經(jīng)麻痹Levenson等[36]曾報道繼發(fā)于131I 治療后的面神經(jīng)麻痹。其原因可能是放射性的唾液腺炎引起的。位于面神經(jīng)周圍的腺體受輻射而發(fā)生腫脹，從而擠壓面神經(jīng)，進而造成面部麻痹；另外，甲狀腺功能減退引發(fā)的面部肌肉黏液性水腫也會壓迫面神經(jīng)。

8.6味覺與嗅覺的改變經(jīng)過131I治療的DTC患者中有2%～58%會有味覺和嗅覺改變，這種改變通常在治療的0～24 h內(nèi)出現(xiàn)。此癥狀多為一過性的。但是，也有高達37%的患者此癥狀會持續(xù)4周至1年[4, 33]。

8.7甲狀旁腺功能減退繼發(fā)于131I 治療的永久性甲狀旁腺功能減退已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)，但非常罕見[37]。Glazebrook[38]推測接受131I 治療的患者可能是甲狀旁腺素儲備減少，在沒有出現(xiàn)癥狀時，常規(guī)的血鈣檢測就已經(jīng)不正常了。Guven 等[39]證實甲狀旁腺素水平在131I 治療后的第6個月出現(xiàn)一過性的下降，但是這與低鈣血癥的癥狀無關(guān)。

9結(jié)語

131I治療分化型甲狀腺癌可以極大地提高患者生存率、降低復(fù)發(fā)率，其臨床價值已日益突顯。雖然如此，在治療過程中所帶來的一些早期不良反應(yīng)仍不可忽視，臨床醫(yī)生應(yīng)針對患者具體情況權(quán)衡利弊，制訂個體化治療方案，同時針對具體的不良反應(yīng)進行相應(yīng)預(yù)防及處理，盡量讓患者獲利最大化。

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臨床醫(yī)學(xué)

摘要：131I治療是分化型甲狀腺癌(DTC)治療過程中不可或缺的一部分，該治療方法可有效降低DTC的復(fù)發(fā)率、病死率及轉(zhuǎn)移率，然而高劑量的放射性碘給DTC患者帶來不同程度的不良反應(yīng)也不容忽視。臨床將131I治療1 d至1年所發(fā)生的不良反應(yīng)稱為早期不良反應(yīng)，主要有甲狀腺炎與頭頸部不適、惡心與嘔吐、唾液腺炎、骨髓抑制、生殖系統(tǒng)不良反應(yīng)、眼病、肝腎功能損害及其他不良反應(yīng)。臨床醫(yī)師應(yīng)了解這些不良反應(yīng)并制訂相應(yīng)的治療方案，盡量將患者的不良反應(yīng)發(fā)生率及危害降至最低。

關(guān)鍵詞：分化型甲狀腺癌; 碘放射性同位素; 放射療法; 不良反應(yīng)

Early Adverse Effects of131I Therapy for Differentiated Thyroid CancerYANGWang,QIUHui-jun,HUANGCheng-gang.(DepartmentofNuclearMedicine，XiaoganHospitalAffiliatedtoTongjiMedicalCollegeofHuazhongUniversityofScienceandTechnology,Xiaogan432200,China)

Abstract:Use of radioactive iodine is an essential treatment strategy in patients with differentiated thyroid carcinoma.131I is an efficacious form of treatment that can significantly decrease the rate of mortality, recurrence and metastasis. However, side effects, caused by high doses of radioactive iodine, cannot be ignored. Early side effects include thyroiditis, nausea and vomiting, sialadenitis,bone marrow suppression,adverse effect of reproductive system,eye disorders,liver and kidney dysfunction etc.,which may happen within 1 day to 1 year.Clinicians involved in the management of DTC need to be aware of the potential toxicity of131I and take necessary measures to reduce these effects to the minimum.

Key words：Differentiated thyroid carcinoma； Iodine radioisotopes； Radiotherapy； Adverse effects

收稿日期：2014-09-10修回日期：2014-12-27編輯：相丹峰

基金項目：湖北省科技廳自然科學(xué)基金(2012FFC118)

中圖分類號：R736.1
doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.019

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)05-0820-03