乳酸與凝血功能障礙對(duì)危重患兒預(yù)后的影響

邱春蘭，雷嫏嬛，王興勇

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院特需病房／兒童發(fā)育疾病研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室／兒科學(xué)重慶市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室／重慶市兒童發(fā)育重大疾病診治與預(yù)防國(guó)際科技合作基地，重慶400014）

重癥膿毒癥及多器官功能障礙綜合征（MODS）是當(dāng)前危重患兒主要的死亡原因，雖然目前抗感染藥物治療、?？魄宄≡罴夹g(shù)，以及危重病監(jiān)護(hù)支持治療取得了較大的發(fā)展，但重癥膿毒癥的發(fā)病率、病死率仍然居高不下。因此，如何對(duì)重癥膿毒癥進(jìn)行積極有效的治療及對(duì)疾病的預(yù)后進(jìn)行準(zhǔn)確判斷一直是當(dāng)代重癥醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。過(guò)去40年大量針對(duì)危重患兒的研究表明，血乳酸（LA）與循環(huán)低灌注和組織低氧供有關(guān)，是一項(xiàng)單獨(dú)的死亡預(yù)測(cè)指標(biāo)［1-2］。凝血功能障礙可導(dǎo)致機(jī)體組織器官衰竭，在炎性反應(yīng)的過(guò)程中，許多凝血因子作為炎癥介質(zhì)，激活其他炎癥介質(zhì)，同時(shí)也被其他炎癥介質(zhì)所激活［3-4］。本研究擬通過(guò)對(duì)危重患兒病例進(jìn)行回顧性分析，探索高乳酸血癥、凝血功能障礙與預(yù)后之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2012年8月至2013年12月入住重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室，同時(shí)診斷為高乳酸血癥及凝血功能障礙的80例危重患兒的臨床資料。其中男48例、女32例，年齡1個(gè)月至14歲。原發(fā)病中先天性心臟病23例，中毒16例，重癥肺炎12 例，腸梗阻及腹腔感染8 例，腦創(chuàng)傷6例，腹瀉病4例，膿毒癥3例，癲癇及顱內(nèi)感染3例，其他危重病例5例。

1.2 觀察指標(biāo) （1）危重病評(píng)分（PCIS）：按中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科急救學(xué)組擬定的小兒危重病例評(píng)分法，以入兒童重癥監(jiān)護(hù)室（PICU）24h內(nèi)的資料計(jì)算評(píng)分，按所得評(píng)分分為3組，①A 組為非危重組（PCIS＞80分，n＝18）；②B組為危重組（PCIS 80～71分，n＝30）；③C 組為極危重組（PCIS≤70 分，n＝32）。（2）動(dòng)脈血LA 測(cè)定：所有患兒采用美國(guó)Nova Stat Profile M型血?dú)馍治鰞x（電極法）測(cè)定動(dòng)脈血?dú)?，LA 正常值為1.0～1.5mmol／L，＞2.0mmol／L為高乳酸血癥。按乳酸2～10mmol／L、＞10mmol／L分為兩組。（3）凝血功能測(cè)定：所有患兒測(cè)定凝血功能，包括血漿凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血激酶時(shí)間（APTT）、凝血酶時(shí)間（TT）、D-二聚體（DD）及纖維蛋白原（FBG）。排除既往有血液系統(tǒng)疾病、肝病及服用抗凝藥物的患兒。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS19.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料用±s表示，兩組之間的比較使用t檢驗(yàn)，3組之間的比較使用ANOVA 檢驗(yàn)（組間兩兩比較使用LSD 法）。計(jì)數(shù)資料用率表示，二者間比較使用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 不同危重程度患兒預(yù)后比較 不同危重程度患兒年齡、性別組成差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。B組與A 組相比，休克、MODS發(fā)生率明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），雖住院病死率有上升趨勢(shì)，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。C組與B組相比，休克、MODS發(fā)生率、住院病死率均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。表明PCIS與預(yù)后密切相關(guān)，見表1。

表1 不同危重程度患兒年齡、性別及預(yù)后比較

2.2 不同危重程度患兒血乳酸水平比較 B組與A 組相比，入PICU 乳酸值、乳酸峰值均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。C組與B組相比，入PICU 乳酸值、乳酸峰值也均明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。入PICU 乳酸值、乳酸峰值均與PCIS呈顯著的負(fù)相關(guān)（P＜0.01），乳酸峰值與PCIS相關(guān)性更強(qiáng)，見圖1、2。

表2 不同危重程度患兒血乳酸比較（±s，mmol／L）

表2 不同危重程度患兒血乳酸比較（±s，mmol／L）

＊：P＜0.05，與A 組比較；△：P＜0.05，與C組比較。

組別 PCIS n 入ICU 乳酸值 乳酸峰值A(chǔ) 組 ＞80分18 5.42±2.73 6.11±2.54 B組 80～71分 30 9.13±2.91＊△ 9.30±2.13＊△C組 ≤70分 32 10.86±3.11 12.46±1.52 χ2／F 19.60 59.11

2.3 不同危重程度患兒凝血功能障礙比較 B 組患兒與A組相比，PT、APTT、TT 明顯升高，F(xiàn)BG 明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），DD 有上升趨勢(shì)，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。C與B組相比，PT、APTT、TT 明顯升高，F(xiàn)BG 明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），DD 有上升趨勢(shì)，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。PT、APTT、TT、FBG 與PCIS均有顯著的線性相關(guān)關(guān)系（P＜0.01）。

圖1 入PICU 乳酸值與PCIS的線性關(guān)系（r＝-0.602）

圖2 乳酸峰值與PCIS的線性關(guān)系（r＝-0.779）

表3 不同危重程度患兒凝血功能比較（±s）

表3 不同危重程度患兒凝血功能比較（±s）

＊：P＜0.05，與A 組比較；△：P＜0.05，與C組比較。

組別 PCIS n PT（s） APTT（s） TT（s） FBG（g／L） DD（μg／L） PLT（×109／L）A 組 ＞80分 18 41.25±36.37 55.61±28.53 32.19±15.29 1.83±0.51 363.94±214.86 244.28±97.42 B組 80～71分 30 78.63±29.85＊△76.22±35.49＊△55.42±23.59＊△ 1.22±0.58＊△1029.27±1991.34 212.63±142.39△C組 ≤70分 32 118.72±45.48 119.33±49.35 72.11±22.76 0.79±0.70 2995.06±6562.03 97.88±47.10 F 24.63 16.64 19.64 16.62 2.63 15.01

2.4 不同乳酸水平患兒組間凝血功能比較 不同乳酸組間在年齡、性別構(gòu)成方面差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。隨著乳酸水平升高，PT、APTT、TT 明顯升高，F(xiàn)BG 明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），DD 也有上升趨勢(shì)，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。PT、APTT、TT、FBG 與LA 有顯著的線性相關(guān)關(guān)系（P＜0.01）。

表4 不同乳酸水平患兒凝血功能比較

2.5 凝血指標(biāo)和乳酸預(yù)計(jì)危重病例評(píng)分的回歸方程 PCIS＝89.582-0.043PT-0.061APTT-0.078TT＋2.551 FBG-0.679LA。PT、APTT、TT、FIB 及LA 的回歸系數(shù)都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），與PCIS存在顯著相關(guān)性，見表5。

表5 凝血指標(biāo)、乳酸與PCIS多元線性回歸分析

3 討 論

小兒PCIS于1995年發(fā)表，包括10項(xiàng)生理參數(shù)，其簡(jiǎn)單、方便、易于實(shí)施，在我國(guó)的危重患兒病情危重程度評(píng)價(jià)中得到廣泛應(yīng)用。PCIS經(jīng)過(guò)大量臨床驗(yàn)證，不僅可以評(píng)價(jià)疾病危重程度和預(yù)后，且PCIS 分值越低，疾病就越危重，死亡發(fā)生率越高。

血乳酸反映機(jī)體組織細(xì)胞氧供與氧耗之間關(guān)系，其測(cè)量值升高原因主要是機(jī)體組織器官缺血和缺氧。本研究在設(shè)定納入標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，篩除了對(duì)血乳酸有干擾的影響因素：如血液系統(tǒng)疾病、肝病及服用抗凝藥物的危重患兒。研究表明，PCIS結(jié)合血乳酸水平可能對(duì)早期評(píng)價(jià)危重患兒疾病的危重程度及預(yù)后判斷有重要的價(jià)值，在危重癥早期，對(duì)血乳酸進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，其臨床意義遠(yuǎn)大于生理參數(shù)［5-6］。本研究表明，隨著危重患兒PCIS的分值降低，其血乳酸水平也明顯升高，并且入PICU 乳酸值、乳酸峰值均與PCIS評(píng)分有顯著的線性關(guān)系。即隨著危重患兒的病情加重，血乳酸水平隨之升高，因此，血乳酸水平在評(píng)估病情危重程度及預(yù)后方面，與PCIS 一樣有著重要的臨床意義。

早期動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)危重患兒血乳酸水平變化顯得尤為重要，應(yīng)在危重患兒入住PICU 的早期進(jìn)行乳酸水平監(jiān)測(cè)，在危重疾病的初期，及時(shí)糾正組織器官缺氧，改善血乳酸水平的升高，是針對(duì)原發(fā)病因的支持療法，當(dāng)病情得以緩解時(shí)，血乳酸水平降低常提示治療有效［7-9］。如果血乳酸水平升高未得到改善甚至繼續(xù)上升，應(yīng)及時(shí)尋找其他原因，如血糖增高、肝功能異常、組織缺氧依然未得到糾正、心功能不全等因素［10］。

危重癥時(shí)將通過(guò)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、組織因子釋放、細(xì)胞因子作用、磷脂酰氨基酸作用、生理性抗凝抑制、纖溶活性紊亂等方式來(lái)激活內(nèi)外源性凝血途徑。相關(guān)研究證實(shí)，發(fā)生彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）的概率與PCIS顯著相關(guān)［11］。本研究也表明，隨著PCIS分值的下降，危重患兒的凝血功能也發(fā)生顯著相關(guān)變化，且PT、APTT、TT、FBG 都與PCIS評(píng)分表現(xiàn)出良好的線性相關(guān)關(guān)系。因此應(yīng)隨時(shí)監(jiān)測(cè)患兒的病情進(jìn)展，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)，及時(shí)糾正凝血功能障礙，防止疾病惡化。

外周循環(huán)低灌注，組織器官缺血缺氧，糖酵解活動(dòng)加強(qiáng)，導(dǎo)致過(guò)量乳酸生成；危重患兒普遍存在組織缺血缺氧，由于凝血功能障礙，導(dǎo)致產(chǎn)生大量血栓，造成外周循環(huán)低灌注，使得缺氧和酸中毒進(jìn)一步加重；缺氧、酸中毒等致病因子可損害血管內(nèi)皮細(xì)胞，同時(shí)促進(jìn)外源性凝血途徑的發(fā)生，三者互相影響，共同作用，加重病情。研究表明，凝血酶的產(chǎn)生與機(jī)體內(nèi)環(huán)境有密切關(guān)系，如酸中毒可抑制其生成，當(dāng)機(jī)體同時(shí)存在低體溫時(shí)，那么其抑制作用顯著增強(qiáng)。一項(xiàng)以208例遭受創(chuàng)傷的患者為研究樣本，發(fā)現(xiàn)在危重癥初期，凝血功能障礙僅發(fā)生于組織低灌注者，若僅僅是遭受重創(chuàng)而并未合并外周循環(huán)障礙者，大部分不存在凝血功能障礙［12］。研究顯示，DIC 可能在危重患者乳酸產(chǎn)生的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著重要的作用，凝血激活可能通過(guò)與內(nèi)皮及炎性反應(yīng)相互作用在微循環(huán)障礙中發(fā)揮作用［13］。

本研究顯示，動(dòng)脈血乳酸水平越高，PT、APTT、TT 明顯延長(zhǎng)，F(xiàn)BG 明顯下降，在相關(guān)性分析中發(fā)現(xiàn)，乳酸與凝血指標(biāo)之間有良好的相關(guān)性，二者相互影響、共同作用。APTT 延長(zhǎng)、PT 延長(zhǎng)分別提示了機(jī)體內(nèi)、外源性凝血途徑的激活。由此表明，危重患兒存在內(nèi)源性和外源性凝血功能紊亂，早期即可有高凝狀態(tài)及多種原因所致的血小板減少，危重患兒機(jī)體組織低灌注嚴(yán)重程度與凝血功能障礙發(fā)生的概率呈正相關(guān)。

本研究顯示：隨著PCIS 分值下降，疾病危重程度增加，PCIS 與PT、APTT、TT、LA 呈負(fù)相關(guān)，和FBG 呈正相關(guān)；凝血指標(biāo)和血乳酸對(duì)PCIS都有顯著影響；乳酸與凝血指標(biāo)二者有相關(guān)性，二者相互作用，共同加重病情。

組織器官缺血缺氧導(dǎo)致機(jī)體凝血功能障礙，機(jī)體凝血功能障礙反過(guò)來(lái)使組織細(xì)胞缺血缺氧加重，二者相互影響，共同作用，加重病情［14］。由此可見，危重患兒內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)及組織器官的正常運(yùn)作對(duì)疾病的恢復(fù)尤為重要，所以需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)患兒各項(xiàng)生命體征，及時(shí)完善PCIS，早期定期監(jiān)測(cè)血乳酸、凝血功能，積極改善組織缺氧，糾正凝血功能障礙將有利于改善危重患兒的預(yù)后，降低病死率。

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