吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效及其影響因素分析

吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌的療效及其影響因素分析

張浩

(清華大學(xué)第一附屬醫(yī)院北京華信醫(yī)院 血液腫瘤科, 北京, 100016)

關(guān)鍵詞:吉非替尼; 非小細胞肺癌; 療效; 臨床受益反應(yīng); 毒副反應(yīng)

非小細胞肺癌(NSCLC)是常見的惡性腫瘤，大部分NSCLC患者在疾病診斷時已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移病灶。進展期或轉(zhuǎn)移性NSCLC的治療以延長患者生存期、改善患者生活質(zhì)量為目的，治療手段除最佳支持治療及針對癥狀的姑息性治療外，尚無更好方案[1]。近年來，隨著對肺癌分子生物學(xué)研究的深入，靶向治療藥物越來越多地應(yīng)用于臨床研究和治療。吉非替尼是一種可以口服的苯胺喹唑啉類小分子化合物，是第一個應(yīng)用于臨床的表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑[2]。初步臨床研究表明[3-5], 吉非替尼能顯著提高乳腺癌、NSCLC、晚期食管癌患者的疾病緩解率，延長生存時間，提高生活質(zhì)量[6-8]。為進一步探討吉非替尼治療晚期NSCLC的臨床療效、安全性及影響療效的相關(guān)因素，本研究分析了吉非替尼治療晚期NSCLC患者的臨床病理特征、治療效果及生存質(zhì)量[9-11]，現(xiàn)報告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

選擇2010年6月—2013年6月北京華信醫(yī)院收治的晚期NSCLC患者76例，所有患者均經(jīng)細胞學(xué)或組織病理學(xué)確診，至少有1個可測量病灶，體力狀況(KPS)評分≥60分，預(yù)計生存期>3個月，肝腎功能及血常規(guī)正常。其中男52例，女24例；年齡31～79歲，平均(56.92±7.01)歲；臨床分期Ⅲb期27例，Ⅳ期49例；腺癌44例，鱗癌25例，細支氣管肺泡癌5例，其他病理類型2例；肺內(nèi)病灶>3 cm 39例，≤3 cm 37例；腦轉(zhuǎn)移21例，其他部位轉(zhuǎn)移30例，未發(fā)生轉(zhuǎn)移25例；吸煙43例，不吸煙33例；有腫瘤家族史11例，無腫瘤家族史65例。所有患者均無充血性心力衰竭、不穩(wěn)定型心絞痛、活動性感染等不穩(wěn)定系統(tǒng)性疾病，未使用過上皮生長因子受體(EGFR)抑制劑。

1.2　方法

所有患者入組時停止全身化療至少1個月，均進行對癥支持治療，同時行生物靶向治療。給藥方案：口服吉非替尼(商品名：易瑞沙，阿斯利康制藥有限公司), 250 mg/次, 1次/d, 1個月為1個周期。停藥時間為患者出現(xiàn)不可耐受的毒副反應(yīng)或病情進展。治療前及每個治療周期結(jié)束后，復(fù)查血、尿常規(guī)，檢查肝腎功能、心電圖、胸CT及血生化等。對于出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移等相應(yīng)癥狀的患者，復(fù)查骨掃描、腦CT、上腹部CT等。

1.3　觀察指標(biāo)

用藥6個周期后，觀察患者的臨床療效及生存情況，并對生存質(zhì)量進行評估，即觀察臨床受益反應(yīng)(CBR)；分析影響有效率(RR)及疾病控制率(DCR)的相關(guān)因素，并觀察毒副反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4　評價標(biāo)準(zhǔn)

采用實體瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)1.1版(RECIST 1.1)進行療效評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)和疾病進展(PD)。RR=(CR+PR)/例數(shù)×100%, DCR=(CR+PR+SD)/例數(shù)×100%。

CBR包括健康狀況、體質(zhì)量和疼痛3項指標(biāo)，其中KPS評分增加≥20分為健康狀況改善，體質(zhì)量增加≥7%為體質(zhì)量增加；鎮(zhèn)痛藥用量減少≥50%為疼痛減輕。3項指標(biāo)中至少1項好轉(zhuǎn)，其余指標(biāo)穩(wěn)定，并持續(xù)4周以上為有CBR; 3項指標(biāo)無變化為穩(wěn)定；任何1項指標(biāo)惡化為無CBR。

根據(jù)美國國立癌癥研究所的常規(guī)毒性判定標(biāo)準(zhǔn)3.0版(NCI-CTC 3.0)，藥物毒副反應(yīng)分為0～Ⅳ級。

2結(jié)果

2.1　臨床療效及生存質(zhì)量

76例患者中, CR 2例(2.63%), PR 23例(30.26%), SD 27例(35.53%), PD 24例(31.58%)。RR為32.89%, DCR為68.42%?；颊?、2、3年累計生存率分別為51.32%(39/76)、31.58%(24/76)和22.37%(17/76)。

CBR中3項指標(biāo)均改善18例(23.68%); 2項指標(biāo)改善、1項指標(biāo)穩(wěn)定26例(34.21%); 1項指標(biāo)改善、2項指標(biāo)穩(wěn)定12例(15.79%), CBR為73.68%。其中KPS評分增加≥20分37例(48.68%), 穩(wěn)定21例(27.63%), 降低≥20分18例(23.68%); 體質(zhì)量增加≥7% 28例(36.84%), 穩(wěn)定29例(38.16%), 減輕≥7% 19例(25.00%); 疼痛減輕31例(40.79%), 穩(wěn)定25例(32.89%), 加重20例(26.32%)。

2.2　影響RR及DCR的相關(guān)因素分析

DCR與患者性別、年齡、臨床分期、病理類型、腫瘤直徑、轉(zhuǎn)移與否等臨床特征無關(guān)(P>0.05)。RR與患者性別、年齡、病理類型、腫瘤直徑、吸煙與否密切相關(guān)(P<0.05), 而與臨床分期、腫瘤轉(zhuǎn)移、是否有腫瘤家族史無明確關(guān)系(P>0.05); 進一步Logistic回歸分析顯示，腫瘤直徑(P=0.0417, 95%CI=0.974～9.026)和吸煙與否(P=0.0309, 95%CI=1.182～11.981)是影響RR的獨立危險因素。見表1。

表1　吉非替尼治療NSCLC的臨床療效與病理特征的相關(guān)性[n(%)]

2.3　毒副反應(yīng)發(fā)生情況

藥物相關(guān)不良反應(yīng)主要為Ⅰ～Ⅱ級，包括痤瘡樣皮疹、惡心嘔吐、腹瀉、肝功能異常等。皮疹發(fā)生率為48.68%(37/76)，其中83.78%(31/37)為Ⅰ～Ⅱ級，16.22%(6/37)為Ⅲ～Ⅳ級；腹瀉發(fā)生率為26.32%(20/76)，其中75.00%(15/20)為Ⅰ～Ⅱ級，25.00%(5/20)為Ⅲ～Ⅳ級；惡心嘔吐、關(guān)節(jié)痛、間質(zhì)性肺炎、肝功能異常發(fā)生率分別為19.74%(15/76)、10.53%(8/76)、5.26%(4/76)和21.05%(16/76)，均為Ⅰ～Ⅱ級。

3討論

EGFR家族包括4種結(jié)構(gòu)相似的受體，當(dāng)EGFR胞外區(qū)與相應(yīng)配體結(jié)合后，受體在細胞表面形成同源二聚體，引起受體胞內(nèi)酪氨酸殘基磷酸化，使Ras蛋白活化，信號通過Ras-Raf-MAPK途徑傳遞到核內(nèi)，從而引起腫瘤細胞增殖、抑制細胞凋亡，促進腫瘤的浸潤和轉(zhuǎn)移。研究表明，肺癌、胃腺癌、三陰乳腺癌等多種腫瘤中均有EGFR的過表達[12-14]。

作為近年來NSCLC靶向治療的代表性藥物之一，吉非替尼能夠作用于細胞內(nèi)EGFR受體酪氨酸激酶區(qū)，抑制酪氨酸激酶磷酸化，阻斷EGFR的信號傳導(dǎo)通路[15]。吉非替尼在治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC上取得了良好的療效。

Fang等[16]以吉非替尼聯(lián)合順鉑和吉西他濱治療57例晚期NSCLC患者, RR及DCR分別為21.0%、75.4%, 中位無進展生存期(PFS)及中位總生存期(OS)分別為10個月、15.2個月。傅華等[17]觀察了吉非替尼聯(lián)合放療治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療RR、DCR分別為31.6%、78.9%, 聯(lián)合治療的臨床療效及治療后患者生存質(zhì)量均顯著高于單純放療，且不增加毒副反應(yīng)。劉雨桃等[18]回顧性分析了采用吉非替尼治療的83例老年NSCLC患者的臨床資料，全組患者RR、DCR分別為32.5%、85.5%，中位PFS、OS分別為 11.6個月、24.0個月。該研究還發(fā)現(xiàn)性別、吸煙情況、病理類型對PFS有顯著影響。

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基金項目:中國高校醫(yī)學(xué)期刊臨床專項資金(11521455)

收稿日期:2014-12-15

中圖分類號:R 734.2

文獻標(biāo)志碼:A

文章編號:1672-2353(2015)09-146-02

DOI:10.7619/jcmp.201509048