• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    Canagliflozin治療2型糖尿病的Meta分析

    2015-03-05 05:53:04楊旭平江啟蓉黃毅嵐鐘小燕
    重慶醫(yī)學(xué) 2015年13期
    關(guān)鍵詞:安慰劑降糖藥低血糖

    楊旭平,江啟蓉,黃毅嵐△,鐘小燕,余 彬

    (1.瀘州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院藥劑科,四川瀘州646000;2.瀘州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院,四川瀘州646000)

    鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑是一類通過(guò)抑制葡萄糖在腎臟近曲小管的重吸收從而降低血糖的新型口服降糖藥物[1]。Canagliflozin作為SGLT2 抑制劑的代表藥物,由強(qiáng)生公司研發(fā),能夠選擇性抑制SGLT-2。近年來(lái)多個(gè)臨床試驗(yàn)表明Canagliflozin不僅能夠明顯降低血糖,還可以降低體質(zhì)量,同時(shí)因其不依賴胰島素分泌的作用機(jī)制,發(fā)生低血糖等不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較低,患者安全性和耐受性好,對(duì)于口服降糖藥不能有效控制血糖的2 型糖尿病患者可產(chǎn)生明顯的療效。Canagliflozin片劑于2013年3月被FDA 批準(zhǔn)上市用于治療成人2 型糖尿病,是FDA 批準(zhǔn)的第一個(gè)SGLT2抑制劑,推薦使用劑量為每日100 mg 或300 mg。本研究擬對(duì)國(guó)內(nèi)外使用Canagliflozin治療2型糖尿病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法進(jìn)行分析,期望為其治療2型糖尿病提供循證依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 研究對(duì)象 納入隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),語(yǔ)種不限。納入標(biāo)準(zhǔn):2型糖尿病成年患者,年齡大于18歲,標(biāo)準(zhǔn)符合世界衛(wèi)生組織(WHO)或美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(ADA)的標(biāo)準(zhǔn),之前口服二甲雙胍、磺酰脲類等口服降糖藥不能有效控制血糖。病程、種族、國(guó)籍、并發(fā)癥及性別不限。排除標(biāo)準(zhǔn):嚴(yán)重肝腎功能損傷;嚴(yán)重心功能不全;妊娠及哺乳期婦女等;入選前3個(gè)月內(nèi)曾參加過(guò)其他臨床試驗(yàn);研究者認(rèn)為有不適宜參加本次臨床試驗(yàn)的其他情況。

    1.2 結(jié)局指標(biāo) 主要指標(biāo):糖化血紅蛋白(HbA1c)、體質(zhì)量;次要指標(biāo):空腹血糖(FPG);不良反應(yīng)事件:總不良反應(yīng)事件發(fā)生率、低血糖事件發(fā)生率。

    1.3 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Embase、medline、Cochrane圖書(shū)館、CNKI、萬(wàn)方、維普、CBM 8個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)間從建庫(kù)至2014年2月。檢索時(shí)采用“坎格列凈”、“安慰劑”“2型糖尿 病”、“臨床試驗(yàn)”、“盲法”、“Canagliflozin”、“placebo”、“type 2diabetes”、“T2DM”、“randomized controlled trial”等同名異型詞相結(jié)合的方式進(jìn)行。

    1.4 數(shù)據(jù)提取 兩名研究人員獨(dú)立評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量和提取數(shù)據(jù),若有分歧則與第3 位研究者協(xié)商后解決。數(shù)據(jù)提取文獻(xiàn)基本信息、受試者基本信息、研究質(zhì)量基本信息、干預(yù)措施基本信息、結(jié)局測(cè)量基本信息。對(duì)于使用不同單位的結(jié)局指標(biāo),應(yīng)換算為同一單位后再進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

    1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 根據(jù)Cochrane Review Manager(Rev-Man)5.2 的系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)中的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具”對(duì)納入的研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià),評(píng)價(jià)內(nèi)容包括以下方面:隨機(jī)方法是否正確;是否進(jìn)行分配隱藏;是否采用盲法;有無(wú)退出或失訪發(fā)生,若有退出或失訪病例是否采用意向治療(intention-totreat,ITT)分析;基線是否可比。所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿足者為A級(jí),偏倚發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低;其中任意一項(xiàng)描述不清楚者為B 級(jí);其中任意一項(xiàng)未描述或不正確者為C 級(jí),具有較高偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

    1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件Rev Man 5.2對(duì)納入研究的結(jié)果進(jìn)行Meta分析。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行同質(zhì)性檢驗(yàn),若I2<50,采用固定效應(yīng)模型,反之,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。連續(xù)性變量結(jié)果采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)作為效應(yīng)量,非連續(xù)性變量結(jié)果采用相對(duì)危險(xiǎn)度(risk ratio,RR)作為效應(yīng)量,區(qū)間估計(jì)均采用95%可信區(qū)間(95%CI)表示。

    2 結(jié) 果

    2.1 檢索結(jié)果及納入研究特征 按照檢索策略計(jì)算機(jī)檢索得到文獻(xiàn)78篇,篩選后納入符合標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)8個(gè)[2-9],均為多中心隨機(jī)試驗(yàn),共計(jì)患者4 503例,發(fā)表語(yǔ)種均為英文,其中有1篇為陰性文獻(xiàn)[7]。試驗(yàn)組與對(duì)照組基線均可比。

    2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 見(jiàn)表1。

    2.3 Meta分析結(jié)果

    2.3.1 HbA1c與安慰劑比較,Canagliflozin可明顯降低HbA1c,合并WMD值為-0.74,95%CI(-0.84,-0.64),具有明顯的異質(zhì)性(I2=78),在去除Stenlof等[2]與Inagaki等[5]兩個(gè)研究后,異質(zhì)性明顯降低(I2=18),合并WMD值為-0.70%(95%CI:-0.76~-0.63,P<0.01),產(chǎn)生異質(zhì)性的原因可能在于Stenlof等[2]與Inagaki等[5]兩個(gè)研究中Canagliflozin均僅作為單藥用于治療。亞組分析顯示,Canagliflozin 100、300mg兩個(gè)劑量組與安慰劑比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)圖1。

    2.3.2 FPG 與安慰劑比較,Canagliflozin可明顯降低空腹血糖,合并WMD值為-31.03,95%CI(-34.40,-27.66),具有明顯的異質(zhì)性(I2=66),產(chǎn)生異質(zhì)性的原因同2.3.1。亞組分析顯 示,Canagliflozin 100 mg[WMD=-28.78,95%CI(-32.06,-25.50),P<0.01]、300 mg[WMD=-33.77,95%CI(-38.90,-28.63),P<0.01]兩個(gè)劑量組與安慰劑比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    圖1 Canagliflozin與安慰劑比較對(duì)HbA1c影響的Meta分析

    表1 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

    續(xù)表1 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

    圖2 Canagliflozin與安慰劑比較對(duì)體質(zhì)量影響的Meta分析

    2.3.3 體質(zhì)量 結(jié)果顯示,與安慰劑比較,坎格列凈可明顯降低體質(zhì)量[WMD=-2.43,95%CI(-2.77,-2.08),P<0.01](圖2),有明顯異質(zhì)性(I2=71),在去除Wilding等[6]與Inagaki等[5]兩個(gè)研究后,異質(zhì)性明顯降低,產(chǎn)生異質(zhì)性的原因可能在于上述兩個(gè)研究中患者體質(zhì)量基線水平未在80~90kg范圍內(nèi),Wilding等[6]研究中患者體質(zhì)量基線水平大于90kg,而Inagaki等[5]研究中基線水平小于80kg。亞組分析顯示,Canagliflozin 100、300mg兩個(gè)劑量組與安慰劑比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),見(jiàn)圖2。

    2.3.4 總不良反應(yīng)事件 8個(gè)研究[2-9]均報(bào)道了治療過(guò)程中總不良反應(yīng)事件的發(fā)生情況。試驗(yàn)組和對(duì)照組治療過(guò)程中不良反應(yīng)均較輕微,患者均可耐受。Meta分析結(jié)果顯示,與安慰劑比較,兩組間差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.16,95%CI(1.02,1.32),P=0.02],提示Canagliflozin組總不良反應(yīng)事件的發(fā)生率高于安慰劑組。亞組分析顯示,Canagliflozin 100mg[RR=1.16,95%CI(0.97,1.39),P=0.1]、300mg[RR=1.15,95%CI(0.96,1.38),P=0.13]兩個(gè)劑量組總不良反應(yīng)事件發(fā)生率與安慰劑差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2.3.5 低血糖事件 5個(gè)研究[2-6]報(bào)道了Canagliflozin治療過(guò)程中低血糖事件的發(fā)生率。試驗(yàn)組和安慰劑組中嚴(yán)重低血糖事件發(fā)生率均較低。Meta分析結(jié)果顯示Canagliflozin與安慰劑比較,兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.43,95%CI(1.23,1.66),P<0.01],合并結(jié)果顯示Canagliflozin可增加患者低血糖的風(fēng)險(xiǎn),但在去除Bode等[4]和Wilding等[6]兩篇文獻(xiàn)后,二者發(fā)生低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng)[RR=1.35,95%CI(0.68,2.71),P=0.39]。上述兩個(gè)研究的干預(yù)措施中均選用了胰島素或磺脲類口服降糖藥作為基礎(chǔ)治療,且研究例數(shù)較多,權(quán)重較大,是導(dǎo)致低血糖合并風(fēng)險(xiǎn)增高的原因。提示Canagliflozin單用或與二甲雙胍聯(lián)用時(shí)發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)較低,與胰島素或磺脲類口服降糖藥聯(lián)用將增高低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)。

    3 討 論

    本研究結(jié)果顯示,與安慰劑比較,Canagliflozin單用或與其他降糖藥聯(lián)合使用可明顯降低糖化血紅蛋白和空腹血糖,300mg劑量組組降低幅度稍高于100mg劑量組。Canagliflozin不僅可以有效降低血糖,還可以顯著降低患者體質(zhì)量,Ueta等[10]在早期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)SGLT 2抑制劑降低體質(zhì)量的機(jī)制可能是通過(guò)增加尿糖排泄引起能量負(fù)平衡而導(dǎo)致體質(zhì)量的下降,同時(shí)尿中葡萄糖含量增加產(chǎn)生較高的滲透壓,可減少遠(yuǎn)曲小管及腎集合管對(duì)尿液的濃縮,從而有一定的利尿作用,可能引起體質(zhì)量減輕。目前在糖尿病治療的藥物中,胰島素、胰島素促泌劑及磺脲類降糖藥物容易導(dǎo)致糖尿病患者的體質(zhì)量增加,從而可能加重胰島素抵抗,影響治療的效果,二甲雙胍和西格列汀對(duì)體質(zhì)量則無(wú)明顯的影響[11]。在體質(zhì)量方面的優(yōu)勢(shì)極有可能使Canagliflozin成為治療糖尿病的經(jīng)典藥物。在多個(gè)研究中還發(fā)現(xiàn)Canagliflozin還具有降低血壓,升高高密度脂蛋白,改善胰島細(xì)胞的功能[2-6],這些因素能否降低患者心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)仍需進(jìn)一步研究驗(yàn)證。

    在用藥的安全性方面,患者在服用Canagliflozin后耐受性較好,本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中,Canagliflozin與安慰劑組相比發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)更高。在去除Bode等[4]和Wilding 等[6]兩篇文獻(xiàn)后,與安慰劑組比較風(fēng)險(xiǎn)相當(dāng),上述兩個(gè)研究中干預(yù)措施均選用了胰島素(和)或磺脲類口服降糖藥作為基礎(chǔ)治療,并且研究例數(shù)較多,權(quán)重較大。早有研究表明患者在治療過(guò)程中選用胰島素和胰島素促泌劑發(fā)生低血糖事件的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)增加[12],并且Canagliflozin的作用機(jī)制已經(jīng)表明,經(jīng)該類藥物治療后,腎糖閾值(renal threshold for glucose,RTG)下降到80~90 mg/dL[13],該值高于低血糖的閾值(即血糖低于70.2 mg/dL),故引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)低。上述兩篇文獻(xiàn)的納入可能是低血糖事件合并風(fēng)險(xiǎn)升高的原因?!睹绹?guó)糖尿病學(xué)會(huì)》指導(dǎo)強(qiáng)調(diào)在選擇一種降血糖藥物時(shí)應(yīng)該考慮預(yù)防低血糖的發(fā)生[14],作為預(yù)防措施,建議在選用Canagliflozin作為降糖輔助治療時(shí)應(yīng)考慮減少胰島素或磺酰脲類的劑量。在本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中,Canagliflozin總不良反應(yīng)發(fā)生率稍高于安慰劑組,最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為泌尿系統(tǒng)感染及生殖系統(tǒng)感染尤其是女性陰道真菌感染,其發(fā)生概率高于安慰劑且無(wú)劑量依賴性,該風(fēng)險(xiǎn)的增加可能與尿糖的升高相關(guān)[15-16],但絕大多數(shù)患者可以耐受,不會(huì)因此停藥。然而,因Canagliflozin是新藥,所有臨床試驗(yàn)療程及隨訪時(shí)間較短(多數(shù)為26周),長(zhǎng)期安全性還需要更大規(guī)模,周期更長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。因此,F(xiàn)DA 在批準(zhǔn)的同時(shí)還要求強(qiáng)生公司于該藥上市后進(jìn)行5項(xiàng)研究,包括心血管研究、藥物監(jiān)測(cè)研究、骨骼安全性研究與兩項(xiàng)兒科研究。

    綜上所述,Canagliflozin同時(shí)具有降低空腹和餐后血糖、降低體質(zhì)量及低血糖風(fēng)險(xiǎn)低等特點(diǎn),將有可能給2型糖尿病患者提供一種新的藥物治療手段。

    [1] Nair S,Wilding JP.Sodium glucose co-transporter 2inhibitors as a new treatment for diabetes mellitus[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(1):34-42.

    [2] Stenlof K,Cefalu WT,Kim KA,et al.Efficacy and safety of canagliflozin monotherapy in subjects with type 2diabetes mellitus inadequately controlled with diet and exercise[J].Diabetes Obes Metab,2013,15(4):372-382.

    [3] Rosenstock J,Aggarwal N,Polidori D,et al.Dose-ranging effects of canagliflozin,a sodium-glucose co-transporter 2 inhibitor,as add-on to metformin in subjects with type 2 diabetes[J].Diabetes Care,2012,35(6):1232-1238.

    [4] Bode B,Stenlof K,Sullivan D,et al.Efficacy and safety of canagliflozin treatment in older patients with type 2diabetes mellitus:a randomized trial[J].Hospital Practice,2013,41(2):72-84

    [5] Inagaki N,Kondo K,Iwasaki T,et al.Efficacy and safety of canagliflozin in Japanese patients with type 2diabetes:a randomized,double-blind,placebo-controlled,12-week study?[J].Diabetes Obes Metab,2013,15(12):1136-1145.

    [6] Wilding JP,Charpentier G,Hollander P,et al.Efficacy and safety of canagliflozin in patients with type 2diabetes mellitus inadequately controlled with metformin and sulphonylurea:a randomised trial[J].Int J Clin Pract,2013,67(12):1267-1282.

    [7] Janssen Research &Development LLC.The CANTATAMP Trial(CANagliflozin Treatment and Trial Analysis-Metformin and Pioglitazone)[J].(NCT01106690).ClinicalTrials.gov Web site.[Last accessed 28October 2013].

    [8] Lavalle-González FJ,Januszewicz A,Davidson J,et al.Efficacy and safety of canagliflozin compared with placebo and sitagliptin in patients with type 2diabetes on background metformin monotherapy:a randomised trial[J].Diabetologia,2013,12,56(12):2582-2592.

    [9] Yale JF,Bakris G,Cariou B,et al.Efficacy and safety of canagliflozin in subjects with type 2diabetes and chronic kidney disease[J].Diabetes Obesity Metab,2013,15(5):463-473

    [10] Ueta K,Ishihara T,Matsumoto Y,et al.Long-term treatment with the Na+-glucose cotransporter inhibitor T-1095causes sustained improvement in hyperglycemia and prevents diabetic neuropathy in Goto-Kakizaki Rats[J].Life Sci,2005,76(23):2655-2668.

    [11] Tahrani AA,Bailey CJ,Del Prato S,et al.Management of type 2diabetes:new and future developments in treatment[J].Lancet,2011,378(9786):182-197.

    [12] Nathan DM.Initial management of glycemia in type 2diabetes mellitus[J].N Engl J Med,2002,347(17):1342-1349.

    [13] Devineni D,Morrow L,Hompesch M,et al.Canagliflozin improves glycaemic control over 28days in subjects with type 2diabetes not optimally controlled on insulin[J].Diabetes Obes Metab,2012,14(6):539-545.

    [14] Inzucchi SE,Bergenstal RM,Buse JB,et al.Management of hyperglycemia in type 2diabetes:apatient-centered approach.Position statement of the American Diabetes Association(ADA)and the European Association for the Study of Diabetes(EASD)[J].Diabetes Care,2012,35(6):1364-1379.

    [15] Boyko EJ,F(xiàn)ihn SD,Scholes D,et al.Risk of urinary tract infection and asymptomatic bacteriuria among diabetic and nondiabetic post menopausal women[J].Am J Epidemiol,2005,161(6):557-564.

    [16] Geerlings SE,Stolk RP,Camps MJ,et al.Risk factors for symptomatic urinary tract infection in women with diabetes[J].Diabetes Care,2000,23(12):1737-1741.

    猜你喜歡
    安慰劑降糖藥低血糖
    長(zhǎng)效胰島素聯(lián)合口服降糖藥治療2型糖尿病的療效與安全性
    兩味鮮為人知的降糖藥
    服降糖藥要選對(duì)“時(shí)辰”
    “神藥”有時(shí)真管用
    為什么假冒“神藥”有時(shí)真管用
    祝您健康(2019年3期)2019-03-22 08:57:08
    低血糖的5個(gè)真相,你都知道了嗎?
    飲食保健(2019年2期)2019-01-17 05:35:44
    跟蹤導(dǎo)練(3)
    跟蹤導(dǎo)練(三)2
    糖尿病患者當(dāng)心酒后低血糖
    婦女之友(2016年11期)2017-01-20 20:02:31
    糖尿病反復(fù)低血糖與認(rèn)知功能障礙的研究
    国产在线免费精品| 99国产综合亚洲精品| 色94色欧美一区二区| 欧美精品一区二区大全| 国产麻豆69| 黄片播放在线免费| 99热全是精品| 国产精品国产av在线观看| 亚洲av电影在线进入| 街头女战士在线观看网站| 亚洲综合色网址| 热re99久久国产66热| 天堂俺去俺来也www色官网| h视频一区二区三区| 欧美激情高清一区二区三区 | 又粗又硬又长又爽又黄的视频| videossex国产| 一区二区三区激情视频| 国产午夜精品一二区理论片| 一级片免费观看大全| 日韩三级伦理在线观看| 春色校园在线视频观看| 少妇精品久久久久久久| 亚洲成色77777| 波多野结衣一区麻豆| 成人影院久久| 国产精品一二三区在线看| 人妻 亚洲 视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 国产色婷婷99| 边亲边吃奶的免费视频| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 最近手机中文字幕大全| av在线app专区| 国产成人精品在线电影| 精品国产乱码久久久久久小说| 久久热在线av| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 久久毛片免费看一区二区三区| 永久免费av网站大全| av又黄又爽大尺度在线免费看| 99九九在线精品视频| 午夜精品国产一区二区电影| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 性色avwww在线观看| 国产老妇伦熟女老妇高清| 中文字幕精品免费在线观看视频| 美国免费a级毛片| 曰老女人黄片| av女优亚洲男人天堂| 亚洲三区欧美一区| 啦啦啦啦在线视频资源| 黄色 视频免费看| 97在线人人人人妻| 亚洲国产看品久久| 免费在线观看完整版高清| 90打野战视频偷拍视频| 狠狠婷婷综合久久久久久88av| 国产黄色免费在线视频| 99热国产这里只有精品6| www.精华液| 一二三四中文在线观看免费高清| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲精品在线美女| 男人添女人高潮全过程视频| av有码第一页| 久久女婷五月综合色啪小说| 美女国产视频在线观看| 午夜福利影视在线免费观看| 一级爰片在线观看| 精品福利永久在线观看| av天堂久久9| 黄色毛片三级朝国网站| 蜜桃国产av成人99| 黄色配什么色好看| 亚洲av成人精品一二三区| 9色porny在线观看| 国产精品久久久久成人av| 伊人久久国产一区二区| 日本黄色日本黄色录像| 婷婷色麻豆天堂久久| 欧美另类一区| 另类精品久久| 波野结衣二区三区在线| 啦啦啦在线观看免费高清www| 国产在视频线精品| 午夜福利视频在线观看免费| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 91久久精品国产一区二区三区| 国产黄色视频一区二区在线观看| 亚洲久久久国产精品| 日本av免费视频播放| 久久99热这里只频精品6学生| 亚洲av综合色区一区| 中文字幕人妻丝袜一区二区 | 国产日韩一区二区三区精品不卡| 国产精品蜜桃在线观看| 精品国产露脸久久av麻豆| 亚洲精品乱久久久久久| 九色亚洲精品在线播放| 黄色配什么色好看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 毛片一级片免费看久久久久| 国产xxxxx性猛交| 成人亚洲欧美一区二区av| 视频区图区小说| av国产精品久久久久影院| 免费看av在线观看网站| 欧美最新免费一区二区三区| 男女边吃奶边做爰视频| 欧美亚洲日本最大视频资源| 日本黄色日本黄色录像| 久久这里只有精品19| 99九九在线精品视频| 一个人免费看片子| 电影成人av| √禁漫天堂资源中文www| 亚洲欧美一区二区三区国产| www.av在线官网国产| 视频区图区小说| 人妻人人澡人人爽人人| 久久狼人影院| 国产精品偷伦视频观看了| 两个人看的免费小视频| 午夜精品国产一区二区电影| 免费观看av网站的网址| 久久久久人妻精品一区果冻| 国产精品久久久久久久久免| 久久久久久久久久久免费av| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 狂野欧美激情性bbbbbb| 性高湖久久久久久久久免费观看| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 成人二区视频| 精品国产乱码久久久久久男人| 一级片'在线观看视频| 一级a爱视频在线免费观看| a级片在线免费高清观看视频| 黄片无遮挡物在线观看| av卡一久久| 久久久久久久亚洲中文字幕| 只有这里有精品99| 国产av国产精品国产| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 欧美激情高清一区二区三区 | 欧美精品亚洲一区二区| 蜜桃在线观看..| 日本色播在线视频| 不卡av一区二区三区| 人妻 亚洲 视频| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 久久 成人 亚洲| 精品亚洲成国产av| 超色免费av| 免费观看无遮挡的男女| 在线观看免费视频网站a站| 国产黄频视频在线观看| 国产在视频线精品| 国产精品二区激情视频| 久久久久视频综合| 婷婷色av中文字幕| 香蕉丝袜av| 欧美中文综合在线视频| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 岛国毛片在线播放| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 中文天堂在线官网| 久久韩国三级中文字幕| av视频免费观看在线观看| 欧美日韩视频精品一区| 亚洲国产最新在线播放| 久久av网站| 又大又黄又爽视频免费| 亚洲欧美一区二区三区国产| 国产免费现黄频在线看| 国产精品免费大片| www.自偷自拍.com| 乱人伦中国视频| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| av网站在线播放免费| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 免费在线观看完整版高清| 久久久久精品久久久久真实原创| 天天躁日日躁夜夜躁夜夜| 国产野战对白在线观看| 90打野战视频偷拍视频| 看非洲黑人一级黄片| 日韩三级伦理在线观看| 国产成人免费无遮挡视频| 一级黄片播放器| 老女人水多毛片| 欧美日本中文国产一区发布| 精品国产乱码久久久久久男人| 熟女电影av网| 日本免费在线观看一区| 精品国产乱码久久久久久男人| 中文字幕另类日韩欧美亚洲嫩草| 99国产综合亚洲精品| 欧美xxⅹ黑人| 大话2 男鬼变身卡| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 久久免费观看电影| 午夜av观看不卡| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 国产一区亚洲一区在线观看| 97在线视频观看| av国产精品久久久久影院| 亚洲欧美精品综合一区二区三区 | 大香蕉久久网| av天堂久久9| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 九草在线视频观看| 久久久精品国产亚洲av高清涩受| 高清不卡的av网站| 亚洲五月色婷婷综合| 亚洲国产看品久久| 永久网站在线| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 春色校园在线视频观看| 99久久人妻综合| 国产成人精品在线电影| 亚洲av成人精品一二三区| 久久国产亚洲av麻豆专区| 18禁动态无遮挡网站| 国产在线免费精品| 精品国产一区二区久久| av在线播放精品| 国产精品蜜桃在线观看| 大香蕉久久网| 七月丁香在线播放| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 精品国产一区二区三区四区第35| 国产成人精品久久二区二区91 | 好男人视频免费观看在线| 免费看不卡的av| 一级毛片 在线播放| 国产乱来视频区| 人体艺术视频欧美日本| 91精品国产国语对白视频| 日韩欧美一区视频在线观看| 99久久中文字幕三级久久日本| 日韩一区二区三区影片| 午夜福利网站1000一区二区三区| 卡戴珊不雅视频在线播放| 久久精品aⅴ一区二区三区四区 | 我要看黄色一级片免费的| 亚洲美女搞黄在线观看| 不卡视频在线观看欧美| 男人操女人黄网站| 久久久久久久久免费视频了| 久久久久久免费高清国产稀缺| 人人妻人人爽人人添夜夜欢视频| 美女主播在线视频| 国产av国产精品国产| 免费黄网站久久成人精品| videosex国产| 亚洲综合色惰| 男男h啪啪无遮挡| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 人体艺术视频欧美日本| 在线观看三级黄色| 狂野欧美激情性bbbbbb| 日韩在线高清观看一区二区三区| 久久99蜜桃精品久久| 毛片一级片免费看久久久久| 国产成人精品一,二区| 亚洲精品aⅴ在线观看| 91久久精品国产一区二区三区| 另类精品久久| 国产伦理片在线播放av一区| 国产黄频视频在线观看| 最近中文字幕高清免费大全6| 在线亚洲精品国产二区图片欧美| 看十八女毛片水多多多| 看非洲黑人一级黄片| 国产成人免费无遮挡视频| 亚洲伊人色综图| 叶爱在线成人免费视频播放| 精品久久蜜臀av无| 国产精品99久久99久久久不卡 | 亚洲精品美女久久久久99蜜臀 | 亚洲精华国产精华液的使用体验| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲精品日本国产第一区| 亚洲成色77777| 日韩成人av中文字幕在线观看| 日韩电影二区| 成年女人毛片免费观看观看9 | 少妇猛男粗大的猛烈进出视频| 欧美激情 高清一区二区三区| 在线观看三级黄色| 国产精品久久久av美女十八| 国产成人91sexporn| 国产精品久久久久久精品古装| 日韩一本色道免费dvd| 我要看黄色一级片免费的| 性高湖久久久久久久久免费观看| 我的亚洲天堂| 高清视频免费观看一区二区| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 亚洲av成人精品一二三区| 亚洲精品中文字幕在线视频| 久久99精品国语久久久| 欧美成人午夜精品| 精品人妻偷拍中文字幕| 欧美精品亚洲一区二区| 久久99一区二区三区| 午夜老司机福利剧场| 看非洲黑人一级黄片| 欧美日韩精品网址| 精品人妻熟女毛片av久久网站| 精品国产乱码久久久久久小说| 在线观看国产h片| 美女视频免费永久观看网站| 捣出白浆h1v1| 精品一区二区免费观看| 老司机亚洲免费影院| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 超色免费av| 亚洲,一卡二卡三卡| 精品亚洲成a人片在线观看| 男的添女的下面高潮视频| 我的亚洲天堂| 日日啪夜夜爽| 国产成人精品久久二区二区91 | 亚洲av.av天堂| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 成人亚洲欧美一区二区av| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 美女国产高潮福利片在线看| 在线看a的网站| 在线观看美女被高潮喷水网站| 精品亚洲乱码少妇综合久久| 国产国语露脸激情在线看| 美女视频免费永久观看网站| 美女主播在线视频| 熟妇人妻不卡中文字幕| 久久久久精品久久久久真实原创| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 亚洲欧洲国产日韩| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 免费观看a级毛片全部| 久久久精品区二区三区| 国产 一区精品| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 亚洲一区二区三区欧美精品| 麻豆精品久久久久久蜜桃| 寂寞人妻少妇视频99o| 两个人看的免费小视频| 男女午夜视频在线观看| 日韩av在线免费看完整版不卡| 91精品伊人久久大香线蕉| 国产成人精品一,二区| 91aial.com中文字幕在线观看| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 免费看不卡的av| 日本vs欧美在线观看视频| 国产精品久久久久久精品电影小说| 熟女av电影| 亚洲欧美成人综合另类久久久| 欧美日韩av久久| 久久久久国产网址| 777米奇影视久久| 超碰97精品在线观看| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 久久精品国产亚洲av涩爱| 大片电影免费在线观看免费| 18禁动态无遮挡网站| 国产成人精品无人区| 久久99热这里只频精品6学生| 欧美精品高潮呻吟av久久| 母亲3免费完整高清在线观看 | 三上悠亚av全集在线观看| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 国产综合精华液| 国产又爽黄色视频| 国产一区二区三区av在线| 免费观看无遮挡的男女| 男女无遮挡免费网站观看| 欧美人与性动交α欧美精品济南到 | 国产成人免费观看mmmm| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 久久久久久久大尺度免费视频| 成人毛片a级毛片在线播放| a 毛片基地| 精品人妻偷拍中文字幕| 三级国产精品片| 亚洲美女黄色视频免费看| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 午夜av观看不卡| 在线观看www视频免费| 久久精品亚洲av国产电影网| 欧美成人精品欧美一级黄| 免费在线观看黄色视频的| www.自偷自拍.com| 少妇人妻久久综合中文| 少妇精品久久久久久久| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| av视频免费观看在线观看| 在线观看国产h片| 国产精品二区激情视频| 一二三四中文在线观看免费高清| 99精国产麻豆久久婷婷| 久久久久网色| 婷婷色麻豆天堂久久| 在线观看www视频免费| 波多野结衣一区麻豆| 午夜精品国产一区二区电影| 女人精品久久久久毛片| 久久婷婷青草| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 亚洲精品美女久久av网站| 卡戴珊不雅视频在线播放| 久久国产精品大桥未久av| 一本大道久久a久久精品| 最近最新中文字幕大全免费视频 | 婷婷色综合www| 亚洲av日韩在线播放| 亚洲国产色片| 国产精品偷伦视频观看了| 晚上一个人看的免费电影| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 精品人妻一区二区三区麻豆| 亚洲精品国产一区二区精华液| 欧美激情 高清一区二区三区| 18禁裸乳无遮挡动漫免费视频| 国产亚洲精品第一综合不卡| 啦啦啦在线观看免费高清www| 欧美97在线视频| 亚洲综合色网址| 欧美97在线视频| 亚洲欧洲日产国产| 亚洲国产精品999| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 91精品三级在线观看| 看免费av毛片| 国产免费现黄频在线看| 精品久久久精品久久久| 午夜福利网站1000一区二区三区| 国产成人aa在线观看| 丝袜人妻中文字幕| 久久久久久人人人人人| 亚洲成国产人片在线观看| 男人添女人高潮全过程视频| 精品第一国产精品| 色94色欧美一区二区| 99久久精品国产国产毛片| 一级片免费观看大全| 国产亚洲一区二区精品| 久久这里只有精品19| 国产日韩欧美在线精品| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 看免费成人av毛片| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 寂寞人妻少妇视频99o| 亚洲四区av| av.在线天堂| av免费在线看不卡| 中国国产av一级| 18禁观看日本| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 卡戴珊不雅视频在线播放| 熟妇人妻不卡中文字幕| 久久99蜜桃精品久久| 精品国产国语对白av| 免费看不卡的av| av网站在线播放免费| 国产乱人偷精品视频| 亚洲色图 男人天堂 中文字幕| 青春草国产在线视频| 母亲3免费完整高清在线观看 | 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 中文字幕人妻丝袜制服| 午夜日韩欧美国产| 亚洲精品美女久久av网站| 青青草视频在线视频观看| 黄片小视频在线播放| 国产亚洲最大av| 日韩欧美一区视频在线观看| 国产男人的电影天堂91| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 亚洲伊人久久精品综合| 久久久久久久国产电影| 国产 一区精品| 老汉色∧v一级毛片| 香蕉国产在线看| 免费看av在线观看网站| 免费高清在线观看视频在线观看| 久久精品夜色国产| 一级片免费观看大全| 国产精品99久久99久久久不卡 | 国产精品久久久久久av不卡| 热99久久久久精品小说推荐| 中文精品一卡2卡3卡4更新| 久久久a久久爽久久v久久| 亚洲伊人久久精品综合| av线在线观看网站| 看非洲黑人一级黄片| 女人被躁到高潮嗷嗷叫费观| 日本av免费视频播放| 国产精品久久久久久精品古装| 青草久久国产| 韩国高清视频一区二区三区| 超色免费av| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 国产极品天堂在线| 韩国av在线不卡| 久久99精品国语久久久| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 只有这里有精品99| 久久久精品区二区三区| 国产精品无大码| 亚洲成人一二三区av| 国产黄频视频在线观看| 国产精品久久久久久久久免| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 日韩制服丝袜自拍偷拍| 精品久久久久久电影网| 久久精品国产a三级三级三级| 日韩三级伦理在线观看| 精品少妇黑人巨大在线播放| 免费日韩欧美在线观看| av免费观看日本| 在线观看一区二区三区激情| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 免费观看av网站的网址| 亚洲精品中文字幕在线视频| 久久久久国产一级毛片高清牌| 亚洲,欧美,日韩| 一本久久精品| 超色免费av| 国产亚洲精品第一综合不卡| 美女xxoo啪啪120秒动态图| 熟女电影av网| 国产无遮挡羞羞视频在线观看| 日韩三级伦理在线观看| 老汉色av国产亚洲站长工具| 美女国产高潮福利片在线看| 日韩精品有码人妻一区| 欧美变态另类bdsm刘玥| 久久精品国产综合久久久| 美女大奶头黄色视频| 狠狠精品人妻久久久久久综合| 亚洲精品乱久久久久久| 老汉色av国产亚洲站长工具| 亚洲国产色片| 人人妻人人澡人人看| 少妇的逼水好多| 欧美日韩国产mv在线观看视频| 超色免费av| 波多野结衣av一区二区av| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 高清黄色对白视频在线免费看| 女的被弄到高潮叫床怎么办| 国产亚洲午夜精品一区二区久久| 亚洲av电影在线进入| 三级国产精品片| 日韩三级伦理在线观看| 免费大片黄手机在线观看| 亚洲国产精品成人久久小说| 26uuu在线亚洲综合色| 久久婷婷青草| 国产免费一区二区三区四区乱码| 亚洲人成电影观看| 欧美精品高潮呻吟av久久| 亚洲 欧美一区二区三区| 电影成人av| 高清在线视频一区二区三区| 久久综合国产亚洲精品| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 欧美成人精品欧美一级黄| 夫妻午夜视频| 久久国产精品大桥未久av| 久久精品久久久久久久性| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 精品酒店卫生间| 在线免费观看不下载黄p国产| 色吧在线观看| 日韩,欧美,国产一区二区三区| 美女国产高潮福利片在线看| 久久这里只有精品19| 亚洲第一青青草原| 亚洲四区av| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 国产又色又爽无遮挡免| 我要看黄色一级片免费的| 欧美日韩一级在线毛片| 18+在线观看网站| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 精品国产乱码久久久久久小说| 午夜免费男女啪啪视频观看| 性色avwww在线观看| 欧美精品一区二区免费开放| 精品一品国产午夜福利视频| 久久午夜福利片| 两性夫妻黄色片| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 咕卡用的链子| 国产熟女午夜一区二区三区| 成人午夜精彩视频在线观看| 亚洲综合精品二区| av福利片在线| 国产精品不卡视频一区二区| 在线 av 中文字幕| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 亚洲在久久综合| 一级a爱视频在线免费观看| 一本色道久久久久久精品综合| 美女高潮到喷水免费观看| 日韩中文字幕欧美一区二区 | 一区二区av电影网|