鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊干預(yù)肥胖型腦梗死患者的臨床研究

逯琴

臨汾市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊干預(yù)肥胖型腦梗死患者的臨床研究

逯琴

臨汾市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

The Clnical Research on the Metfomin Intervention in the Treatment of Patients with Obesity and Cerebral Infarction

目的觀察二甲雙胍干預(yù)治療肥胖型腦梗死患者的療效。方法選取我院2013年7月～2015年5月收治的肥胖型腦梗死患者112例，隨機(jī)分為二甲雙胍干預(yù)組和對(duì)照組，對(duì)照組給予控制飲食+適量鍛煉，拜阿司匹林抗血小板聚集、阿托伐他汀鈣調(diào)脂穩(wěn)定斑塊，調(diào)控血壓、改善腦供血、對(duì)癥支持治療；干預(yù)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上加用二甲雙胍干預(yù)治療。治療前及治療后24周分別測(cè)定患者體重（BW）、體重指數(shù)（BMI）、腰圍（WC）、收縮壓/舒張壓(SBP/DBP)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、同型半胱氨酸（HCY）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)的變化。結(jié)果治療后兩組的BW、BMI、WC、SBP/DBP、TC、TG、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、IMT均明顯降低(P＜O.05)，干預(yù)組治療效果優(yōu)于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＜0.05)。治療后兩組HCY較治療前明顯下降(P＜O.05)，兩組之間無差異（P＞O.05）。結(jié)論二甲雙胍干預(yù)治療肥胖型腦梗死患者，有明顯的協(xié)同降低BW、BMI、WC、SBP/DBP、hs-CRP作用，同時(shí)又能降低TC、TG、LDL-C和升高HDL-C，降低腦血管病的多個(gè)危險(xiǎn)因素。

二甲雙胍；腦梗死；肥胖

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展、生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的變化，成人及兒童肥胖發(fā)病率迅猛增加，我國(guó)部分地區(qū)肥胖發(fā)生率超過40%。肥胖癥與高血壓、糖尿病、高血脂、高尿酸血癥等內(nèi)分泌代謝性疾病密切相關(guān)，同時(shí)肥胖已成為腦血管病的新危險(xiǎn)因素。腦血管病因其高發(fā)病率、高致殘率、高復(fù)發(fā)率、高死亡率及低齡化趨勢(shì)，給家庭和社會(huì)帶來沉重的負(fù)擔(dān)，其中腦梗死占腦血管病的75%。二甲雙胍對(duì)肥胖有較好的干預(yù)調(diào)節(jié)作用，本研究旨在通過二甲雙胍干預(yù)肥胖型腦梗死患者的療效觀察，探討二甲雙胍對(duì)肥胖型腦梗死防治的機(jī)制，為其臨床應(yīng)用提供參考。

1 方法與資料

1.1 一般資料

選取我院2013年7月～2015年5月收治的112例肥胖型腦梗死患者為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為干預(yù)組（56例）與對(duì)照組（56例），干預(yù)組男37例，女19例，年齡35～72歲，平均（51.6±3.4）歲；對(duì)照組男33例，女23例，年齡37～69歲，平均（52.3±2.2）歲。兩組患者性別構(gòu)成比、年齡、病程、合并疾病比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。所有患者及家屬均被告知治療方法, 知悉本組研究目的, 自愿參與本組研究并簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

所有患者均符合1996年第四屆全國(guó)腦血管學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的腦梗死統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[1]。肥胖標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)WHO在2000年西太平洋地區(qū)肥胖特別工作會(huì)議提出亞洲成人體重分組的建議（正常組：BMI＜23.0kg/m2，超重組：BMI 23.0～24.9kg/m2，肥胖組：BMI≥25.0kg/m2）。體重指數(shù)(BMI)=體重(千克)/身高(米)2(kg/m2)；頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)：取左右兩側(cè)測(cè)量所有IMT的平均值為平均頸總動(dòng)脈IMT。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

出血性腦血管病，內(nèi)分泌代謝性疾病、風(fēng)濕性疾病、應(yīng)用免疫調(diào)節(jié)藥物，近期有手術(shù)或外傷史，感染，腫瘤，血液病，嚴(yán)重的心、肝、腎功能損害，自身免疫性疾病；研究期間隨訪失訪者；研究期間再次出現(xiàn)腦卒中者；由于經(jīng)濟(jì)、藥物不良反應(yīng)等各種原因未能完全配合的治療者；拒絕簽署知情同意書或參加其他臨床試驗(yàn)的患者。

1.4 方法

研究對(duì)象均給予拜阿司匹林抗血小板聚集，阿托伐他汀鈣調(diào)脂穩(wěn)定斑塊，改善腦供血、調(diào)控血壓、對(duì)癥支持治療；指導(dǎo)患者控制飲食、適量鍛煉。對(duì)照組執(zhí)行以上醫(yī)囑。干預(yù)組在以上治療基礎(chǔ)上，給予早、晚餐前半小時(shí)0.5g（1粒）鹽酸二甲雙胍腸溶膠囊（北京圣永制藥有限公司）干預(yù)治療。兩組療程均為24周。

1.5 觀察指標(biāo)

監(jiān)測(cè)兩組患者治療前及治療后24周體重（BW）、體重指數(shù)（BMI）、腰圍（WC）、收縮壓/舒張壓(SBP/DBP)、甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、同型半胱氨酸（HCY）、高敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(IMT)的數(shù)值。治療過程中每月隨訪1次，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝、腎功能，血糖、肌酶譜、心率及服藥的不良反應(yīng)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 10.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（± s）表示，治療前后各數(shù)據(jù)比較，采用t檢驗(yàn)，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

治療前兩組各項(xiàng)指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＞0.05)，具有可比性；治療后兩組的BW、BMI、WC、SBP/DBP、TC、TG、LDL-C、hs-CRP、IMT均明顯降低(P＜0.05)，HDL-C明顯升高（P＜0.05），干預(yù)組療效優(yōu)于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 (P＜0.05)。治療后兩組HCY較治療前明顯下降(P＜0.05)，但兩組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

兩組治療前后在血常規(guī)、肝、腎功能，血糖、肌酶譜、心率方面比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。不良反應(yīng)：全程研究組有3例患者服藥后出現(xiàn)惡心、腹脹癥狀，經(jīng)囑患者進(jìn)食時(shí)同時(shí)服藥并加服嗎丁啉后，癥狀緩解。全程未見低血糖發(fā)生，無頭痛、面部潮紅、踝部水腫等不良反應(yīng)。

3 討論

目前，腦血管病已成為我國(guó)致死、致殘的首要原因，且發(fā)病率逐年升高，流行病學(xué)研究表明，中國(guó)每年有150萬～200萬新發(fā)卒中病例，現(xiàn)存腦血管病患者700余萬例。目前研究認(rèn)為肥胖是高血壓、糖尿病、血脂異常、冠心病、心肌梗死、腦卒中、癌癥等發(fā)病的重要危險(xiǎn)因素，可引發(fā)一系列健康、社會(huì)和心理問題，肥胖已成為缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，二甲雙胍因其獨(dú)立于降糖外的心血管保護(hù)作用已成為2型糖尿病(T2DM)治療唯一的一線口服藥物，此外，二甲雙胍是目前唯一被2013年AACE指南推薦有心血管獲益證據(jù)的降糖藥物[2]。因此，本文通過二甲雙胍干預(yù)肥胖型腦梗死治療，分析二甲雙胍干預(yù)治療肥胖型腦梗死的作用。

研究發(fā)現(xiàn)體重指數(shù)≥27kg/m2是缺血性卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，將體重指數(shù)控制在＜24kg/m2明顯減少缺血性卒中的發(fā)生率。肥胖對(duì)急性腦梗死患者肢體功能的恢復(fù)具有重要影響，一方面增加了護(hù)理人員輔助康復(fù)的難度，減少康復(fù)的時(shí)間；另一方面增加了患者鍛煉的難度，使患者易產(chǎn)生畏懼情緒，主動(dòng)減少鍛煉的強(qiáng)度與時(shí)間。肥胖人群中大多為腹型肥胖，腹型肥胖是腦梗死危險(xiǎn)因素之一，腰臀比的增大明顯增加腦梗死的危險(xiǎn)性，并與腦梗死病情的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)［3］，控制和治療腹型肥胖與腦梗死治療和預(yù)防密切相關(guān)。Tasak等發(fā)現(xiàn)大多數(shù)肥胖癥患者血漿瘦素(1etin)和游離脂肪酸(FFA)水平升高，而兩者也是胰島素抵抗的重要病因，二甲雙胍能降低瘦素、FFA、TG等水平，改善IR及脂肪代謝(調(diào)脂)；抑制食欲，減少攝食，降低體重，尤其是可以減少腹部脂肪。目前，國(guó)外已將二甲雙胍聯(lián)合控制飲食作為一種新的減肥方法。本組實(shí)驗(yàn)通過二甲雙胍口服干預(yù)發(fā)現(xiàn)能降低患者BW、BMI及WC，且患者沒出現(xiàn)低血糖等不良反應(yīng)，支持二甲雙胍可降低體重。

表1 兩組患者治療前后指標(biāo)變化（±δ）

表1 兩組患者治療前后指標(biāo)變化（±δ）

a，與治療前比較，P＜O.05；b，與對(duì)照組治療后比較，P＜O.05。

組別 例數(shù) BW（kg） BMI(kg/m2) WC（cm） HCY（μmol/L） 收縮壓（mmHg）舒張壓（mmHg）干預(yù)組對(duì)照組治療前 56 66.01±8.96 26.75±1.51 86.3±2.4 28.9±6.2 152.3±16.4 90.1±6.5治療后 56 62.57±7.12ab24.53±1.24ab79.6±2.6ab17.5±4.2 127.6±15.7ab80.4±6.3ab治療前 56 65.93±9.12 26.31±1.72 86.7±1.9 29.4±5.9 154.7±13.2 85.6±7.4治療后 56 65.14±6.07a25.89±1.12a83.9±2.1a18.2±5.7 129.5±16.63a79.1±6.9a組別 例數(shù) TC（mmol/L） TG（mmol/L）LDL-C（mmol/L）HDL-C（mmol/L） Hs-CRP IMT(mm)干預(yù)組對(duì)照組治療前 56 6.44±0.43 3.41±0.95 4.12±0.95 0.73±0.21 11.13±0.78 1.67±0.43治療后 56 3.94±0.36ab1.86±0.46ab1.89±0.64ab1.68±0.62ab6.29±1.01ab0.72±0.58ab治療前 56 6.29±0.49 3.26±1.04 3.97±0.86 0.88±0.42 10.97±0.93 1.55±0.64治療后 56 4.47±0.56a2.33±0.38a2.93±0.78a1.25±0.34a7.85±1.37a0.91±0.25a

血脂異常作為動(dòng)脈粥樣硬化的主要基礎(chǔ)病變之一，已被公認(rèn)為心腦血管病的危險(xiǎn)因素。LDL-C的升高與HDL-C的降低對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化性心血管病影響較大，有研究顯示TG值越高，腦梗死預(yù)后越差；LDL-C/ HDL-C比值越大，發(fā)病時(shí)病情越嚴(yán)重，預(yù)后越差［4］。調(diào)整血脂水平主要通過改變生活方式和應(yīng)用他汀類藥物治療。動(dòng)脈硬化(AS)目前被認(rèn)為是血管壁的慢性炎癥增殖性疾病，多種炎癥因子參與了AS的發(fā)生發(fā)展，血管壁內(nèi)膜厚度增加是動(dòng)脈粥樣硬化的早期征象，IMT是心血管事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[5]，hs-CRP作為炎癥的標(biāo)志物，已經(jīng)被證明是動(dòng)脈粥樣硬化的預(yù)測(cè)因子之一，而且通過多種途徑直接參與了AS的進(jìn)程。肥胖癥也被認(rèn)為是一種低度的慢性炎癥狀態(tài)，肥胖可明顯加重動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生和進(jìn)展，有研究報(bào)道表明，中、重度單純性肥胖癥兒童已經(jīng)不同程度地出現(xiàn)了動(dòng)脈硬化的早期改變。研究己證實(shí)，二甲雙胍通過增加外周組織對(duì)葡萄糖的攝取和利用發(fā)揮降糖作用，降低肝糖輸出，改善胰島素抵抗及增強(qiáng)胰島素敏感性，促進(jìn)胰島素受體結(jié)合，參與糖脂代謝，阻止肝脂肪變，降低肝糖輸出，抑制腸道對(duì)葡萄糖攝取并增加其利用，改善脂代謝，降低低密度脂蛋白，抑制膽固醇生成與儲(chǔ)存，改善血脂譜，同時(shí)還具有抗血小板聚集、恢復(fù)血小板功能、降低纖溶蛋白酶原激活抑制物-1活性及血漿纖維蛋白原的作用，減少動(dòng)脈粥樣硬化的危險(xiǎn)[6]。英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)也發(fā)現(xiàn)二甲雙胍具有獨(dú)立于其降糖作用以外的降低2型糖尿病患者大血管病變(主要是AS)發(fā)生率和死亡率的作用。本研究結(jié)果表明，使用二甲雙胍聯(lián)合他汀類藥物治療對(duì)肥胖型腦梗死患者減少IMT厚度，降低血清hs-CRP水平，降低TC、LDL-C、TG水平和升高HDL-C水平療效顯著，提示二甲雙胍在調(diào)控血脂及減緩動(dòng)脈粥樣硬化病變方面有顯著作用。

中國(guó)高血壓防治指南提出，血壓與卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)呈對(duì)數(shù)線性關(guān)系，基線收縮壓每增高10mmHg，卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高49%；舒張壓每增高5mmHg，卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高46%。目前認(rèn)為肥胖是高血壓的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]，胰島素抵抗是高血壓的致病因素之一，原因是胰島素抵抗造成血管收縮因子內(nèi)皮素分泌水平上升，從而刺激醛固酮釋放，導(dǎo)致水鈉潴留，增加血管阻力，造成高血壓。因此，針對(duì)肥胖型高血壓患者的治療，不但要關(guān)注血壓的改善，還要著重于降脂以及胰島素抵抗改善的效果[8]。二甲雙胍作為降血糖藥物，通過降低腸吸收及肝糖的生成，以及對(duì)外周糖的高利用率增加胰島素敏感性；另一方面，二甲雙胍通過對(duì)患者糖脂代謝的調(diào)節(jié)，使體內(nèi)游離Ca2+濃度降低，通過刺激外周組織吸收葡萄糖，降低腎小管Na+-Ca2+交換率，舒張血管平滑肌，有效改善胰島素抵抗，起到控制血壓的作用[9]。也有專家認(rèn)為：二甲雙胍通過抑制a受體舒張血管，可減輕血管平滑肌細(xì)胞對(duì)鈣離子的應(yīng)答，使血壓和周圍血管阻力降低，改善微動(dòng)脈的順應(yīng)性，增加局部血液供應(yīng)和營(yíng)養(yǎng)交換，從而發(fā)揮降壓作用。本研究結(jié)果顯示，二甲雙胍干預(yù)組可有效降低肥胖型腦梗死患者的血壓水平，提示肥胖型高血壓患者的降壓治療除生活方式干預(yù)和標(biāo)準(zhǔn)降壓藥物之外，可考慮聯(lián)合使用二甲雙胍治療。

近年來研究顯示血漿同型半胱氨酸水平升高是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，同型半胱氨酸作為一種反應(yīng)性血管損傷性氨基酸，推測(cè)隨著二甲雙胍應(yīng)用的綜合效應(yīng)，使胰島素抵抗減輕，高血糖、高血脂和高血粘度改善，同型半胱氨酸水平會(huì)隨之下降，同時(shí)也有文獻(xiàn)指出，長(zhǎng)期服用二甲雙胍可以使維生素B12及葉酸的水平下降[10]，從而升高同型半胱氨酸的水平，但通過本次研究顯示治療后兩組HCY較治療前明顯下降(P＜0.05)，但兩組之間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,提示二甲雙胍的使用并未升高同型半胱氨酸水平。分析由于本研究入選病例數(shù)有限，因此二甲雙胍對(duì)同型半胱氨酸的作用尚需擴(kuò)大樣本量，同時(shí)嚴(yán)格設(shè)立對(duì)照組進(jìn)一步研究。

綜上所述，二甲雙胍干預(yù)治療肥胖型腦梗死患者，有明顯的協(xié)同降體重、血壓、hs-CRP作用，同時(shí)又能降低TC、LDL-C、TG和升高HDL-C水平，減輕了腦血管病的多個(gè)危險(xiǎn)因素，對(duì)肥胖型腦梗死患者起到了綜合治療的效果，為二甲雙胍的臨床應(yīng)用提供了更為廣闊的前景。

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