HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活的研究進展

袁 琴 綜述，曾愛中 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，重慶 400016)

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HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活的研究進展

袁 琴 綜述，曾愛中△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院感染科，重慶 400016)

肝炎病毒，乙型；肝炎表面抗原，乙型；再激活；淋巴瘤；化療

中國是乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染的高流行區(qū)，而淋巴瘤是中國常見的血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一。近年來，對乙型肝炎表面抗原(Hepatitis B surface Antigen，HBsAg)陰性的淋巴瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，該類患者在接受抗腫瘤藥物治療時，可能出現(xiàn)HBV再激活，從而嚴重影響患者的生存和預(yù)后。目前HBsAg陽性患者HBV再激活的問題已得到廣泛重視，但對HBsAg陰性的淋巴瘤患者國內(nèi)相關(guān)臨床資料還比較缺乏。因此，本文就HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活的研究進展綜述如下。

1 HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活的相關(guān)概念

1.1 常見血清學(xué)模式 HBV感染恢復(fù)期(resolved HBV infection)即血清中HBsAg由陽性轉(zhuǎn)為陰性，并伴乙型肝炎核心抗體(hepatitis B core antibody,Anti-HBc)出現(xiàn)的過程[1-3]。其常見的血清學(xué)模式為HBsAg陰性、Anti-HBc陽性及乙型肝炎e抗體(hepatitis B e antibody,Anti-HBe)陰性或陽性，是HBsAg陰性合并淋巴瘤的患者在接受化療時出現(xiàn)HBV再激活的主要血清學(xué)類型。目前尚無HBsAg、Anti-HBc及Anti-HBe均陰性的患者出現(xiàn)HBV再激活的報道。因此，本文所提及的HBsAg陰性個體即HBsAg陰性、Anti-HBc陽性及Anti-HBe陰性或陽性。

1.2 HBsAg陰性患者HBV再激活的定義 目前不同的指南對HBsAg陰性患者HBV再激活的定義略有不同。美國肝臟病學(xué)會在2009年的慢性乙型病毒性肝炎(乙肝)指南中提出HBsAg陰性、Anti-HBc陽性患者出現(xiàn)與HBV活動相關(guān)的活動性肝臟炎癥壞死，即HBsAg陰性患者HBV再激活[4]。日本學(xué)者建議將此定義為血清HBsAg轉(zhuǎn)陽[5]。而在中國淋巴瘤合并HBV感染的管理共識中定義為：血清HBsAg轉(zhuǎn)陽或血清HBV DNA由不可測變?yōu)榭蓽y[6]。在不同的文獻資料中所采用的定義也不相同。Yeo等[7]采用的定義為血清HBsAg再現(xiàn)，伴HBV DNA較基線水平升高1 log IU/mL 以上。希臘的相關(guān)研究中定義如下：HBsAg再現(xiàn)，并在血清中可檢出HBV DNA[8]。而中國的一項研究則將其定義為HBV DNA陽轉(zhuǎn)，或出現(xiàn)HBsAg的再現(xiàn)或滴度升高[9]。

2 淋巴瘤患者HBV再激活的基礎(chǔ)

2.1 病毒因素 普遍認為臨床治愈的急性乙肝患者體內(nèi)的HBV DNA可完全根除，但越來越多的證據(jù)表明，人體一旦感染了HBV，HBV DNA可能持續(xù)并長期存在于體內(nèi)。在Sugauchi等[10]研究中表明，在臨床恢復(fù)后的HBV感染者的肝細胞及外周血單核細胞中，HBV可持續(xù)存在數(shù)十年，并保持低水平的HBV復(fù)制狀態(tài)。Kang等[11]采用實時PCR對571例HBsAg陰性/Anti-HBc陽性個體的血清進行HBV DNA檢測發(fā)現(xiàn)，4.7%(27/571)的血清能檢測到低水平的HBV DNA。當這些個體受到免疫抑制時，這可能成為HBV再活動的基礎(chǔ)。在HBsAg陰性/Anti-HBc陽性的患者體內(nèi)，HBV DNA不能被宿主完全根除，而長期維持在低水平狀態(tài)，而宿主正常的免疫功能則是維持此種狀態(tài)的重要因素。一旦這種平衡狀態(tài)被打破，則很有可能出現(xiàn)HBV再激活。

2.2 宿主免疫因素 淋巴瘤為血液系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其腫瘤本身會導(dǎo)致機體免疫功能下降，而且長期、反復(fù)、聯(lián)合化療也會導(dǎo)致免疫系統(tǒng)功能調(diào)節(jié)受損，尤其是利妥昔單抗及糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用。利妥昔單抗是人鼠嵌合型單克隆抗CD20抗體，可引起持久性的B細胞耗竭，導(dǎo)致B細胞的免疫呈遞功能喪失，最終使正常的免疫調(diào)節(jié)功能下降[7]。糖皮質(zhì)激素為免疫抑制劑，可抑制人體淋巴細胞DNA及蛋白的合成，并可活化HBV的糖皮質(zhì)激素應(yīng)答元件，使HBV再激活。此外，各類抗腫瘤藥物對肝臟功能有一定程度的損害作用。抗淋巴瘤藥物間相互協(xié)同，進一步增強免疫抑制效應(yīng)，為HBV再激活創(chuàng)造了有利的條件[12]。因此，HBV DNA持續(xù)性低水平狀態(tài)及化療后免疫功能的下降可能是淋巴瘤患者HBV再激活的基礎(chǔ)。

3 HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活的危險因素

3.1 HBV血清學(xué)標志物的類型 Anti-HBs陰性是HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活的危險因素。Yeo等[7]研究發(fā)現(xiàn)，與 Anti-HBs陽性患者相比，Anti-HBs陰性者出現(xiàn)HBV再激活的風(fēng)險更高。HBV再激活患者中，Anti-HBs陰性所占比例高達100%，而未發(fā)生HBV再激活的個體中，Anti-HBs陰性所占比例僅為31.7%(P=0.002 5)。一項納入971例HBsAg陰性淋巴瘤患者的薈萃分析顯示，Anti-HBc 陽性、Anti-HBs陰性患者HBV再激活的風(fēng)險較Anti-HBc、Anti-HBs均陽性的更高[OR95%CI為5.52(2.05～14.85),P=0.000 7][12]。還有研究也提示，Anti-HBs陰性為HBV再激活的危險因素[13-14]。

3.2 性別因素 男性可能是HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活的危險因素。一項對46例HBsAg陰性、Anti-HBc陽性且接受化療的淋巴瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，26例男性患者中有5例出現(xiàn)HBV再激活，而20例女性患者中未發(fā)現(xiàn)HBV再激活(19.23%vs. 0%,P=0.029 9)[7]。但最新的研究提示，性別因素并不是該類患者出現(xiàn)HBV再激活的危險因素[15]。性別因素是否是該類患者出現(xiàn)HBV再激活的危險因素有待于更多隨機多中心的研究證實。

3.3 化療方案 淋巴瘤常見的化療方案有標準方案(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)和利妥昔單抗聯(lián)合化療方案(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)。利妥昔單抗聯(lián)合化療是HBV再激活的重要危險因素。Hui等[1]研究顯示，聯(lián)合使用利妥昔單抗化療后出現(xiàn)HBV再激活率明顯高于標準方案組(HBV再激活率分別為12.2%和1.0%)，多因素回歸分析提示利妥昔單抗聯(lián)合化療是HBV再激活的危險因素。Dong等[12]對接受利妥昔單抗聯(lián)合化療的非霍奇金淋巴瘤患者出現(xiàn)HBV再激活風(fēng)險的研究顯示，利妥昔單抗聯(lián)合化療明顯增加了HBsAg陰性患者HBV再激活的風(fēng)險(OR95%CI為2.14(1.42～3.22),P=0.000 3]。Targhetta等[16]報道，HBsAg陰性患者在接受聯(lián)合或未聯(lián)合利妥昔單抗化療的HBV再激活率分別為2.7%(2/74)和0.8%(2/245)(P<0.05)。Yeo等[7]研究結(jié)果提示，利妥昔單抗聯(lián)合化療為HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活的獨立危險因素。

4 HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活的臨床研究

4.1 HBV再激活率 HBsAg陰性患者 HBV再激活率在不同的研究中有所差異。有研究報道，HBsAg陰性淋巴瘤患者接受利妥昔單抗聯(lián)合化療后出現(xiàn)HBV再激活率最低為0.72%(1/168)[10]，文獻[14、17]報道的HBV再激活率也比較低，分別為3%和2.2%。但香港和韓國的研究卻提示HBV再激活率相對較高，分別為12.2%[1]和23.8%[3]。推測造成激活率差異的原因可能與不同研究中患者的個體特點、接受化療的強度、HBV再激活的定義、地域流行性及HBV基因型分布不同有關(guān)系[18]。

4.2 HBV再激活率的特點 接受化療后HBV再激活可分為兩個階段[19]：(1)免疫抑制期。在接受化療后，宿主免疫功能逐漸下降，此時HBV復(fù)制能力可增加，表現(xiàn)為血清HBV DNA水平升高，并可出現(xiàn)HBcIgM、HBeAg。(2)免疫重建期。在化療終止后，宿主免疫功能逐漸恢復(fù)，可能出現(xiàn)免疫介導(dǎo)的受HBV感染的肝細胞壞死，可表現(xiàn)為急性或慢性肝炎，甚至肝纖維化。HBsAg陰性淋巴瘤患者的HBV再激活的臨床癥狀呈多樣化，可出現(xiàn)無癥狀的亞臨床HBV再激活[8]，也可出現(xiàn)急性重型肝炎，甚至死亡[20-21]。有研究顯示，HBsAg陰性淋巴瘤患者接受化療后出現(xiàn)HBV再激活相關(guān)性急性重型肝炎的發(fā)生率為40%(20/50)，而死亡率高達50%(25/50)[22]。

5 HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活的預(yù)防及處理措施

5.1 預(yù)防措施 HBsAg陽性患者HBV再激活的問題已得到重視，各指南均推薦對于HBsAg陽性患者在接受免疫抑制治療或化療時，使用核苷(酸)類似物預(yù)防性抗病毒治療，以減少HBV再激活的風(fēng)險[4,6,23-26]。但對于HBsAg陰性淋巴瘤的患者，不同的指南其意見不同，在2012年更新的亞太指南建議該類患者應(yīng)密切隨訪并搶先治療[24]；意大利肝臟研究學(xué)會提出對標準方案化療的患者密切隨訪，而以利妥昔單抗聯(lián)合化療的患者應(yīng)預(yù)防性抗病毒治療[27]；中國的共識及歐洲肝臟病學(xué)指南建議，僅對不能密切隨訪及有HBV再激活高風(fēng)險的患者進行預(yù)防性抗病毒治療[6,23]。有研究表明，使用拉米夫定或恩替卡韋預(yù)防性抗病毒治療能夠有效預(yù)防HBV再激活[9,28]。但由于HBsAg陰性HBV再激活率明顯低于HBsAg陽性，考慮到成本-效益，密切隨訪并搶先治療可能是目前預(yù)防HBV再激活導(dǎo)致嚴重相關(guān)性肝炎的主要措施[15,24,29-30]。

5.2 隨訪指標及時限 美國及歐洲的相關(guān)指南均推薦該類患者化療期間及化療結(jié)束后均需密切隨訪HBV DNA[4,25]，不同的是前者建議還需隨訪HBsAg，而后者建議還需隨訪ALT。在Hui等[1]研究發(fā)現(xiàn)，在血清HBV DNA升高后12～24周，出現(xiàn)再激活性肝炎，提示連續(xù)監(jiān)測HBV DNA水平可早期發(fā)現(xiàn)HBV再激活。因此，密切監(jiān)測血清HBV DNA，并在出現(xiàn)肝功能損害之前發(fā)現(xiàn)HBV再激活，搶先使用抗病毒藥物治療，從而避免出現(xiàn)不良的臨床后果。據(jù)報道，淋巴瘤患者在接受化療后HBV再激活可出現(xiàn)在化療期間，也可出現(xiàn)在化療結(jié)束后。但在上述指南中并未對HBV DNA的隨訪期限進行規(guī)定。有研究報道,HBsAg陰性淋巴瘤患者化療后HBV再激活可發(fā)生在化療結(jié)束后8.5個月，因此建議化療結(jié)束后至少隨訪血清HBV DNA 1年[22]。也有研究提示，化療結(jié)束后HBV再激活的平均時間為3個月，在2～17個月均可發(fā)生HBV再激活[8]。由此，建議化療結(jié)束后至少隨訪血清HBV DNA 2年。在中國的淋巴瘤合并HBV感染管理專家共識推薦，化療結(jié)束后應(yīng)至少監(jiān)測1年[6]。目前，HBV DNA的隨訪期限尚無統(tǒng)一的定論，有待更多相關(guān)性研究予以明確。

5.3 抗病毒治療方案 HBsAg陰性淋巴瘤患者在接受化療后一旦出現(xiàn)HBV DNA再激活，則應(yīng)進行抗病毒治療。在核苷(酸)類似物具體藥物的選擇方面，中國專家共識及歐洲肝臟病學(xué)指南建議，對于長期反復(fù)周期性接受化療和(或)血清HBV DNA水平較高的患者，應(yīng)使用強效、高耐藥屏障的核苷(酸)類似物(如恩替卡韋或替諾福韋)[6,23]。但目前對于HBsAg陰性淋巴瘤患者HBV再激活抗病毒療效評價的資料有限，有待隨機、多中心的前瞻性研究證實抗病毒治療在該類患者的有效性及安全性。

6 展 望

中國是HBV感染的高流行區(qū)，現(xiàn)尚缺乏HBsAg、Anti-HBc及Anti-HBe均陰性的HBV再激活的臨床報道，在今后的臨床工作中需引起重視。已有大量的報道證實HBsAg陰性淋巴瘤患者在接受化療后出現(xiàn)HBV再激活，并嚴重影響患者預(yù)后。但目前的研究大多屬于橫斷面研究，且對于該類患者的流行病學(xué)、危險因素等方面尚無統(tǒng)一的界定，在處理與治療上也存在一定的爭議，有待于更多的隨機、多中心臨床研究對HBsAg陰性的淋巴瘤患者HBV的再激活作進一步闡述。

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袁琴(1987-)，住院醫(yī)師，碩士研究生，主要從事乙型病毒性肝炎的研究?！?/p>

,Tel:13500395969;E-mail：aizhong9@sina.com。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2015.10.043

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1671-8348(2015)10-1413-04

2014-11-08

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