維生素D輔助治療肺結(jié)核的機制及作用

洪 炳 綜述，段鳳英 審校

(南昌大學第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江西南昌 330006)

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維生素D輔助治療肺結(jié)核的機制及作用

洪 炳 綜述，段鳳英△審校

(南昌大學第二附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科，江西南昌 330006)

維生素D；結(jié)核，肺；免疫調(diào)節(jié)；輔助治療

目前，肺結(jié)核仍是嚴重危害公眾健康的全球性公共衛(wèi)生問題之一，為全球傳染病第二大死亡疾病。2012年全球新發(fā)肺結(jié)核病例數(shù)大約860萬，約130萬例死于該病，同時估計約3.6%的新發(fā)病例和20.2%的老病例為耐多藥肺結(jié)核。面對肺結(jié)核死灰復(fù)燃及耐藥的嚴峻形勢，迫使研究者尋找新方法來治療肺結(jié)核。大量文獻報道，肺結(jié)核患者血清25-(OH)D3水平明顯降低，并推測維生素D(Vit D)缺乏會增加患肺結(jié)核的風險[1]。Rathored等[2]認為Vit D缺乏的肺結(jié)核患者可能更易產(chǎn)生耐多藥結(jié)核病。在沒有抗生素的時代，Vit D豐富的魚肝油及光照療法曾被用于治療肺結(jié)核[3]。本文就近年來Vit D輔助治療肺結(jié)核的研究新進展綜述如下。

1 Vit D的代謝

Vit D主要由皮膚中的7-脫氫膽固醇經(jīng)紫外線照射生成，也可以從食物中獲得。Vit D首先在肝臟經(jīng)25-羥化酶羥化生成25-(OH)D3，它是Vit D3在血液循環(huán)中的主要形式。25-(OH)D3轉(zhuǎn)運到腎臟后經(jīng)近端小管上皮細胞的l-a-羥化酶羥化生成有生物活性的1,25(OH)2D3，釋放入血與Vit D受體(vitamin D receptor，VDR)結(jié)合作用于靶細胞。腎臟外其他部位的組織細胞內(nèi)也具有1-a-羥化酶，局部合成1,25(OH)2D3，可通過旁分泌或自分泌方式作用于鄰近組織，此途徑合成量相對較少[4]。1,25(OH)2D3經(jīng)典生物作用是調(diào)節(jié)鈣磷代謝，近年來更多關(guān)注其非經(jīng)典生物作用，尤其是在固有免疫(巨噬細胞)和適應(yīng)性免疫(T細胞)中的調(diào)節(jié)作用[5]。1,25(OH)2D3或可作為一種新型的免疫手段用于輔助治療肺結(jié)核。

2 1，25(OH)2D3輔助治療肺結(jié)核的免疫調(diào)節(jié)機制

2.1 1，25(OH)2D3對巨噬細胞的免疫調(diào)節(jié)作用 巨噬細胞具有殺滅結(jié)核桿菌的功能，阻止結(jié)核桿菌在體內(nèi)播散，1,25(OH)2D3可增強巨噬細胞對結(jié)核分枝桿菌的殺菌功能[6]。結(jié)核桿菌可激活巨噬細胞的Toll樣受體(TLR1/2)，TLR1/2激活后能上調(diào)單核-巨噬細胞1-a羥化酶及VDR的表達，使1,25(OH)2D3活化增多，促進抗菌肽LL-37分泌增多而增強巨噬細胞對結(jié)核桿菌的殺菌能力[7]，抗菌肽LL-37具有抑制結(jié)核分枝桿菌生長及免疫調(diào)節(jié)的功能[8]。此外，1,25(OH)2D3還可促進單核細胞向巨噬細胞轉(zhuǎn)化，使巨噬細胞增多而增強殺菌能力[9]。

2.2 1，25(OH)2D3對T細胞的免疫調(diào)節(jié)作用 T細胞主要分為輔助性T細胞(Th)和調(diào)節(jié)性T細胞(Treg)。Th包括Th1和Th2，Th1為促炎性細胞因子，主要分泌IL-2、IFN-γ和TNF-a，介導細胞免疫，誘導免疫排斥，可增強殺菌能力；Th2為抗炎細胞因子，主要分泌IL-4、IL-5、IL-6和IL-10，介導體液免疫，誘導免疫耐受，Thl和Th2是互為抑制性的T細胞。有研究認為Th1產(chǎn)生的免疫應(yīng)答在控制肺結(jié)核感染中的作用大于Th2，目前認為Th1和Th2免疫反應(yīng)達到平衡時更有利于結(jié)核感染的控制。無論Th1或Th2增多，都不利于結(jié)核桿菌感染的控制并會增加機體組織免疫損傷[10]。Vit D缺乏或VDR傳遞信號減弱時，Thl活動增強，Th2活動減弱，誘導出Thl優(yōu)勢免疫應(yīng)答[11]。1,25(OH)2D3能抑制Th1免疫應(yīng)答，增強Th2的免疫應(yīng)答，并促使T細胞分化時向Th2轉(zhuǎn)化，即調(diào)控Thl/Th2免疫偏移，從而抑制因Th1引起的過強免疫反應(yīng)造成的組織損害[12]。Prabhu等[13]也發(fā)現(xiàn)1,25(OH)2D3能抑制Th1的免疫應(yīng)答，使IFN-γ和TNF-a生成減少從而減輕感染部位的炎癥反應(yīng)。1,25(OH)2D3調(diào)節(jié)T細胞的功能顯示了其在維持機體免疫應(yīng)答平衡中的重要作用，使機體在免疫損傷最小情況下清除結(jié)核桿菌[14]。

3 Vit D在肺結(jié)核中的臨床作用

3.1 Vit D輔助治療肺結(jié)核有利于疾病的恢復(fù) 流行病學顯示，血清25(OH)D水平偏低會增加患肺結(jié)核的風險，同時臨床研究表明約50%以上的肺結(jié)核患者存在Vit D缺乏。Desai等[15]通過檢測85例肺結(jié)核患者血清25(OH)D和7-脫氫膽固醇，發(fā)現(xiàn)97%的患者存在Vit D缺乏。Friis等[16]也發(fā)現(xiàn)痰涂片陽性患者的血清25(OH)D比陰性患者更低。Vit D能否用于標準抗結(jié)核治療(異煙肼+利福平+吡嗪酰胺+乙胺丁醇)患者的輔助治療以提高治療效果近年來進行了調(diào)查和研究。Salahuddin等[17]將259例痰涂片陽性且HIV陰性的肺結(jié)核患者隨機分為干預(yù)組(共肌內(nèi)注射2次600 000 IU的Vit D3，期間間隔1個月)和對照組。結(jié)果顯示補充高劑量Vit D可顯著使肺結(jié)核患者臨床癥狀和影像學得到改善，并能增強25-(OH)D缺乏患者的免疫應(yīng)答。Sato等[18]選取38例痰涂片和培養(yǎng)陽性且HIV陰性的患者，其中87%的患者有Vit D缺乏。結(jié)果顯示血漿25(OH)D水平和痰轉(zhuǎn)陰時間有明顯負相關(guān)性。盡管治療方案相同，但血漿25(OH)D水平低的患者痰轉(zhuǎn)陰時間延長。因此推測低水平的血漿25(OH)D可能不但會加快活動性肺結(jié)核的進展，也與其治療效果差有關(guān)。Sato等[18]認為Vit D缺乏的肺結(jié)核患者可能會延長活動性肺結(jié)核治療的臨床病程和痰轉(zhuǎn)陰時間。Coussens等[19]也對95例肺結(jié)核患者隨機分入干預(yù)組(間隔給予4次100 000 IU的Vit D3)和對照組。結(jié)果顯示干預(yù)組炎癥指標下降更快，同時分枝桿菌能更快的清除，因此認為肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療的同時補充Vit D輔助治療可加快痰涂片轉(zhuǎn)陰，并能減輕炎癥反應(yīng)。

3.2 HIV陽性肺結(jié)核患者及不缺乏Vit D的個體不宜補充Vit D Vit D輔助治療肺結(jié)核雖然有利于患者臨床癥狀的好轉(zhuǎn)，但對于HIV陽性的肺結(jié)核患者予Vit D輔助治療可能使病情惡化，同時不缺乏Vit D的個體補充Vit D會增加患結(jié)核的風險。Wejse等[20]認為對HIV陰性和Vit D缺乏的肺結(jié)核患者補充Vit D有積極作用，但對HIV陽性肺結(jié)核患者補充Vit D會增加病死率。Nevado等[21]認為對HIV陽性患者補充Vit D會激活HIV-1長末端重復(fù)序列，應(yīng)進行抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療或病毒負荷監(jiān)測。過高的25(OH)D濃度可刺激24-羥化酶生成增多，使1,25(OH)2D3降解為無活性形式，而低1,25(OH)2D3可使肺結(jié)核感染風險增加，同時高1,25(OH)2D3水平可導致VDR表達下調(diào)造成VDR信號缺失[22]。Nielsen等[23]認為不缺乏Vit D的個體補充Vit D，反而會增加患肺結(jié)核的風險，對于缺乏的個體，補充Vit D將有益。

3.3 Vit D輔助治療肺結(jié)核的療效受VDR基因多態(tài)性的影響 VDR基因目前研究較多的主要為Apa Ⅰ、Bsm Ⅰ、FokⅠ和Taq Ⅰ 4類，VDR基因多態(tài)性可能影響Vit D輔助治療肺結(jié)核的治療效果。Martineau等[24]對146例痰涂片陽性的肺結(jié)核患者隨機分入干預(yù)組(在抗結(jié)核治療前，治療后第14、28、42天共4次給予100 000 IU Vit D3)和對照組?；颊咧蠽DR基因類型有Taq Ⅰ和Fok Ⅰ，結(jié)果顯示Vit D輔助治療雖然對整個研究對象的痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間無影響，但可使Taq Ⅰ的tt基因型患者痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰時間明顯縮短，說明VDR基因多態(tài)性可能與Vit D輔助治療肺結(jié)核的療效有關(guān)。Ralph等[25]對200例肺結(jié)核患者予精氨酸6.0 g、Vit D 50 000 IU輔助治療，結(jié)果顯示各干預(yù)組痰培養(yǎng)和臨床癥狀嚴重程度評分無差別，作者分析可能為樣本量過小及Vit D劑量使用不足有關(guān)，認為今后研究活動性肺結(jié)核應(yīng)給予更高劑量的Vit D，同時推測VDR基因多態(tài)性可能會影響Vit D輔助治療的效果。

3.4 Vit D對潛伏性結(jié)核感染的預(yù)防作用 Vit D對肺結(jié)核預(yù)防作用的研究目前較少。Vieth[26]認為在Vit D治療肺結(jié)核時忽略了預(yù)防問題，推測補充Vit D可能對潛伏性結(jié)核感染者更有益而非活動性肺結(jié)核。目前研究往往側(cè)重治療，忽略了研究Vit D在預(yù)防潛伏性結(jié)核感染變成活動性肺結(jié)核中的作用。由于需要確切的證據(jù)，使得這一簡單而安全的措施不能用于潛伏期低Vit D肺結(jié)核患者的預(yù)防。

4 展 望

大量研究表明，Vit D用于結(jié)核患者的輔助治療可能有益[27]。因此，Vit D缺乏且HIV陰性肺結(jié)核患者在抗結(jié)核治療的同時，補充Vit D可能有益。但其機制及療效仍不太清楚，需要更大規(guī)模的臨床研究來證明Vit D輔助免疫治療結(jié)核病的安全性及有效性，或可為肺結(jié)核的治療提供新的思路及手段。

[1]Nnoaham KE,Clarke A.Low serum vitamin D levels and tuberculosis:a systematic review and meta-analyses[J].Int J Epidemiol,2008,37(1):113-119.

[2]Rathored J,Sharma SK,Singh B,et al.Risk and outcome of multidrug-resistant tuberculosis:vitamin D receptor polymorphisms and serum 25(OH)D[J].Int J Tuberc Lung Dis,2012,16(11):1522-1528.

[3]Martineau AR,Honecker FU,Wilkinson RJ,et al.Vitamin D in the treatment of pulmonary tuberculosis[J].J Steroid Biochem Mol Biol,2007,103(3):793-798.

[4]Zehnder D,Bland R,Williams MC,et al.Extrarenal expression of 25-hydroxyvitamin d(3)-1 alpha-hydroxylase[J].Clinb Endocrinol Metab,2001,86(2):888-894.

[5]Maruotti N,Cantatore FP.Vitamin D and the immune system[J].Rheumatology,2010,37(3):491-495.

[6]Liu PT,Modlin RL.Human macrophage host defense against Mycobacterium tuberculosis[J].Curr Opin Immunol,2008,20(4):371-376.

[7]Liu PT,Stenger S,Li H,et al.Toll-like receptor triggering of a vitamin D-mediated human antimicrobial response[J].Science,2006,311(5768):1770-1773.

[8]Liu PT,Stenger S,Tang DH,et al.Cutting edge:vitamin D-mediated human antimicrobial activity against Mycobacterium tuberculosis is dependent on the induction of cathelicidin[J].Immunology,2007,179(4):2060-2063.

[9]姜彬.1，25 二羥維生素D3的免疫學作用及其臨床應(yīng)用[J].現(xiàn)代免疫學,2010,30(1):85-88.

[10]Lin PL,Flynn JL.Understanding latent tuberculosis:a moving target[J].Immunology,2010,185(1):15-22.

[11]葉琨.1,25-二羥維生素D3的免疫調(diào)節(jié)機理及其應(yīng)用進展[J].中國臨床新醫(yī)學,2011,4(3):285-288.

[12]滕愛蘭,麻瑞芹,黃國英,等.維生素 D 與免疫的關(guān)系[J].中國臨床研究,2013,26(6):606-608.

[13]Prabhu Anand S,Selvaraj P,Narayanan PR.Effect of 1,25 dihydroxyvitamin D3on intracellular IFN-gamma and TNF-alpha positive T cell subsets in pulmonary tuberculosis[J].Cytokine,2009,45(2):105-110.

[14]Chun RF,Adams JS,Hewison M.Immunomodulation by vitamin D:implications for TB[J].Expert Rev Clin Pharmacol,2011,4(5):583-591.

[15]Desai SN,Tukvadze N,Frediani JK,et al.Effects of sunlight and diet on vitamin D status of pulmonary tuberculosis patients in Tbilisi,Georgia[J].Nutrition,2012,28(4):362-366.

[16]Friis H,Range N,Pedersen ML,et al.Hypovitaminosis D Is Common among pulmonary tuberculosis patients in Tanzania but is not explained by the acute phase response[J].J Nutr,2008,138(12):2474-2480.

[17]Salahuddin N,Ali F,Hasan Z,et al.Vitamin D accelerates clinical recovery from tuberculosis:results of the SUCCINCT study.a randomized,placebo-controlled,clinical trial of vitamin D supplementation in patients with pulmonary tuberculosis[J].BMC Infec Dis,2013,13 (22):1-11.

[18]Sato S,Tanino Y,Saito J,et al.The relationship between 25-hydroxyvitamin D levels and treatment course of pulmonary tuberculosis[J].Respir investig,2012,50(2):40-45.

[19]Coussens AK,Wilkinson RJ,Hanfia Y,et al.Vitamin D accelerates resolution of inflammatory responses during tuberculosis treatment[J].PNAS,2012,109(38):15449-15454.

[20]Wejse C,Gomes VF,Rabna P,et al.Vitamin D as supplementary treatment for tuberculosis:a double-blind,randomized,placebo-controlled trial[J].Am J Respir Crit Care Med,2009,179(9):843-850.

[21]Nevado J,Tenbaum SP,Castillo AL,et al.Acti-vation of the human immunodeficiency virus type I long terminal repeat by 1alpha,25-dihydroxyvitamin D3[J].Mol Endocrinol,2007,38(6):587-601.

[22]Selvaraj P,Prabhu Anand S,Harishankar M,et al.Plasma 1,25 dihydroxy vitamin D3level and expression of vitamin D receptor and cathelicidin in pulmonary tuberculosis[J].Clin Immunol,2009,29(4):470-478.

[23]Nielsen NO,Skifte T,Andersson M,et al.Both high and low ser um vitamin D concent rations are associated with tuberculosis:a case-control study in Greenland[J].British J Nutrition,2010,104(10):1487-1491.

[24]Martineau AR,Timms PM,Bothamley GH,et al.High-dose vitamin D3during intensive-phase antimicrobial treatment of pulmonary tuberculosis:a double-blind randomised controlled trial[J].Lancet,2011,377(9761):242-250.

[25]Ralph AP,Waramori G,Pontororing GJ,et al.L-arginine and vitamin D adjunctive therapies in pulmonary tuberculosis:a randomized,double-blind,placebo-controlled trial[J].Plos One,2013,8(8):1-12.

[26]Vieth R.Vitamin D nutrient to treat TB begs the prevention question[J].Lancet,2011,377(9761):189-190.

[27]Finklea JD,Grossmann RE,Tangpricha V.Vitamin D and chronic lung disease:a review of molecular mechanisms and clinical studies[J].Adv Nutr,2011,2(3):244-253.

洪炳(1988-)，碩士研究生，主要從事呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病診治研究?！?/p>

,Tel:13576009002;E-mail：56716577@qq.com。

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