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    兒童遺傳代謝性肝病診治現(xiàn)狀及展望

    2015-02-23 10:50:08朱世殊張鴻飛
    傳染病信息 2015年5期
    關(guān)鍵詞:代謝性肝病遺傳

    朱世殊,張鴻飛

    兒童遺傳代謝性肝病診治現(xiàn)狀及展望

    朱世殊,張鴻飛

    代謝性肝病是兒童肝損傷的病因之一,因其復(fù)雜的臨床表現(xiàn)及常規(guī)診斷方法的局限,難以早期診斷。檢測技術(shù)水平的進(jìn)步為兒童代謝性肝病早期確診奠定了基礎(chǔ)。如能早期確診,通過適當(dāng)?shù)娘嬍郴蛩幬镏委?,一部分代謝性肝病預(yù)后良好。今后應(yīng)注重兒童代謝性肝病的預(yù)防,加強(qiáng)基礎(chǔ)與臨床的進(jìn)一步研究,為診斷及治療提供新的手段和方法。

    肝??;遺傳;代謝;兒童

    遺傳代謝性疾病種類繁多,病因復(fù)雜,50%~60%在兒童時(shí)期發(fā)病[1-2]。肝臟是遺傳代謝性疾病最早累及和損傷最為嚴(yán)重的臟器之一,諸多代謝異常均可導(dǎo)致肝功能和(或)結(jié)構(gòu)上的損傷。一部分遺傳代謝性疾病在嬰兒或兒童期以肝病為首發(fā)表現(xiàn),隨著疾病的進(jìn)展出現(xiàn)神經(jīng)、腎、心、骨骼、視力、聽力及皮膚黏膜等各臟器損傷,肝病亦隨之進(jìn)行性加重,甚至發(fā)展到肝硬化及肝衰竭,這類疾病統(tǒng)稱為遺傳代謝性肝病[3]。本文對兒童遺傳代謝性肝病進(jìn)行簡要述評。

    1種類和流行病學(xué)

    據(jù)統(tǒng)計(jì),我國每年出生的新生兒約2000萬,其中40萬~50萬可能患有遺傳代謝性疾病。目前能確診的遺傳代謝性肝病已有600余種,主要包括碳水化合物代謝病、氨基酸代謝病、脂肪酸代謝病、有機(jī)酸代謝病、線粒體肝病、溶酶體病、過氧化物酶體病、金屬代謝障礙及α1-抗胰蛋白酶缺乏癥等9大類[4]。就單一病種而言,發(fā)病率并不高,但總體發(fā)病率卻不容忽視。我們對2001年1月—2010年12月住院的兒童非病毒性肝病疾病譜的變遷進(jìn)行分析,結(jié)果顯示兒童非病毒性肝病以肝臟代謝相關(guān)性疾病最多(325/703,46.2%)[5]。因我國在遺傳代謝性肝病方面臨床及研究工作啟動(dòng)較晚,社會及醫(yī)務(wù)工作者對其認(rèn)知不足,檢測技術(shù)及診斷手段有限,故目前我國內(nèi)地缺乏兒童遺傳代謝性肝病大規(guī)模的流行病學(xué)資料。

    2臨床特征

    遺傳代謝性肝病主要是代謝產(chǎn)物或膽汁淤積導(dǎo)致的對肝細(xì)胞的損傷,但肝臟的反應(yīng)形式很有限,所以代謝性肝病的臨床表現(xiàn)并無特異性,如乏力、食欲減退、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉甚至昏迷等;體征主要是黃疸、肝脾大或出現(xiàn)發(fā)育遲緩[6]。因此必須與其他獲得性肝損傷相鑒別,包括如病毒、細(xì)菌、支原體、弓形蟲等感染性肝損傷、藥物誘導(dǎo)的肝損傷、非酒精性脂肪性肝炎、自身免疫性肝病、中毒性肝損傷和腫瘤等。代謝性肝病也可以與其他獲得性肝損傷重疊,尤其我國病毒性肝炎和非常見嗜肝病毒(巨細(xì)胞病毒和EB病毒)性肝炎發(fā)病率較高,重疊的機(jī)會較多[5],使得臨床表現(xiàn)更加復(fù)雜,給診斷帶來了更多困難,更易造成不必要的漏診、誤診和誤治。據(jù)統(tǒng)計(jì)30%以上的遺傳代謝性疾病要經(jīng)過5~10位醫(yī)生的診治;48.3%的患者被誤診為其他疾??;誤診時(shí)間長達(dá)5年或更長[7]??傊z傳代謝性疾病臨床表現(xiàn)復(fù)雜且無特異性,須依靠特殊實(shí)驗(yàn)技術(shù)進(jìn)行診斷。

    3診斷

    3.1生化檢測檢測血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能、心肌酶譜、血糖、血氨、電解質(zhì)、鈣、磷、酮體、乳酸/丙酮酸、尿酸、血清銅、銅蘭蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白和血?dú)夥治龅?,這些結(jié)果可能提示某些遺傳代謝性疾病,縮小診斷范圍,為進(jìn)一步診斷指明方向。

    3.2血、尿等相關(guān)代謝物的檢測氣相色譜(gas chromatography,GC)和質(zhì)譜技術(shù)(mass spectrometry, MS)早已在臨床中廣泛應(yīng)用,并已成為代謝缺陷病最重要的篩查和診斷方法之一[8-9]。隨著近年技術(shù)的進(jìn)步,臨床應(yīng)用液相串聯(lián)質(zhì)譜分析(tandem mass spectrometry,MS/MS)和GC/MS進(jìn)行血、尿氨基酸檢測、尿有機(jī)酸分析、血漿脂肪酸分析和血漿酰基肉堿分析,在篩查和診斷尿素循環(huán)障礙性疾病、有機(jī)酸代謝異常及脂質(zhì)氧化障礙等疾病中扮演了更加重要的角色。尿篩查留取標(biāo)本方便、簡易、無痛、無創(chuàng),更為首選。但尿GC/MS只能用于診斷代謝缺陷病中的150余種疾病,不能涵蓋所有疾病,尿液篩查陰性亦不能排除其他代謝性疾病。以下幾點(diǎn)值得我們注意:因疾病所處時(shí)期不同,血、尿代謝物濃度差別會很大;有些異常的代謝物是數(shù)種不同疾病的共同標(biāo)志物;患者食物和(或)藥物會造成干擾,所以遺傳代謝性疾病的診斷須排除干擾,根據(jù)疾病時(shí)期的不同及MS/MS和GC/MS結(jié)果綜合分析提示診斷或明確診斷。

    3.3酶學(xué)分析有些遺傳代謝性肝病可通過血清、細(xì)胞、皮膚成纖維細(xì)胞或器官組織細(xì)胞的特異酶檢測來確診特異性的遺傳代謝性疾病[10-12]。如呼吸鏈酶活性檢測可測定肝臟中呼吸鏈酶復(fù)合體Ⅰ~Ⅳ的活性有無異常,在線粒體呼吸鏈功能缺陷所致的線粒體肝病的篩查和診斷中具有很重要的臨床意義。溶酶體貯積病是一組主要采用酶活性測定進(jìn)行診斷的病癥,也是某些病癥(如黏多糖貯積?。┓中偷闹匾罁?jù)。但目前能根據(jù)特異性的酶檢測確診的疾病較少。

    3.4肝臟活體組織檢查一些遺傳代謝性肝病在光鏡下有特異形態(tài)學(xué)改變[13],如糖原累積病在普通光鏡下病變特異性較高,肝臟穿刺(肝穿)組織學(xué)檢查則可明確診斷;一些代謝性肝病在光鏡下有特異形態(tài)學(xué)改變,但電鏡下改變更特異,如脂質(zhì)代謝障礙時(shí)光鏡下細(xì)胞顯著腫大呈泡沫狀,對診斷有提示,但嚴(yán)重的細(xì)胞壞死也可出現(xiàn)細(xì)胞的空泡變性,電鏡下高電子密度圓形小體或板層狀結(jié)構(gòu)則高度提示脂質(zhì)沉積[14]。因此普通病理和超微病理二者結(jié)合能明顯提高代謝性肝病檢出率,也對全面評估肝病狀態(tài)提供了更深入的依據(jù)[13-14]。

    但是肝穿檢查同樣有其局限性,大多數(shù)代謝性肝病普通病理表現(xiàn)為非特異的組織形態(tài)學(xué)改變,不能提示診斷,如所有類型的線粒體肝病都顯示不同程度的肝臟組織病理改變,包括肝細(xì)胞脂肪囊泡變、膽汁淤積、肝細(xì)胞變性水腫、肝小葉炎癥、門管區(qū)纖維化和肝硬化等。另外對于灶性或局限性病變,可能未穿刺到病灶部位;即使彌漫性病變也可能存在局部病變程度不均勻等問題,從而影響診斷的正確性[13-14]。

    3.5基因診斷遺傳代謝性肝病多數(shù)為常染色體隱性遺傳,少數(shù)為常染色體顯性遺傳、X連鎖伴性遺傳或線粒體遺傳等[15]。隨著分子生物學(xué)研究的進(jìn)展,越來越多的代謝性肝病的基因缺陷被發(fā)現(xiàn),也使通過基因檢測確診這一類疾病成為可能,尤其對于疾病早期生化改變不典型的患者,基因檢測將使其得到盡早診治從而改善預(yù)后。通過分析基因缺陷對其表達(dá)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和功能的影響,有助于深入了解遺傳代謝性肝病的發(fā)病機(jī)制,為開展新的治療方法開辟新的思路。

    代謝性肝病診斷中,過去較為常用的基因檢測方法有單核苷酸多態(tài)性分析、限制性內(nèi)切酶酶切及熒光PCR等,存在費(fèi)用較高且檢測靈敏度欠佳等缺點(diǎn)[16-17]。隨著新一代測序技術(shù)的應(yīng)用,檢測速度更快、通量更高、精度更高、測序費(fèi)用降低。隨著基因直接測序費(fèi)用的降低,對基因變異較多、變異分布廣泛的遺傳代謝性肝病進(jìn)行直接測序是最為確切的檢測方法。相對于全基因組測序,全外顯子測序或者對一組臨床表現(xiàn)相同而致病基因不同、或一組特定疾病基因的外顯子測序能為臨床表現(xiàn)極其復(fù)雜的遺傳代謝性疾病如兒童膽汁淤積型肝炎等疑難代謝性疾病快速提供基因診斷依據(jù)[18]。

    基因檢測被廣泛認(rèn)為是診斷代謝性肝病的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但由于代謝性肝病涉及到的基因數(shù)量大、復(fù)雜性高,且具有遺傳異質(zhì)性,分子生物學(xué)診斷極具挑戰(zhàn)性,尤其是基因檢測后的數(shù)據(jù)分析及與個(gè)體的關(guān)聯(lián)分析更具挑戰(zhàn)。另外因線粒體肝病受核基因組及線粒體基因組的雙重調(diào)控,分子生物學(xué)的應(yīng)用還有一定的局限性[19]。

    綜上所述,不明原因肝病就診的患者,出現(xiàn)以下情況須考慮遺傳代謝性肝病可能:①肝損傷、黃疸、肝脾大,除外常見的獲得性肝??;②合并多系統(tǒng)受損;③合并低血糖、貧血、乳酸性酸中毒、酮血癥,病理提示肝臟脂肪變性或無特異形態(tài)學(xué)改變等。因此須再全面重新回顧臨床資料,并進(jìn)行特殊生化檢查,縮小診斷范圍;進(jìn)一步進(jìn)行血、尿氨基酸檢測、尿有機(jī)酸分析、血漿脂肪酸分析、血漿?;鈮A分析、和(或)特異酶檢測、和(或)肝臟活體組織檢查并結(jié)合超微病理檢查和(或)基因分析從而確診。

    4治療

    大多數(shù)代謝性肝病無特異性治療方法,主要通過糾正代謝缺陷及其引發(fā)的生化改變的治療,可在一定程度上改善癥狀,延緩疾病進(jìn)展,提高生活質(zhì)量。小部分遺傳代謝性肝病通過調(diào)整飲食及相應(yīng)藥物治療,可減輕患兒肝損傷,甚至可正常生長發(fā)育。因此肝病早期診斷顯得尤為重要。治療主要有飲食及對癥治療、藥物治療、酶替代治療、器官移植和基因治療[15,20]。

    飲食治療主要是限制相關(guān)代謝底物的攝入,減少毒性代謝產(chǎn)物的蓄積。如肝豆?fàn)詈俗冃缘牡豌~飲食、尿素循壞障礙的限制蛋白質(zhì)攝入以及希特林蛋白缺乏癥的免乳糖和低碳水化合物飲食等。部分遺傳代謝性疾病可給予補(bǔ)充維生素、抗氧化劑和相關(guān)輔助因子(如輔酶Q10)等緩解疾病進(jìn)展[21]。可予藥物治療的代謝性肝病較少,如肝豆?fàn)詈俗冃缘匿\劑及青霉胺治療[22]。有些代謝性肝病通過補(bǔ)充相應(yīng)的酶(即酶替代治療)可明顯改善癥狀,如戈謝病是目前最成功的酶替代治療的疾病之一,1994年美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了葡萄糖腦苷脂酶[注射用伊米苷酶(imiglucerase)]治療戈謝病,取得了較好的臨床療效,為戈謝病的標(biāo)準(zhǔn)治療,但價(jià)格昂貴,一年約100萬人民幣,一般患者家庭難以負(fù)擔(dān)[23]。

    肝病進(jìn)展到了肝硬化晚期或肝衰竭,須進(jìn)行肝移植[24-25]。因?yàn)楦卧从邢蓿瑸榱藬U(kuò)大肝臟及肝細(xì)胞的使用率,近年來國內(nèi)外都開展了連鎖換肝手術(shù)[26],從療效及節(jié)約肝源方面都取得了較好的效果。如受累器官僅限于肝臟,肝移植效果較理想,但由于一些遺傳代謝性肝病常累及多個(gè)器官系統(tǒng),肝移植不能解決肝臟以外的病變,總體預(yù)后差,在這方面肝移植就存在一定的局限性。如對進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥1型患者行單純肝移植效果不理想。另外,干細(xì)胞移植也是一些遺傳代謝性疾病有效的治療手段,如尼曼匹克病和戈謝病等[27]。

    基因治療是目前研究熱點(diǎn)之一,主要包括3種類型:①植入野生型基因或相關(guān)DNA或RNA片段,替代或抑制突變基因復(fù)制;②改良突變基因;③植入工程基因表達(dá)相應(yīng)產(chǎn)物替代突變基因或改善功能缺陷。這些基因治療均處于實(shí)驗(yàn)階段,部分已在體外細(xì)胞及動(dòng)物模型中進(jìn)行療效分析,并被證實(shí)有一定的效果[28]。

    5預(yù)防

    目前大多數(shù)遺傳代謝性疾病尚無根治方法,因此預(yù)防該類疾病的發(fā)生尤其重要。目前我國的預(yù)防重點(diǎn)是建立遺傳咨詢、產(chǎn)前篩查診斷和新生兒篩查三級預(yù)防,其中產(chǎn)前診斷最重要[29]。產(chǎn)前診斷為:①羊水代謝產(chǎn)物測定,進(jìn)行有機(jī)酸、氨基酸、脂肪酸代謝病的產(chǎn)前診斷;②酶活性測定,胎盤絨毛或羊水細(xì)胞酶活性測定是一些遺傳代謝性疾病產(chǎn)前診斷的可靠方法,已有多種疾病通過酶活性測定進(jìn)行產(chǎn)前診斷,如溶酶體儲積癥及精氨酸血癥;③基因診斷,在先證者及其家系疾病基因型明確的基礎(chǔ)上,母親下一次妊娠時(shí)可通過胎盤絨毛或羊水細(xì)胞的基因分析進(jìn)行產(chǎn)前診斷。

    在新生兒早期即進(jìn)行某些代謝性疾病的篩查,近年來開展的液相串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)測定干燥濾紙血片樣本中氨基酸和酯酰肉堿譜,對氨基酸病、有機(jī)酸血癥和脂肪酸氧化缺陷的30余種遺傳代謝缺陷病進(jìn)行篩查,這種一站式篩查降低了成本,提高了效率[30-31]。當(dāng)然進(jìn)一步診斷也可作基因分析??傊?,爭取早期診斷,早期治療,以避免或減輕患兒重要臟器不可逆損傷,保障其智能及體格的正常生長發(fā)育。

    6展望

    近年來,醫(yī)務(wù)工作者對兒童遺傳代謝性肝病的認(rèn)知有了明顯的提高,在臨床診療中更加重視對肝病患兒的代謝性疾病篩查,加上我國代謝性疾病檢查診斷技術(shù)發(fā)展迅速,為兒童代謝性肝病早期確診奠定了基礎(chǔ)。如早期診斷,通過適當(dāng)?shù)娘嬍郴蛩幬镏委?,一些代謝性肝病預(yù)后良好。但還須重視兒童代謝性肝病遺傳咨詢、產(chǎn)前診斷和新生兒篩查的三級預(yù)防,其中產(chǎn)前診斷是預(yù)防中的重點(diǎn),可有效減少出生缺陷。今后應(yīng)該加強(qiáng)兒童遺傳代謝性肝病的基礎(chǔ)研究,加強(qiáng)基礎(chǔ)與臨床學(xué)科的合作,開展多中心協(xié)同研究,掌握其遺傳學(xué)特征和發(fā)病機(jī)制,為診斷及治療提供新的思路和手段。

    [1]Pampols T.Inherited metabolic rare disease[J].Adv Exp Med Biol,2010,686:397-431.

    [2]William LN,Bruce AB,Aida I Al-Aqeel.Atlas of Inherited Metabolic Diseases[M].3rd ed.London:Hodder Arnold,2012.

    [3]邱正慶,魏珉,董梅,等.遺傳代謝性肝病的診治進(jìn)展[J].實(shí)用兒科臨床雜志,2007,22(8):563-565.

    [4]胡亞美,江慧芳.諸福棠實(shí)用兒科學(xué)[M].8版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2012:2249-2336.

    [5]朱世殊,董漪,徐志強(qiáng),等.2001—2010年兒童非病毒性肝病疾病譜分析[J].傳染病信息,2011,24(5):279-280.

    [6]李文益,翟瓊香.小兒遺傳與遺傳性疾?。跩].廣州:廣東科技出版社,2005.

    [7]羅小平,王天有.從戈謝病的診療現(xiàn)狀看我國罕見病的未來之路[J].中華兒科雜志,2015,53(4):254-255.

    [8]Zarrilli F,Elce A,Scorza M,et al.An update on laboratorydiagnosis of liver inherited diseases[J].Biomed Res Int,2013: 697940.

    [9]N.布勞.代謝性疾病實(shí)驗(yàn)室診斷指南[M].樂俊河,譯.北京:科學(xué)出版社,2001:9-20.

    [10]Koenig MK.Presentation and diagnosis of mitochondrial disorders in children[J].Pediatr Neurol,2008,38(5):305-313.

    [11]Lee WS,Sokol RJ.Liver disease in mitochondrial disorders[J]. Semin Liver Dis,2007,27(3):259-273.

    [12]彭小蓉,許紅梅.原發(fā)性線粒體功能障礙與肝臟疾?。跩].中華肝臟病雜志,2013,21(7):551-553.

    [13]周曉軍,張麗華.肝臟診斷病理學(xué)[M].南京:江蘇科學(xué)技術(shù)出版社,2006:95-107.

    [14]周華,方峰,徐三清,等.兒童代謝性肝沉積病肝組織病理和超微病理特征及其診斷意義[J].中國實(shí)用兒科雜志,2007,22 (5):370-373.

    [15]Song P,Gao J,Inagaki Y,et al.Intractable and rare diseases research in Asia[J].Biosci Trends,2012,6(2):48-51.

    [16]Charles RS,William SS,Barton C,et al.The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease[M].8th ed.New York:Mc-Graw Hill Medical Publishing Division,2001.

    [17]Taddei T,Mistry P,Schilsky ML.Inherited metabolic disease of the liver[J].Curr Opin Gastroenterol,2008,24(3):278-286.

    [18]Ng SB,Buckingham KJ,Lee C,et al.Exome sequencing identifies the cause of a mendelian disorder[J].Nat Genet,2010,42(1):30-35.

    [19]Wong LJ,Scaglia F,Graham BH,et al.Current molecular diagnostic algorithm for mitochondrial disorders[J].Mol Genet Metab,2010, 100(2):111-117.

    [20]楊艷玲.遺傳代謝病的診斷與治療[J].國外醫(yī)學(xué)內(nèi)分泌學(xué)分冊,2005,25(4):238-240.

    [21]Finsterer J.Treatment of mitochondrial disorders[J].Eur J Paediatr Neurol,2010,14(1):29-44.

    [22]Roberts EA,Schilsky ML.Diagnosis and treatment of Wilson disease:an update[J].Hepatology,2008,47(6):2089-2111.

    [23]Shah U,Nadeem N,Husen Y,et al.Imiglucerase treatment in Gaucher′s disease[J].J Ayub Med Coll Abbottabad,2007,19(2): 56-59.

    [24]Ji HF,Wang WL,Shen Y,et al.Reduced-size liver transplantation for glycogen storage disease[J].Hepatobiliary Pancreat Dis Int,2009,8(1):106-108.

    [25]Kemmer N,Kaiser T,Zacharias V,et al.Alpha-1-antitrypsin deficiency:outcomes after liver transplantation[J].Transplant Proc, 2008,40(5):1492-1494.

    [26]Gramignoli R,Tahan V,Dorko K,et al.New potential cell source for hepatocyte transplantation:discarded livers from metabolic disease liver transplants[J].Stem cell Res,2013,11(1):563-573.

    [27]欒佐.造血干細(xì)胞移植在遺傳代謝病治療中的應(yīng)用[J].臨床兒科雜志,2006,24(12):950-952.

    [28]Cwerman-Thibault H,Sahel JA,Corral-Debrinski M.Mitochondrial medicine:to a new era of gene therapy for mitochondrial DNA mutations[J].J Inherit Metab Dis,201l,34(2):327-344.

    [29]Winchester B.Prenatal diagnosis of enzyme defects[J].Arch Dis Child,1990,65(1):59-67.

    [30]羅小平,吳薇.重視和加強(qiáng)新生兒遺傳代謝病的篩查[J].中華圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)雜志,2015,18(3):168-171.

    [31]Levy HL.Newborn screening by tandem mass spectrometry:a new era[J].Clin Chem,1998,44(12):2401-2402.

    (2015-09-03收稿 2015-09-11修回)

    (責(zé)任編委 王永怡 本文編輯 陳玉琪)

    Current status and prospect of diagnosis and treatment of inherited metabolic liver disease in children

    ZHU Shi-shu,ZHANG Hong-fei
    Pediatric Liver Diseases Treatment and Research Center,302 Hospital of PLA,Beijing 100039,China

    Metabolic liver disease is one of the etiological causes of liver damage in children.Because of its complex clinical manifestations and the limitations of conventional diagnostic methods,it is difficult to make definite diagnosis in early stage.The progress of diagnostic technologies in recent years has laid a foundation for early diagnosis of the disease.Through appropriate diet or drug therapy,good prognosis will be achieved if definite diagnosis is made early.So the prevention of metabolic liver disease in children should be paid much attention,and meanwhile basic and clinical research should be strengthened,so as to provide new techniques and methods for the diagnosis and treatment of the disease.

    liver diseases;heredity;metabolism;child

    R256.4

    A

    1007-8134(2015)05-0000-00

    100039北京,解放軍第三〇二醫(yī)院青少年肝病中心(朱世殊、張鴻飛)

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