偏頭痛與神經(jīng)源性炎癥的研究進展＊

董蘭真，蒲圣雄 綜述，周冀英審校

（重慶醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內科 400016）

偏頭痛是臨床上常見的一種原發(fā)性頭痛。據(jù)統(tǒng)計，全球偏頭痛發(fā)病率約為11%，其中，男女發(fā)病率比例約為1∶3。最新的流行病學調查顯示，中國偏頭痛患病率約為9.3%。偏頭痛具有很高的致殘率，2001年WHO 把偏頭痛列為全球成年男女致殘疾病的第19位，及成年女性致殘疾病第12位。偏頭痛的發(fā)病機制目前尚不十分清楚。神經(jīng)源性炎癥學說認為當三叉神經(jīng)節(jié)及其纖維受刺激后，可引起神經(jīng)肽類物質釋放增加。這些活性物質作用于鄰近腦血管壁，引起神經(jīng)源性炎癥包括血漿蛋白外滲（PPE）、神經(jīng)源性血管擴張（NV）和肥大細胞脫顆粒，從而參與頭痛的形成。

1 PPE

Markowitz通過使用125I牛血清蛋白，發(fā)現(xiàn)電刺激單側三叉神經(jīng)節(jié)后，同側的硬腦膜而不是大腦組織形成PPE。隨后的實驗發(fā)現(xiàn)電刺激三叉神經(jīng)節(jié)還能引起硬腦膜毛細血管后微靜脈內皮細胞肥大、微絨毛形成、血小板聚集和肥大細胞脫顆粒［1］。物質P是形成PPE 最主要的介質，而物質P和降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）都能引起血管擴張，物質P誘發(fā)的血管擴張可能是通過一氧化氮（NO）的釋放。物質P和神經(jīng)激肽A 通過激活速激肽受體（TACR1）可使內皮細胞間隙增大從而形成PPE［2］。在實驗中觀察到缺少TACR1的小鼠在辣椒素的刺激后并不形成PPE［3］。

偏頭痛的治療藥物除了能夠抑制PPE還能抑制NV，例如曲普坦類藥物。因此，為了明確PPE在偏頭痛中的作用，臨床試驗中使用選擇性抑制PPE 的藥物，觀察其在偏頭痛急性發(fā)作中的療效。抑制PPE 的藥物共分為3類，包括阻斷內皮細胞上的TACR1和內皮素B型受體，還有作用于三叉神經(jīng)神經(jīng)元上的extravasation receptor，這3類藥物在動物實驗中能夠選擇性抑制PPE的形成，而對NV 不起作用。如果PPE 在偏頭痛的發(fā)病機制中起主要作用，那么，這些藥物在偏頭痛治療中應該有效。

TACR1拮抗劑包括lanepitant（LY-303870）、GR205171、L-758298、FK 888和dapitant（RPR-100893），在臨床試驗中，上述藥物和安慰劑對照組比較，頭痛的改善程度沒有明顯的差別，因此，可以認為這些藥物在偏頭痛的治療中無效［4-6］。內皮素B 型 受 體Bosentan 和extravasation receptor 拮 抗 劑CP122288、4991W93（曲普坦類似物）在偏頭痛急性發(fā)作時同樣也沒有治療效果［7-8］，雖然這2類藥物在動物實驗中都能有效抑制PPE，后一類藥物抑制PPE 的能力甚至超過曲普坦類1 000倍。為了排除偏頭痛發(fā)作時已經(jīng)形成了PPE，研究者進行了另外一項試驗，試驗組預防性使用LY-303870超過3 個月，與對照組比較，偏頭痛發(fā)作的頻率、持續(xù)時間、程度沒有明顯變化［9］。這進一步說明了PPE在偏頭痛發(fā)病期間不起主要作用，甚至可能不存在PPE的形成。

為了明確偏頭痛發(fā)作期間是否有PPE 的形成，進行了一些影像學的研究，但是得出的結果卻是不一致的。Nissila等［10］使用釓增強磁共振成像（MRI）觀察偏頭痛發(fā)病期間腦膜的變化，結果并沒有PPE 的發(fā)生。另一項研究在1例先兆偏頭痛患者大腦中動脈附近的腦白質發(fā)現(xiàn)有釓增強［11］。此外，研究者在1例家族性偏癱型偏頭痛患者發(fā)病期間在腦膜處發(fā)現(xiàn)有增強［12］。先兆患者頭痛期間，造影發(fā)現(xiàn)腦實質內有造影劑的外滲，說明有血腦屏障的輕-中度的受損，間接地證明了偏頭痛能夠引發(fā)神經(jīng)源性炎癥［13］。由于觀察的樣本量不夠多，還需進一步研究。

2 NV

如果抑制硬腦膜PPE 不是偏頭痛治療的有效手段，那么可以把目光轉向NV。電刺激大鼠的三叉神經(jīng)節(jié)，可以引起CGRP釋放。已知CGRP 是一種強大的擴血管物質，是形成NV 的主要介質。CGRP通過結合血管平滑肌上的受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，松弛血管。事實上微摩爾級濃度的CGRP 就能夠引起血管擴張，但卻不能引起PPE。

Olesen等［14］開展了一項國際、多中心、雙盲、隨機臨床試驗來觀察CGRP 受體拮抗劑Olcegepant的效果。126例偏頭痛患者分別使用安慰劑或者Olcegepant，結果表明靜脈滴注2.5mg Olcegepant具有顯著的療效（頭痛緩解率：66%vs27%安慰劑）。偏頭痛發(fā)作期間患者頸外靜脈血CGRP 水平顯著升高，而物質P的水平?jīng)]有發(fā)生明顯的變化，在使用舒馬曲普坦之后，伴隨頭痛的緩解，血CGRP 回到發(fā)病前水平［15］。CGRP除了能引起NV 外，還能激活肥大細胞、三叉神經(jīng)衛(wèi)星膠質細胞釋放炎性介質激活和敏化傷害性感受器。衛(wèi)星膠質細胞含有CGRP受體，結合CGRP 后可以促進細胞活素類物質的釋放，如TNF-α。此外，CGRP 還能引起（體外培養(yǎng)的）衛(wèi)星膠質細胞炎癥基因、誘導型一氧化氮合酶（iNOS）表達增加［16-18］。衛(wèi)星膠質細胞激活后釋放的炎癥介質和NO 可以激活和敏化感覺神經(jīng)元，激活的神經(jīng)元進一步釋放CGRP，從而形成一個正反饋通路，促進和維持痛覺傳遞?；谶@些結果，有人推測硬腦膜血管周圍神經(jīng)末梢釋放CGRP引起腦膜血管擴張和炎癥，從而激活感覺傳入纖維并將痛覺信息傳遞到三叉神經(jīng)脊束尾核。

人類的三叉神經(jīng)節(jié)中，40%的神經(jīng)元含有CGRP，18%的神經(jīng)元含有物質P［19］。幾乎所有含物質P的（大鼠）三叉神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元同時含有CGRP，而含CGRP 的神經(jīng)元超過50%不含有物質P［20］?；诮馄式Y構和實驗的觀察，物質P 的釋放總是伴有CGRP的釋放。物質P主要位于小直徑的感覺C 纖維，而CGRP同時位于小直徑的感覺C 纖維和直徑較大的Aδ纖維。低強度的刺激可以激活Aδ纖維，只釋放CGRP，較高強度的刺激同時激活Aδ 纖維和C 纖維，同時釋放物質P 和CGRP。有人推測在偏頭痛發(fā)病中，Aδ纖維首先被激活導致選擇性CGRP的釋放。

由于物質P 受體拮抗劑在偏頭痛治療的臨床試驗中無效，加上動物實驗支持CGRP 及其受體拮抗劑的作用部位在中樞而不是在外周［6］。神經(jīng)源性炎癥在偏頭痛發(fā)病機制的作用及其影響力開始減弱，雖然如此神經(jīng)源性炎癥（外周作用）在偏頭痛中的作用還不能被完全排除。此外，肥大細胞脫顆粒在神經(jīng)源性炎癥中也發(fā)揮重要作用。

3 肥大細胞脫顆粒

硬腦膜上的肥大細胞可能參與偏頭痛的發(fā)生，這些肥大細胞毗鄰三叉神經(jīng)感覺神經(jīng)元和腦膜血管組織［21］。CGRP可使其脫顆粒，正是這一特點有別于其他的肥大細胞。此外，物質P、血紅素激肽、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽及刺激三叉神經(jīng)、頸或蝶腭神經(jīng)節(jié)也可使肥大細胞脫顆粒。肥大細胞激活后釋放多種神經(jīng)和血管活性物質包括組胺、5-HT、緩激肽、前列腺素、TNF-α、血管內皮生長因子和白細胞介素等［22］。這些炎癥和促炎癥介質可以激活和敏化腦膜傷害性感受器并促進CGRP的釋放，從而形成一個正反饋通路。大鼠腹腔內注射促分泌劑（使硬腦膜肥大細胞脫顆粒）可以激活腦膜傷害性感受器（電生理記錄）并伴有三叉神經(jīng)節(jié)pERK（傷害性感受器激活的標志物）和三叉神經(jīng)脊束核c-fox表達增加［23］。組胺作為脫顆粒中主要的物質，有文章報道偏頭痛患者吸入或靜滴組胺可引起偏頭痛樣頭痛，而在非偏頭痛對照組中只引起輕度頭痛［24］。此外，靜滴組胺可以誘發(fā)速發(fā)型頭痛和延遲型頭痛，后者符合偏頭痛診斷標準［25］。以上這些數(shù)據(jù)都表明了肥大細胞可能參與偏頭痛的發(fā)病。

4 結 語

綜上所述，當三叉神經(jīng)感覺神經(jīng)元受到刺激后釋放物質P、CGRP和神經(jīng)激肽A 及肥大細胞脫顆粒和神經(jīng)源性炎癥形成，炎癥激活神經(jīng)末梢并形成外周敏化，使原本非傷害性刺激（例如血管搏動）能夠激活傷害性感受器并產(chǎn)生頭痛，這就解釋了偏頭痛患者搏動樣性質的頭痛及頭痛可由運動后加重的原因。

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