不同方案初次治療川崎病的療效觀察

米爾扎提·海維爾, 孟廣雨, 程秋婷, 季雪紅, 趙冬梅

(新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市第一人民醫(yī)院(兒童醫(yī)院)風(fēng)濕免疫科, 新疆 烏魯木齊, 830002)

不同方案初次治療川崎病的療效觀察

米爾扎提·海維爾, 孟廣雨, 程秋婷, 季雪紅, 趙冬梅

(新疆維吾爾自治區(qū)烏魯木齊市第一人民醫(yī)院(兒童醫(yī)院)風(fēng)濕免疫科, 新疆 烏魯木齊, 830002)

摘要:目的探討不同方案初次治療川崎病(KD)的療效。方法124例典型川崎病患兒根據(jù)病情分別給予4種治療方案。A組給予IVIG 2 g/kg治療; B組給予甲基強(qiáng)的松龍+烏司他丁治療；C組給予IVIG+烏司他丁治療；D組給予IVIG+甲基強(qiáng)的松龍治療。觀察初次治療后各組患兒體溫及冠狀動(dòng)脈的變化情況。結(jié)果A組52例患兒(81.25%)治療后體溫在48 h內(nèi)正常，3例(4.76%)出現(xiàn)冠脈瘤(CAA)。B組所有患兒體溫均在48 h內(nèi)正常，7例(15.56%)治療后出現(xiàn)CAA。隨訪3月，A組與B組治療方案對(duì)患兒發(fā)生CAA的風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著差異(P>0.05)。C組7例患兒治療后48 h內(nèi)體溫均正常。D組6例(75%)患兒在治療后48 h內(nèi)體溫正常，未發(fā)生冠脈擴(kuò)張。結(jié)論甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合烏司他丁治療川崎病能更好地控制體溫，且治療后發(fā)生冠脈損害的風(fēng)險(xiǎn)與IVIG方案相比無(wú)顯著差異。

關(guān)鍵詞:川崎病; 治療; 初次; 冠狀動(dòng)脈

川崎病(KD)即皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征，是兒童時(shí)期常見(jiàn)的一種以全身血管炎為主要病變的急性發(fā)熱性自限性疾病。目前，大劑量靜脈注射丙種球蛋白(IVIG)聯(lián)合阿司匹林是治療川崎病的公認(rèn)的有效方法。文獻(xiàn)[1-6]報(bào)道，有10%～20%患兒經(jīng)過(guò)首次IVIG治療后，仍有部分患兒持續(xù)發(fā)熱或熱退后再次發(fā)熱，稱為IVIG無(wú)反應(yīng)川崎病或耐藥川崎病[7]。對(duì)于該類患者的治療，國(guó)內(nèi)外大多學(xué)者[8-9]贊同使用第2次甚至第3次IVIG治療，在治療失敗后再選擇聯(lián)合激素、烏司他丁、生物制劑或免疫抑制劑等方法[10]。而對(duì)于在KD的初期即給予激素或?yàn)跛舅≈委?，目前?guó)內(nèi)外學(xué)者[11]仍存在爭(zhēng)議 。本研究觀察不同初治方案對(duì)川崎病臨床結(jié)局的影響，探討不同方案的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1　一般資料

本研究為開(kāi)放性臨床觀察研究，選取2011年1月—2013年12月在烏魯木齊兒童醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院的患者，所有患者均符合2002年第5屆國(guó)際川崎病會(huì)議修訂的KD診斷標(biāo)準(zhǔn)[12]并按期隨訪，合并巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)者符合Ravelli 2005年診斷指南中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)[13]。排除標(biāo)準(zhǔn)：不典型川崎??；合并或繼發(fā)細(xì)菌感染者；未完成治療自動(dòng)出院者。

1.2　研究方法

根據(jù)患者入院時(shí)的病情由主治醫(yī)生向家長(zhǎng)提供治療方案：病程在10 d之內(nèi)的，首選IVIG治療(A組)。如家長(zhǎng)因經(jīng)濟(jì)等原因拒絕接受IVIG治療的給予備選方案，靜脈甲基強(qiáng)的松龍+烏司他丁(B組)，治療前進(jìn)行充分告知，簽署知情同意書(shū)后治療。病程超過(guò)10 d或合并冠脈損害者給予IVIG+烏司他丁(C組)。合并巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)者給予IVIG+甲基強(qiáng)的松龍(D組)。

A組: IVIG(山東泰邦生物制品有限公司生產(chǎn))于病程的5～10 d內(nèi)給予2.0 g/kg, 在8～12 h內(nèi)一次沖擊治療。48 h后體溫不降或再次發(fā)熱者給予2次IVIG 2.0 g/kg沖擊治療。B組：靜脈甲基強(qiáng)的松龍(輝瑞公司生產(chǎn))15 mg/kg×3 d, 改口服潑尼松1～2 mg/(kg·d), 4周內(nèi)減停，聯(lián)合靜脈烏司他丁(廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司)15 000 U/(kg·d)×5 d, 分3次。48 h后體溫不降或出現(xiàn)中度以上冠脈瘤者給予IVIG 2.0 g/kg補(bǔ)充治療。C組: IVIG 2.0 g/kg, 在8～12 h內(nèi)一次沖擊治療，聯(lián)合靜脈烏司他丁15 000 U/(kg·d)×5 d, 分3次。D組: IVIG 2.0 g/kg, 在8～12 h內(nèi)一次沖擊治療，聯(lián)合甲基強(qiáng)的松龍15 mg/kg×3 d。

所有患者基礎(chǔ)治療為口服阿司匹林腸溶片50 mg/(kg·d), 潘生丁片5 mg/(kg·d), 維生素E膠囊20 mg/(kg·d)×2周；體溫正常72 h后阿司匹林腸溶片減量為5 mg/(kg·d), 8周時(shí)行心臟彩超(美國(guó)VOLUSONE8)復(fù)查冠狀動(dòng)脈，正常時(shí)停用阿司匹林腸溶片及所有藥物，不正常者繼續(xù)服用至正常時(shí)停用。聯(lián)合甲基強(qiáng)的松龍治療組，體溫正常72 h后阿司匹林減量為10 mg/(kg·d)×2周，再減為5 mg/(kg·d)。

1.3　觀察指標(biāo)

主要指標(biāo)：治療前，治療后5～6 d及3個(gè)月時(shí)冠狀動(dòng)脈的變化。由超聲室主治醫(yī)師職稱人員進(jìn)行心臟超聲檢查，于治療前，治療后5～6 d及病程第3、4、8周和3、6、12個(gè)月進(jìn)行心臟超聲跟蹤隨訪檢查，了解冠狀動(dòng)脈情況。本研究只描述冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑的大小，不包血管內(nèi)膜的變化；冠狀動(dòng)脈擴(kuò)張的超聲心動(dòng)圖診斷標(biāo)準(zhǔn)[14]: <3歲冠脈內(nèi)徑≤2.5 mm，3～9歲冠脈內(nèi)徑≤3.0 mm, ≥9歲內(nèi)徑≤3.5 mm為正常(0度)；輕度擴(kuò)張(Ⅰ度)：瘤樣擴(kuò)張明顯而局限，內(nèi)徑<4 mm; 中度冠脈瘤(Ⅱ度)：可為單發(fā)、多發(fā)或廣泛性、內(nèi)徑為4～7 mm；重度巨大冠脈瘤(Ⅲ度)：巨瘤內(nèi)徑≥8 mm, 多為廣泛性，累及1支以上。

次要指標(biāo): ① 治療后熱退時(shí)間是以降至37.0 ℃后維持正常水平48 h以上為標(biāo)準(zhǔn)，計(jì)算開(kāi)始治療后體溫在4、8、12、24、48 h內(nèi)降至正常的例數(shù); ② 觀察治療后48 h治療無(wú)效的例數(shù)，以及二次用藥后的結(jié)局。

2結(jié)果

2.1　入選患者的臨床資料

共有124例患者，漢族116例，維族8例，男87例，女37例，男∶女=2.35∶1。初次選擇A組治療64例，男49例(76.56%), 女15例(23.44%), 年齡小于3歲41例(64.06%), 3～9歲23例(35.94%)。B組治療45例，男28例(62.22%), 女17例(37.78)，年齡小于3歲21例(46.67%), 3～9歲21例(46.67%), 大于9歲3例(6.66%)。C組治療7例，均為男性，且年齡均小于1歲，平均年齡為5.4個(gè)月，有6例病程超過(guò)10 d, 入院時(shí)均伴有不同程度冠脈擴(kuò)張，其中1例3月患兒左側(cè)冠脈內(nèi)徑形成12 mm冠脈瘤。D組治療8例，均合并巨噬細(xì)胞活化綜合征，年齡大于3歲7例，最大者為12歲，最小6個(gè)月；其中1例患兒在3年內(nèi)2次患病，均合并巨噬細(xì)胞活化綜合征；1例12歲患者因同時(shí)出現(xiàn)無(wú)菌性腦炎、巨噬細(xì)胞活化綜合征、多臟器功能不全給予血液濾過(guò)治療。124例患者進(jìn)行了至少3個(gè)月的隨訪觀察，其最長(zhǎng)隨訪時(shí)間3年。

2.2　療效評(píng)估

熱退時(shí)間: A組 64例患兒治療48 h體溫正常者52例(81.25%), 12例(18.75%)IVIG初次治療后體溫?zé)o反應(yīng)。B組45例，治療48 h體溫正常者45例(100%)。C組7例，體溫均在24 h正常。D組8例患兒,48 h內(nèi)正常者6例(75%)。A組與B組患兒在熱退時(shí)間上經(jīng)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。因C組、D組病例數(shù)少，未進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

2.3　二次用藥情況

A組64例患者中, 12例(18.75%)治療后48 h仍發(fā)熱，對(duì)其中9例給予第2次IVIG(2.0 g/kg)治療，有2例體溫正常, 3例同時(shí)加用烏司他丁后體溫正常，3例加用甲基強(qiáng)的松龍+烏司他丁后體溫正常，1例給予3次IVIG(均為2.0 g/kg)治療后失敗，加用靜脈甲基強(qiáng)的松龍2 mg/(kg·d)后體溫正常；其余3例給予靜脈甲基強(qiáng)的松龍治療后體溫正常。12例無(wú)反應(yīng)KD患兒經(jīng)2次IVIG治療及聯(lián)合甲基強(qiáng)的松龍/烏司他丁治療，僅有1例形成中度冠脈瘤。B組45例患兒體溫均在治療48 h內(nèi)正常，其中1例患兒為2次川崎病合并低蛋白血癥，在治療8 d后出現(xiàn)中度冠狀動(dòng)脈瘤，加用IVIG 2.0 g/kg治療。1年后隨訪，患兒冠脈為輕度擴(kuò)張。另1例在2周后再次發(fā)熱，冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)中度瘤樣擴(kuò)張，使用IVIG 2.0 g/kg后體溫正常。C組的7例患兒病程均超過(guò)10 d，治療后體溫均在48 h內(nèi)正常，無(wú)第2次用藥情況; D組的8例中，2例聯(lián)合烏司他丁治療，其中1例因多臟器功能不全給予血液濾過(guò); 1例因2次患川崎病均合并巨噬細(xì)胞活化綜合征，在給予IVIG+靜脈甲基強(qiáng)的松龍沖擊治療后體溫不降，給予環(huán)孢菌素A靜脈治療后體溫正常。

治療前后冠狀動(dòng)脈的變化：在A組的64例患者中，47例(73.43%)在治療前、治療后以及隨訪中冠狀動(dòng)脈均未發(fā)現(xiàn)擴(kuò)大。有3例(4.7%)治療前有輕度冠脈擴(kuò)張(Ⅰ)，2例治療后1周冠脈正常，1例治療后為中度冠脈(Ⅱ)擴(kuò)張，1年時(shí)復(fù)查冠脈內(nèi)徑正常。3例患兒治療前冠脈正常，在治療過(guò)程中2例(4.7%)發(fā)生輕度擴(kuò)張，1例為中度冠脈瘤。在隨后的1年隨訪中，3例患兒冠脈均恢復(fù)正常。11例(17.19%)患兒在治療前及治療后的復(fù)查中均有輕度(Ⅰ)或中度的冠脈(Ⅱ)擴(kuò)張，在之后3～12個(gè)月隨訪中，冠脈均恢復(fù)正常。B組45例患兒中, 32例(71.11%)治療前，治療后以及3個(gè)月隨訪冠狀動(dòng)脈均無(wú)擴(kuò)大。6例(13.33%)治療前有輕冠脈擴(kuò)張，2例治療后1周冠脈正常，4例第3月隨訪時(shí)均正常。7例(15.56%)治療前冠脈正常，治療后有5例出現(xiàn)輕度(Ⅰ)冠脈擴(kuò)張，2例為中度冠脈瘤；其中1例為4歲女孩，第2次患川崎病，左側(cè)冠脈5.4 mm,右側(cè)冠脈5.6 mm,呈瘤樣擴(kuò)張，30個(gè)月隨訪左側(cè)冠脈3.1 mm,右側(cè)冠脈2.9 mm,運(yùn)動(dòng)負(fù)荷心電圖未見(jiàn)異常;另1例8個(gè)月女?huà)?，體溫正常2周后再次發(fā)熱，冠狀動(dòng)脈出現(xiàn)中度瘤樣擴(kuò)張，左側(cè)冠脈3.0 mm, 右側(cè)冠脈4.6 mm, 1年隨訪時(shí)左側(cè)冠脈3.0 mm, 右側(cè)冠脈3.7 mm, 球樣擴(kuò)張。A組與B組在治療前、治療后及3個(gè)月隨訪結(jié)果相比，2組治療對(duì)冠脈結(jié)局沒(méi)有影響(P>0.05)。

C組的7例患兒治療時(shí)熱程均超過(guò)10 d, 有6例治療前均有不同程度冠脈擴(kuò)張。其中3例為輕度(Ⅰ)冠脈擴(kuò)張，呈瘤樣或串珠樣改變，2例在3個(gè)月時(shí)正常，1例在9個(gè)月時(shí)冠脈正常。2例為中度冠脈瘤樣改變，1例治療前左側(cè)冠脈內(nèi)徑6.2 mm, 右側(cè)冠脈6.5 mm, 3個(gè)月復(fù)查左側(cè)冠脈內(nèi)徑4.8 mm, 右側(cè)冠脈5.3 mm, 另1例在第9個(gè)月時(shí)瘤體消失；1例熱程超過(guò)20 d的3個(gè)月男嬰，右側(cè)冠脈內(nèi)徑形成12 mm巨大冠脈瘤，伴心力衰竭、心包積液，加用前列地爾、肝素等抗凝治療, 8周后右側(cè)冠脈為8.0 mm瘤樣，目前隨訪30個(gè)月，右側(cè)冠脈為4.8 mm瘤樣擴(kuò)張。D組的8例患兒中，治療前后冠狀動(dòng)脈均無(wú)擴(kuò)大, 3個(gè)月隨訪時(shí)冠脈正常。

3討論

目前川崎病已取代風(fēng)濕熱成為全世界尤其是發(fā)達(dá)國(guó)家兒童獲得性心臟病的第一位病因，而且是造成青少年及成人早發(fā)心血管疾病的重要原因[15-16]。多項(xiàng)研究[17-19]表明免疫系統(tǒng)的異常激活所致血管炎為其主要發(fā)病機(jī)制和病理改變。應(yīng)用大劑量IVIG可顯著減輕免疫系統(tǒng)異常激活，降低細(xì)胞因子水平，改善臨床癥狀，減輕冠脈損傷[20-23]。然而，仍有部分患兒對(duì)IVIG的治療無(wú)反應(yīng)，成為急性期KD治療的難點(diǎn)之一[24-26]。

國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究[4, 27-30]證實(shí)，對(duì)于初次IVIG治療失敗的患兒加用激素或初次IVIG聯(lián)合激素治療可縮短發(fā)熱時(shí)間、快速降低炎癥指標(biāo)的水平、減少冠脈瘤的發(fā)生。也有日本學(xué)者研究，對(duì)IVIG無(wú)反應(yīng)KD給予烏司他丁治療有效。本組對(duì)于124例KD患兒初次治療采用不同聯(lián)合方案進(jìn)行研究，從熱退時(shí)間上顯示，治療后48 h內(nèi)體溫正常者比例以皮質(zhì)激素聯(lián)合烏司他丁組最佳，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[27-30], 其次為IVIG聯(lián)合烏司他丁組(42.85%, 3/7)。但I(xiàn)VIG聯(lián)合烏司他丁組與IVIG聯(lián)合皮質(zhì)激素組例數(shù)較少，尤其是IVIG聯(lián)合皮質(zhì)激素組患兒均為合并MAS的重癥病例，對(duì)結(jié)果有一定影響。從二次用藥情況上看(排除合并MAS因素),IVIG組治療失敗比例為18.75%(12/64), 與文獻(xiàn)報(bào)道一致[4, 31-34], 這當(dāng)中有6例給予第2次IVIG治療，僅2例治療后體溫正常，占33.3%; 4例無(wú)效，其中1例使用3次IVIG后又加用激素后體溫得以控制。第2組(皮質(zhì)激素聯(lián)合烏司他丁)中有1例在體溫正常10 d后再次發(fā)熱，并出現(xiàn)中度冠脈瘤，給予IVIG補(bǔ)充治療后體溫正常；第3組(IVIG+烏司他丁)無(wú)失敗病例，治療后均于48 h內(nèi)體溫正常。第4組(合并MAS)8例中(IVIG+甲基強(qiáng)的松龍)有2例失敗，分別聯(lián)合環(huán)孢菌素A、烏司他丁及血液濾過(guò)治療后緩解。

烏司他丁(UTI)是一種胰蛋白酶抑制劑，也是一種多形核白細(xì)胞(PMN)抑制劑和自由基清除劑及抗內(nèi)源性休克作用的藥物。有研究表明，在KD早期應(yīng)用烏司他丁能阻斷PMN的致病途徑，抑制PMN對(duì)纖維蛋白和彈性蛋白的破壞，起到預(yù)防CAA及冠狀動(dòng)脈狹窄的形成等并發(fā)癥。Sundel等[27]對(duì)耐IVIG患者給予靜脈滴注5～9 d的烏司他丁后有效地控制了體溫。日本學(xué)者[35-36]在1998—2009年對(duì)369例KD患兒使用烏司他丁聯(lián)合阿司匹林及IVIG(試驗(yàn)組)治療，與IVIG加阿司匹林標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行對(duì)照發(fā)現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈病變發(fā)生率(3%)明顯低于標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組(7%), 需要再次IVIG治療的比率(13%)也明顯低于標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照組(22%), 對(duì)重癥患者的療效更佳。但B組中有1例患兒為相隔2年后再次發(fā)病，治療前冠脈正常，治療后體溫正常，但冠脈出現(xiàn)中度冠脈瘤，在30個(gè)月后隨訪為冠脈為輕度擴(kuò)大，瘤體消失。潘晶瑩[37]提出，KD復(fù)發(fā)病例冠狀動(dòng)脈損害的發(fā)生率明顯增高，巨大冠脈瘤的發(fā)生率也高于初次發(fā)病病例的1.5～2倍。通過(guò)本組復(fù)發(fā)病例提示，對(duì)于復(fù)發(fā)患兒應(yīng)積極給予IVIG+皮質(zhì)激素和/烏司他丁的聯(lián)合治療方案，盡可能地阻止冠脈的損害。

本研究124例患兒中有6例在發(fā)病10 d內(nèi)未能到診斷，未給予及時(shí)IVIG治療。1例3個(gè)月男嬰，雖然初始給予IVIG 400 mg/kg×3 d治療，但體溫不降，至20 d時(shí)已形成右側(cè)12 mm冠脈瘤，在給予IVIG 2.0 g/kg基礎(chǔ)上，聯(lián)合烏司他丁及前列地爾等抗凝積極治療，體溫正常, 8周復(fù)查冠脈瘤縮小至8.0 mm, 現(xiàn)已隨訪30個(gè)月，擴(kuò)大的冠脈4.8 mm。有6例輕、中度冠脈擴(kuò)張患兒，聯(lián)合烏司他丁治療后，擴(kuò)大的冠脈在9個(gè)月內(nèi)均恢復(fù)正常。通過(guò)研究顯示，IVIG+烏司他丁治療對(duì)于冠狀動(dòng)脈損害有改善作用，能縮短其恢復(fù)的時(shí)間[38-39]。D組中有8例為合并MAS患兒，給予IVIG聯(lián)合甲基強(qiáng)的松龍治療后進(jìn)行了3個(gè)月以上的隨訪，無(wú)1例發(fā)生冠脈擴(kuò)張。

本研究結(jié)果顯示,無(wú)論IVIG聯(lián)合甲基強(qiáng)的松龍或?yàn)跛舅?，還是甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合烏司他丁治療，均可較好地控制體溫，減少IVIG治療失敗的概率[40-41]。在發(fā)生冠狀動(dòng)脈瘤的風(fēng)險(xiǎn)上，甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合烏司他丁治療與IVIG治療相比, 3個(gè)月后隨訪觀察對(duì)患兒的冠脈結(jié)局影響無(wú)差異。

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Effect observation of different methods on initial

treatment of Kawasaki disease

Mierzhati·Haiweier, MENG Guangyu, CHENG Qiuting, JI Xuehong, ZHAO Dongmei

(DepartmentofRheumatology,UrumqiFirstPeople′sHospital(Children′sHospital),

Urumqi,Xinjiang, 830002)

ABSTRACT:ObjectiveTo explore clinical efficacy of different methods in initial treatment of Kawasaki disease(KD). MethodsOne hundred and twenty-four patients with typical Kawasaki disease were given four treatment therapies based on their diseases condition. Patients in group A were treated with IVIG of 2 g/kg. Group B was treated with intravenous methylprednisolone plus ulinastatin. Group C was treated with IVIG plus ulinastatin. Group D was treated with IVIG plus methylprednisolone. After the initial treatment, temperature and coronary artery was observed. ResultsBody temperature of 52 patients (81.25%) in group A returned to normal within 48 hours, and 3 patients(4.76%) developed coronary artery neurysm (CAA). Body temperature of all patients in group B became normal within 48 hours after the initial therapy and 7 patients (15.56%) developed CAA after treatment. There was no significant difference in the risk of CAA between group A and group B after 3 months follow-up(P>0.05). A total of 7 patients in group C returned to normal body temperature within 48 hours. A total of 6 patients(75%) in group D returned to normal body temperature within 48 hours without CAA occurrence. ConclusionMethylprednisolone combined with ulinastatin can effectively control the body temperature. Compared with IVIG therapy, there is no significant different in risk of CAA.

KEYWORDS:Kawasaki disease; treatment; initial; coronary artery

基金項(xiàng)目:新疆烏魯木齊市科技局科研項(xiàng)目(Y111310022)

收稿日期:2015-01-12

中圖分類號(hào):R 751

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

文章編號(hào):1672-2353(2015)09-101-05

DOI:10.7619/jcmp.201509029