SGLT-2抑制劑的療效和安全性

于淼

北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科

SGLT-2抑制劑的療效和安全性

于淼

北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科

The Clinical Efficacy and Safety of SGLT-2 Inhibitor

于 淼 醫(yī)學(xué)博士&理學(xué)博士，北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科副主任醫(yī)師、副教授、碩士生導(dǎo)師，中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會中青年委員會副主任委員、微血管并發(fā)癥學(xué)組委員、基礎(chǔ)研究及轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)學(xué)組委員，Diabetes/ Metabolism Research and Reviews中國特刊學(xué)術(shù)秘書、《中華糖尿病雜志》通訊編委、Diabetes Research and Clinical Practice 中文版編委、《中華臨床醫(yī)師雜志》特邀審稿專家、《糖尿病天地·臨床》通訊編委，The Lancet Diabetes & Endocrinology、Journal of Diabetes和International Journal of Endocrinology等雜志審稿人。

鈉 -葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT2）抑制劑是全新作用機制的降糖藥物，日益受到關(guān)注。這類藥物選擇性地抑制腎臟近曲小管上皮細胞膜管腔側(cè)的SGLT2，減少葡萄糖重吸收并促進尿糖排泄，進而降低血糖，同時可減重和降壓。FDA已批準上市的SGLT-2抑制劑有卡格列凈（Canagliflozin）、達格列凈（Dapagliflozin）和恩格列凈（Empagliflozin）。2015年美國糖尿病協(xié)會（ADA）年會期間，于當(dāng)?shù)貢r間6月7日下午設(shè)有SGLT2專場（SGLT2 Blockers in 2015），并有百余篇相關(guān)研究摘要發(fā)布，是本屆會議的熱點話題之一。本文結(jié)合2015年ADA年會上報告的相關(guān)內(nèi)容，概述該類藥的療效、安全性及未來研究方向。

SGLT2抑制劑的療效

這類藥物選擇性地抑制腎臟近曲小管上皮細胞膜管腔側(cè)的SGLT2，減少葡萄糖重吸收并促進尿糖排泄（可達80g/d），進而降低血糖。大量研究表明SGLT2抑制劑與安慰劑相比降低HbA1c 約0.5%～1.0%；與目前標(biāo)準治療的常用口服降糖藥物相比，其初始HbA1c下降幅度類似；在單藥、聯(lián)合口服藥或胰島素時都有很好的降HbA1c作用；并且因其作用機制不依賴于胰島素，在2型糖尿病的任何階段均可能被應(yīng)用。由于SGLT2 抑制劑的作用機制，在eGFR＜45～60ml/ min/1.73m2時其療效會降低。此外，SGLT2抑制劑還有減重（～2kg，且6～12個月保持穩(wěn)定）、降壓（同時降低收縮壓和舒張壓，為2～4/1～2mmHg）的優(yōu)點，還可以降低血尿酸水平和蛋白尿。2015 ADA/ EASD立場聲明新增加了有關(guān)SGLT2 抑制劑聯(lián)合用藥的推薦，以其目前所表現(xiàn)出的療效，SGLT2 抑制劑被認為是一種合適的二、三線用藥，可與二甲雙胍或其他藥物聯(lián)合使用。SGLT2抑制劑在2015年AACE/ACE指南中的地位也明顯提升。

目前SGLT2抑制劑的最常見臨床用藥方式就是與二甲雙胍聯(lián)合使用。本次ADA年會上發(fā)布了恩格列凈一項隨機對照Ⅲ期臨床試驗的數(shù)據(jù)，比較了恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍相對于恩格列凈單藥或二甲雙胍單藥的療效和安全性。研究主要終點是第24周HbA1c自基線的變化。研究中平均基線HbA1c為8.7%，經(jīng)過24周治療，與恩格列凈單藥或二甲雙胍單藥相比，恩格列凈聯(lián)合二甲雙胍組的所有4個劑量組均有更高的HbA1c達標(biāo)率（＜7%），各組HbA1c降幅與基線相比均有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義（恩格列凈12.5mg BID/二甲雙胍1000mgBID：2.08%；恩格列凈12.5mg BID/二甲雙胍500mg BID：1.93%；恩格列凈5mg BID/二甲雙胍1000mg BID：2.07%；恩格列凈5mg BID/二甲雙胍500mg BID：1.98%；恩格列凈25mg QD：1.36%；恩格列凈10mg QD：1.35%；二甲雙胍 1000mg BID：1.75%；二甲雙胍 500mg BID：1.18%）。不良事件總發(fā)生率在所有治療組類似。恩格列凈與二甲雙胍固定劑量復(fù)方制劑Synjardy已于2015年6月在歐盟獲批。

關(guān)于三藥聯(lián)合，2015年ADA年會上公布了達格列凈、沙格列汀、二甲雙胍三藥聯(lián)合的一項Ⅲ期臨床試驗的數(shù)據(jù)。研究目的是比較達格列凈和安慰劑在接受沙格列汀和二甲雙胍后血糖仍未達標(biāo)（基線HbA1c：7%～10.5%）的T2DM的療效和安全性。共入組320例T2DM，經(jīng)過24周治療，與安慰劑+沙格列?。?mg）+二甲雙胍組相比，達格列凈（10mg）+沙格列汀（5mg）+二甲雙胍三聯(lián)治療組的HbA1c下降更顯著（-0.82% vs. -0.10%，P＜0.0001）、HbA1c達標(biāo)率（＜7%）更高（38% vs. 12%，P＜0.0001）。

在SGLT2抑制劑專場，曼尼托巴大學(xué)的Vincent C. Woo教授總結(jié)了相關(guān)研究以探討哪些患者更容易從SGLT2治療中獲益。研究顯示：SGLT-2抑制劑在不同BMI人群中降HbA1c、體重和血壓的作用相似；在不同HbA1c基線人群中，其減重作用相似；但在HbA1c基線水平高的患者中，其降壓作用更顯著；亞組分析結(jié)果顯示SGLT-2抑制劑在相對年輕、HbA1c基線水平較高、eGFR＞90ml/min/1.73m2的患者中降糖療效更好。

2015年ADA上Shamik Parikh等報告了納入10項隨機、對照、雙盲臨床試驗的一項薈萃分析結(jié)果，表明達格列凈的降糖療效及其誘導(dǎo)的尿葡萄糖水平不受患者基線白蛋白尿水平影響；2型糖尿病伴蛋白尿患者給予達格列凈治療有效，多數(shù)患者在治療24周后出現(xiàn)尿蛋白水平的降低而非升高。

SGLT2抑制劑不僅有降糖、減重的療效，還有降壓的效果。在本屆ADA年會SGLT2抑制劑專場中，芝加哥大學(xué)醫(yī)學(xué)院、ASH高血壓管理中心主任George L. Bakris教授詳細解讀了該類藥物對鈉代謝和血壓的影響。George教授指出，管球反饋是腎小球濾過率自身調(diào)節(jié)的重要機制之一，糖尿病早期的超濾過狀態(tài)部分就是因為管球反饋的異常，而SGLT-2抑制劑可通過增加遠曲小管鈉離子含量影響致密斑重置管球反饋，從而達到降低超濾的作用。在SGLT-2抑制劑動物試驗中，短期和長期使用均可以提高尿流率，但短期的效果比長期更明顯，且有統(tǒng)計學(xué)意義。使用正常大鼠和糖尿病大鼠模型做單個腎小球濾過率（SNGFRS）研究，發(fā)現(xiàn)使用短期和長期SGLT-2阻滯劑后兩組SNGFR都會降低，并且短期的效果更明顯，短期用藥也會明顯增加尿鈉含量。降壓的效果部分是因為促進尿鈉排泄以及滲透性利尿作用。

Lambers H等人做了一個小樣本的對照研究，設(shè)立空白對照，達格列凈10mg QD，氫氯噻嗪25mg QD，收集12周后的血壓、血容量、腎功能情況。達格列凈和氫氯噻嗪都降低24小時收縮壓和體重，在亞組分析中達格列凈還顯示出減少血容量的作用。12周治療后，達格列凈降低約10%的eGFR。結(jié)合這些結(jié)果，達格列凈降血壓的作用應(yīng)該和利尿作用相關(guān)。但是達格列凈夜間降血壓作用減弱，具體機制還不清楚。達格列凈還能增加腎素和血管緊張素Ⅱ分泌，可能是由于降低血容量的作用引起的，但是它還會少量地增加BNP，這和血容量減少的反應(yīng)不相符，可能的解釋是它會短暫地增加EPO的分泌，EPO會增加BNP分泌，這還需要進一步大樣本的研究來明確其中的機制。在一項納入27項SGLT-2抑制劑的隨機對照試驗，共12960例患者的薈萃分析中，其結(jié)果顯示與基線相比，SGLT-2抑制劑能夠顯著降低收縮壓（-4mmHg，95%CI -4～-3.5mmHg）和舒張壓（-1.6mmHg，95%CI -1.9～-1.3mmHg）。

SGLT2抑制劑的安全性

目前觀察到的SGLT2抑制劑副反應(yīng)包括：（1）生殖系霉菌感染(與安慰劑相比，感染率女性增加11%、男性增加4%）；在一些研究中觀察到泌尿系感染有輕度增加。（2）該類藥物有滲透性利尿的作用，可能出現(xiàn)血容量不足的相關(guān)癥狀，在老年、已經(jīng)應(yīng)用利尿劑和血容量不足的患者中應(yīng)謹慎使用。（3）也觀察到有可逆性輕度血肌酐升高、尿鈣排泄量增加、低密度脂蛋白膽固醇輕度升高（～5%，意義尚不明確）。尚無該類藥物對微血管和大血管并發(fā)癥影響的研究，其心血管安全性研究均在進行中。

本屆ADA年會上公布了2項關(guān)于達格列凈的心血管安全性的薈萃分析研究。Stephan Jacob教授分析了有心臟病史和高血壓病史的老年患者的數(shù)據(jù)，結(jié)果顯示使用達格列凈的患者相較于對照組，主要心臟不良事件的風(fēng)險比為 0.92 (95%CI 0.51～1.64)，主要不良心臟事件或不穩(wěn)定型心絞痛的風(fēng)險比為0.82 (95% CI 0.50～1.37)。Eva Johnsson教授對19項Ⅱb/Ⅲ期臨床研究進行薈萃分析，結(jié)果顯示與對照藥物相比，達格列凈不增加主要心臟不良事件（MACE）（HR 0.92，95%CI 0.51～1.64]、MACE+不穩(wěn)定性心絞痛（UA）復(fù)合事件（HR 0.82，95%CI 0.50～1.37）、心血管死亡、心肌梗死（MI）及卒中發(fā)生風(fēng)險。以上結(jié)果提示，達格列凈不會增加心血管疾病高危人群的心血管風(fēng)險。

中日友好醫(yī)院的楊文英教授在2015年ADA年會上報告了關(guān)于達格列凈在亞洲人群（主要是中國和日本患者）中腎臟安全性的薈萃分析結(jié)果。共納入8項達格列凈與安慰劑比較的Ⅱb/Ⅲ期研究（研究時間均≤24周），患者分別接受達格列凈5mg、10mg 或安慰劑治療。大多數(shù)患者腎功能正常（54%）或輕度腎功能不全（43%），77%的患者尿白蛋白正常。各組患者基線特征相似。研究結(jié)果顯示，達格列凈治療1周后，平均eGFR出現(xiàn)小幅下降，但在24周后恢復(fù)到接近基線水平。安慰劑組、達格列凈5mg和10mg 組分別有8名（1.6%）、5名（1.0%）和 11名（2.4%）患者報告了腎功能相關(guān)不良事件，所有事件均為輕度。達格列凈治療的患者未發(fā)生急性腎小管壞死、間質(zhì)性腎炎、腎衰竭或其他腎功能相關(guān)的嚴重不良事件。三組患者均未出現(xiàn)有意義的血漿電解質(zhì)水平改變，安慰劑組、達格列凈5mg和10mg組鉀離子濃度改變分別為 0.03、0.01 和-0.02mEq/L，鉀離子濃度顯著異常（≥6mEg/L）的發(fā)生率分別為0%、1.2%和0.9%，血清肌酐顯著異常（≥1.5mg/dL）的發(fā)生率分別為 0.8%、0%和0.4%（如顯著異常定義為≥2.5mg/dL，發(fā)生率分別為 0.2%、0%和0.2%）。三組患者均未出現(xiàn)血尿素氮的顯著異常。研究表明，達格列凈在亞洲患者中普遍耐受良好，無相關(guān)腎臟毒性。

2015年5月15日美國FDA發(fā)布關(guān)于SGLT-2抑制劑治療可能會引起酮癥酸中毒（DKA）的聲明，引起學(xué)界廣泛關(guān)注。FDA不良事件數(shù)據(jù)庫顯示從2013年3月至2014年6月期間，使用SGLT2抑制劑治療的患者共發(fā)生了20例酸中毒事件，多數(shù)為2型糖尿病患者。體征包括呼吸困難、嘔吐、腹痛、疲勞、惡心等；與經(jīng)典DKA患者的血糖相比，這些患者血糖是“相對正?！钡摹DA在聲明中建議，如糖尿病患者出現(xiàn)類似的臨床表現(xiàn)或體征，醫(yī)生應(yīng)注意評估是否存在酮癥酸中毒；如確診酸中毒，應(yīng)停用SGLT2抑制劑，并糾正酸中毒和監(jiān)測血糖水平。在這20例記錄的酸中毒事件中，所有患者都明確診斷為酮癥酸中毒，大部分患者是高陰離子間隙性代謝性酸中毒，血酮或尿酮水平有升高。其中有部分患者確實存在DKA的潛在誘因，包括創(chuàng)傷、尿膿毒病、感染、能量或液體攝入減少等，但其余大約有一半的患者并沒有明顯誘因。FDA還在繼續(xù)收集與SGLT2抑制劑治療相關(guān)的DKA和酮癥酸中毒不良反應(yīng)報告。新近Anne Peters和John Buse等報告了與SGLT2抑制劑使用相關(guān)的9個患者（7例T1DM、2例T2DM）中發(fā)生的13例DKA或酮癥；報告結(jié)果顯示SGLT2抑制劑與“血糖相對正?！钡腄KA和酮癥似乎有關(guān)。研究者認為這與該類藥物非胰島素依賴的葡萄糖清除、胰高糖素水平升高以及容量不足有關(guān)；建議當(dāng)SGLT2抑制劑治療的T1DM或T2DM患者有惡心、嘔吐、乏力等癥狀或有代謝性酸中毒時，應(yīng)立即評價尿酮和/或血酮；研究者認為僅需在SGLT2抑制劑超適應(yīng)癥用于T1DM患者時密切關(guān)注該問題。根據(jù)“血糖相對正?！盌KA發(fā)生機制，推測LADA（成人隱匿性自身免疫性糖尿病）患者以及長病程需要胰島素治療的T2DM，當(dāng)有應(yīng)激和/或低碳水化合物飲食時也需警惕SGLT2抑制劑相關(guān)的“血糖正?！盌KA。

未來研究方向

SGLT2抑制劑作為新藥，需關(guān)注其療效隨時間的變化以及長期安全性，目前尚無2年以上評價治療持久性的研究。在聯(lián)合用藥方面，可能最令人期待的是SGLT2抑制劑與GLP-1受體激動劑聯(lián)合使用，基于兩類藥物作用機制及已有資料，推測兩者聯(lián)用能帶來更好的血糖控制和更顯著的體重下降,同時GLP-1RA可有效降低由SGLT2抑制劑引起的升高的胰高血糖素水平。目前尚缺乏SGLT2抑制劑間頭對頭比較研究，有一項比較SGLT2和GLP-1受體激動劑的研究正在進行中。基于作用機制的差異，SGLT2抑制劑與ACEI/ ARB聯(lián)用可能有協(xié)同的腎臟保護效應(yīng)，有前景用于預(yù)防/治療糖尿病腎病；目前正在進行一項在CKD3-4期患者中的研究。有必要探究“血糖相對正?！盌KA的風(fēng)險人群、發(fā)生率并進一步闡明機制。SGLT2抑制劑會引起LDL-C升高、HDL-C升高、甘油三酯降低，可能機制及潛在影響值得研究。此外，應(yīng)探索SGLT-2抑制劑在糖尿病前期、T1DM和單純肥胖患者中的有效性和安全性。

總之，目前資料表明SGLT2抑制劑降糖療效好、起效快，能有效減輕糖毒性；同時減重、降壓、增加尿酸排泄；低血糖風(fēng)險低；藥物相互作用少；服用方便；臨床醫(yī)生僅需評價eGFR即可決定能否處方；常見副反應(yīng)發(fā)生率低、輕微、可控。隨著對這類藥物更廣泛而深入的研究以及逐漸豐富的用藥經(jīng)驗，SGLT2抑制劑有非常廣闊的應(yīng)用前景。

10.3969/j.issn.1672-7851.2015.07.004