抗結(jié)核藥致藥物超敏反應(yīng)綜合征2例報(bào)道

吳小梅，蔡 穎，張敬東

（1.解放軍第三二四醫(yī)院感染科，重慶400020；2.重慶市第三人民醫(yī)院 400014）

藥物超敏反應(yīng)綜合征（DIHS）是一種以急性廣泛的皮損，伴發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、多臟器受累（肝炎、腎炎、肺炎），嗜酸性粒細(xì)胞增多等血液異常為特征的嚴(yán)重全身性藥物反應(yīng)。

1 臨床資料

病例1，男，23歲。2012年2月13日診斷繼發(fā)型右上肺結(jié)核（空洞）涂片陽性初治，予以常規(guī)劑量異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇抗結(jié)核治療。2012年3月9日因發(fā)熱，皮疹3d入院。入院體檢：體溫39.0 ℃，全身紅色麻疹樣皮疹，雙側(cè)頸部觸及多個(gè)淋巴結(jié)腫大，活動(dòng)無壓痛。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）4.1×109／L，中性細(xì)胞1.55×109／L，淋巴細(xì)胞1.33×109／L，嗜酸性粒細(xì)胞0.64×109／L，單核細(xì)胞0.78×109／L，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）56 U／L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）50 U／L。風(fēng)疹病毒IgM、EB 病毒IgM、巨細(xì)胞病毒IgM、單純皰疹病毒IgM 均陰性，血培養(yǎng)無細(xì)菌生長。診斷：病毒感染。予以賴氨匹林、利巴韋林、肌苷治療1周無效，體溫39.0～40.4 ℃，全身皮疹融合成片，彌漫性潮紅，顏面腫脹。復(fù)查WBC 6.9×109／L，嗜酸性粒細(xì)胞0.76×109／L，ALT 166U／L，AST 127U／L，總蛋白47g／L，清蛋白31g／L，乳酸脫氫酶360U／L，α-羥丁酸284U／L，PT 16.4s。超聲提示肝臟回聲不均質(zhì)，脾大3.9cm。修正診斷：DIHS。立即停用抗結(jié)核藥及肌苷、利巴韋林。予以維生素C、咪唑斯汀、西替利嗪抗過敏，甘草酸二銨護(hù)肝治療。治療3d皮膚潮紅、腫脹消退，10d體溫正常，14d皮疹完全消退，但仍脫屑、瘙癢。治療1周時(shí)復(fù)查WBC 23.8×09／L，嗜酸性粒細(xì)胞5.28×109／L，ALT 859U／L，AST 665U／L，總膽紅素（TBIL）141.8μmol／L，直接膽紅素（DBIL）125.87μmol／L，總蛋白47g／L，清蛋白30g／L，PT 16.4s。CT 提示雙側(cè)胸腔少量積液，超聲提示脾大4.4 cm，腹腔、盆腔積液1.2cm。治療2周肝功能正常后依次異煙肼、吡嗪酰胺、利福平、乙胺丁醇序貫治療監(jiān)測，加用吡嗪酰胺后復(fù)查ALT 429 U／L，AST 300 U／L，TBIL 31.0μmol／L，DBIL 25.87μmol／L，立即停用吡嗪酰胺，增用還原型谷胱甘肽靜脈滴注2周肝功正常。2012年5月21日復(fù)查血常規(guī)、肝功能及心肌酶譜正常，超聲顯示肝脾正常，胸腔積液、腹腔盆腔積液吸收，X 胸片肺部病灶吸收好轉(zhuǎn)出院，院外繼續(xù)用異煙肼、利福平、乙胺丁醇隨訪6個(gè)月無復(fù)發(fā)。

病例2，男，26歲。2013年2月4日因結(jié)核性膿胸行手術(shù)治療，予以常規(guī)劑量異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇抗結(jié)核治療。2013年3月20日出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹5d再次入院。入院體檢：體溫40℃，全身皮膚麻疹樣皮疹，顏面潮紅腫脹，唇周見皮屑，雙側(cè)頜下、頸部淋巴結(jié)腫大。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)WBC 5.4×109／L，嗜酸性粒細(xì)胞0.17×109／L，ALT 336 U／L，AST 510U／L，TBIL 9.4（正常），總蛋白56g／L，清蛋白35 g／L，診斷：DIHS。立即停用抗結(jié)核藥物，予以還原型谷胱甘肽、維生素C、咪唑斯汀、西替利嗪、賴氨匹林治療4d后體溫正常，但尿少，體質(zhì)量增加8kg，皮疹融合成片，全身皮膚彌散性水腫性紅斑，顏面皮膚高度腫脹，腹腔積液征陽性。復(fù)查WBC 8.0×109／L，嗜酸性粒細(xì)胞0.57×109／L，ALT 1 074U／L，AST 336U／L，總蛋白53g／L，清蛋白34g／L，乳酸脫氫酶640U／L，α-羥丁酸422U／L，PT 16.1s。超聲提示肝臟回聲不均質(zhì)，脾大4.1cm，腹腔積液4.5cm，心包積液0.5cm。停用賴氨匹林，加用復(fù)方甘草酸苷80 mg／d，琥珀酰氫化考的松200mg／d靜脈滴注，口服螺內(nèi)酯、呋塞米利尿治療。3d皮膚紅腫消退，改用地塞米松10mg／d靜脈滴注，次日再次出現(xiàn)顏面潮紅腫脹。復(fù)查WBC 12.6×109／L，嗜酸性粒細(xì)胞1.90×109／L；ALT 204U／L，AST 52U／L，總蛋白52g／L，清蛋白33 g／L。地塞米松加至15 mg／d癥狀緩解減量，潑尼松口服，總療程4周。全身皮疹、顏面腫脹消退，手掌、足底塊狀皮屑脫落。復(fù)查肝脾大小正常，腹腔、心包積液吸收，肝功能、心肌酶譜正常出院。

2 討 論

DIHS皮損初發(fā)多見斑丘疹或多形性紅斑，嚴(yán)重者表現(xiàn)為伴面部水腫的剝脫性皮炎、Stevens-Johnson綜合征、中毒性表皮壞死松解癥，病死率高達(dá)10%～20%［1-2］。目前研究認(rèn)為DIHS 發(fā)生是致敏藥物及超敏反應(yīng)介導(dǎo)的人皰疹病毒-6（HHV-6）病毒活化以及二者之間在免疫系統(tǒng)中相互作用所致。活化的藥物特異性T 細(xì)胞激活引發(fā)T 細(xì)胞免疫效應(yīng)，形成第1次臨床癥狀高峰；HHV-6激活引起的免疫反應(yīng)，形成第2次臨床癥狀高峰。此外DIHS與藥物代謝、解毒有關(guān)的酶缺陷及藥物代謝慢乙?；z傳易感因素相關(guān)聯(lián)［3-4］。導(dǎo)致DIHS發(fā)生常見于抗驚厥類、抗生素、別嘌呤醇、非甾體類藥物等，抗結(jié)核藥物所致DIHS報(bào)道少見。DIHS現(xiàn)無界定診斷標(biāo)準(zhǔn)，一般主要依據(jù)其特征性的臨床發(fā)病過程、外周血嗜酸性粒細(xì)胞增高、伴多器官受累以及皰疹病毒再活化等綜合判斷。DISH 的臨床特征為用特定藥物2～6周內(nèi)遲發(fā)性發(fā)熱、皮損，停藥后臨床癥狀仍持續(xù)甚至加重，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行性惡化［5-6］。日本將HHV-6DNA 復(fù)制檢測列為診斷金標(biāo)準(zhǔn)，其他亞洲國家及歐洲則作為輔助診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。

本文2例DIHS在抗結(jié)核治療2～6周內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、皮損、淋巴結(jié)腫大、血液學(xué)異常等臨床特征符合DIHS診斷，器官受累主要為肝臟、心肌及多發(fā)漿膜腔積液。2例DIHS初期無明顯嗜酸性粒細(xì)胞增高，但均提示低球蛋白血癥，與文獻(xiàn)報(bào)道DIHS患者早期存在以B 細(xì)胞及免疫球蛋白明顯減少為特征的免疫抑制一致，提示低球蛋白血癥可作為本病的早期診斷參考［2，8］。DIHS的早期診斷是治療成功的關(guān)鍵，抗結(jié)核治療幾周內(nèi)出現(xiàn)發(fā)熱、皮疹患者應(yīng)高度懷疑DIHS，確診后立即停用致敏藥物，采取對(duì)癥、抗過敏治療及保護(hù)受損臟器功能綜合治療均治愈。糖皮質(zhì)激素治療DISH 存在爭議，本文1例系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素療效顯著。雖然激素治療能減輕癥狀，保護(hù)臟器功能，但停藥過程中易出現(xiàn)病情反復(fù)；另一方面糖皮質(zhì)激素有使病毒再激活增強(qiáng)引起病毒感染擴(kuò)散以及結(jié)核病惡化的可能。所以合理慎用糖皮質(zhì)激素也是治療的重點(diǎn)，應(yīng)根據(jù)患者基礎(chǔ)疾病、免疫功能狀況、DISH 病情綜合評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)及預(yù)后做出選擇。此外，對(duì)此類患者應(yīng)盡可能明確致敏藥物以保證抗結(jié)核治療方案的實(shí)施。

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