腦囊尾蚴病動(dòng)物模型研究進(jìn)展

陳小華，于 璇，郭建勛

腦囊尾蚴?。╪uerocysticercosis,NCC）是由豬帶絳蟲幼蟲（囊尾蚴）感染人中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system,CNS）引起的寄生蟲病，是人體囊尾蚴病之一，也是最常見的CNS寄生蟲病之一。該病是社區(qū)獲得性活躍癲疒 間的最常見原因，在包括印度和拉丁美洲在內(nèi)的發(fā)展中國(guó)家，26.3%～53.8%活躍的癲疒 間病例是由NCC引起[1]。由于流行區(qū)患者遷移活躍和（或）鉤絳蟲攜帶者頻繁旅游或公務(wù)旅行到發(fā)達(dá)國(guó)家，導(dǎo)致近年在北美洲、歐洲和澳大利亞等發(fā)達(dá)國(guó)家再次出現(xiàn)NCC病例[1－2]。囊尾蚴病為我國(guó)北方主要的人獸共患寄生蟲病，既往在我國(guó)東北、華北和西北地區(qū)多見，現(xiàn)發(fā)現(xiàn)其流行和分布遍及全國(guó)各地，且發(fā)病數(shù)呈不斷上升趨勢(shì)[3]。研究囊尾蚴病的發(fā)病機(jī)制、病理變化、宿主免疫反應(yīng)和藥物療效，對(duì)人體囊尾蚴病尤其是對(duì)NCC的控制顯得尤為重要。

早期無(wú)癥狀NCC表現(xiàn)為很少或無(wú)炎癥狀態(tài)，而隨后發(fā)生的有癥狀NCC則是由囊尾蚴降解導(dǎo)致的強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)所致。這些漸進(jìn)性的過(guò)程及其參與機(jī)制很難在人體內(nèi)進(jìn)行研究，因此有必要建立NCC的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ蚚4]。本文就近年來(lái)NCC動(dòng)物模型的建立，以及該模型在宿主免疫反應(yīng)、血－腦屏障破壞、宿主控制囊尾蚴生長(zhǎng)的基因位點(diǎn)、癲疒 間發(fā)病機(jī)制、診斷抗原以及藥物療效評(píng)估等方面的應(yīng)用研究進(jìn)行綜述。

1 NCC動(dòng)物模型發(fā)展概況

NCC動(dòng)物模型多集中于嚙齒類的小鼠和哺乳動(dòng)物的豬，兔曾被作為NCC動(dòng)物模型加以研究，近年來(lái)則少有相關(guān)報(bào)道[5]。肥頭絳蟲感染的小鼠模型（以下簡(jiǎn)稱NCC小鼠模型1）可以作為一個(gè)可控的和相對(duì)便宜的動(dòng)物模型被應(yīng)用于NCC研究中。構(gòu)建該模型的理由在于：①由于豬帶絳蟲成蟲攜帶者病例數(shù)較少，且一旦發(fā)現(xiàn)即給予治療，因而難以獲得豬帶絳蟲蟲卵，盡管一些動(dòng)物可能會(huì)在實(shí)驗(yàn)中感染腸道豬帶絳蟲，但無(wú)一能維持感染到產(chǎn)生孕節(jié)和產(chǎn)生蟲卵的階段；②由于在豬體內(nèi)注射一定數(shù)量的蟲卵所獲得的囊尾蚴數(shù)目的不可預(yù)知性，作為動(dòng)物模型的豬，感染豬帶絳蟲的可重復(fù)性極為有限；③處理活的豬帶絳蟲蟲卵對(duì)人具有極大的安全風(fēng)險(xiǎn)[6]。Matos-Silva等[7]研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)注射肥頭絳蟲囊尾蚴可導(dǎo)致BALB/c小鼠和C57BL/6小鼠顱內(nèi)炎癥反應(yīng)和壞死，前者表現(xiàn)為早期炎癥和晚期壞死，以及急性炎癥模式；后者則表現(xiàn)為早期壞死和晚期炎癥，以及慢性炎癥模式。

Cardona等[8]構(gòu)建了顱內(nèi)感染的BALB/c小鼠模型，該動(dòng)物模型由顱內(nèi)注射中殖孔絳蟲而構(gòu)建（以下簡(jiǎn)稱NCC小鼠模型2）。該研究有助于人們更好地理解發(fā)生NCC時(shí)機(jī)體釋放/分泌抗原誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)，以及CNS內(nèi)環(huán)境和發(fā)病機(jī)制[3]。

2 NCC動(dòng)物模型的應(yīng)用

2.1 模型用于囊尾蚴抗原誘導(dǎo)的宿主免疫反應(yīng)研究 有研究利用NCC小鼠模型2結(jié)合基因敲除技術(shù)，構(gòu)建了囊尾蚴顱內(nèi)感染的多種基因敲除小鼠模型，如 TLR2-/-模型、STAT6-/-模型、MyD88-/-模型以及TCRδ-/-模型等。這些模型所涉及的基因分別參與宿主先天性免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)，用于NCC患者CNS病理生理變化研究。TLR2-/-和STAT6-/-小鼠NCC病情較野生小鼠更為嚴(yán)重，與之相反，MyD88-/-小鼠和TCRδ-/-小鼠病情則較野生小鼠輕[9-12]，這提示多種先天性免疫和適應(yīng)性免疫分子可能參與NCC宿主免疫反應(yīng)。

此外，研究者還用實(shí)時(shí)熒光定量PCR及原位免疫熒光顯微鏡研究腦部感染囊尾蚴的NCC小鼠模型 2，結(jié)果除 Toll樣受體（Toll-like receptor,TLR）5在小鼠腦組織蛋白水平表達(dá)無(wú)上調(diào)外，所有其他TLRs（TLR1～4,6～9,11～13）在 mRNA 及蛋白水平均較正常未感染小鼠腦組織表達(dá)上調(diào)。在感染細(xì)胞類型方面，TLR2僅表達(dá)于神經(jīng)細(xì)胞，TLR1和TLR9主要表達(dá)于滲出的淋巴細(xì)胞，其余 TLRs（TLR3～8,TLR11～13）既表達(dá)于神經(jīng)細(xì)胞又表達(dá)于免疫細(xì)胞，這提示TLRs通過(guò)免疫細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞的相互作用參與小鼠抗NCC先天性免疫[13]。

2.2 模型用于宿主血腦屏障破壞和白細(xì)胞滲出機(jī)制研究 大腦內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定通常受到血-腦屏障（blood brain barrier,BBB）和血-腦脊髓液屏障（blood-cerebrospinal fluid barrier,BCB）的保護(hù)，BBB和BCB屏障在CNS不同解剖區(qū)域中發(fā)揮功能，包括不同類型的血管中，如蛛網(wǎng)膜下腔血管、軟腦膜血管、腦實(shí)質(zhì)（大腦皮層）血管和腦室血管。通過(guò)對(duì)NCC動(dòng)物模型豬的腦組織免疫組織化學(xué)研究，證實(shí)NCC豬腦組織內(nèi)出現(xiàn)星型膠質(zhì)細(xì)胞聚集、軸突降解和BBB滲透性改變[14]。

NCC小鼠模型2被用于鑒別BBB和BCB滲透率變化以及確定這種變化與白細(xì)胞浸潤(rùn)的關(guān)系。將NCC小鼠模型2在感染后不同時(shí)期處死，利用三色免疫熒光抗血清蛋白檢測(cè)方法，對(duì)所感染腦組織的不同解剖區(qū)域的BBB通透性、星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)和特定的細(xì)胞表面標(biāo)志物進(jìn)行評(píng)估，以揭示特定位置的CNS浸潤(rùn)的白細(xì)胞亞群情況。結(jié)果表明，感染導(dǎo)致腦血管結(jié)構(gòu)及通透性改變、血清蛋白增加和白細(xì)胞外滲[15]。其他關(guān)于NCC小鼠模型2的研究表明，宿主BBB破壞表現(xiàn)為基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases,MMPs）活性增加和連接復(fù)合體蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改變及消失；室管膜為白細(xì)胞浸潤(rùn)到腦室的主要部位；軟腦膜和腦實(shí)質(zhì)的連接復(fù)合體蛋白，尤其是緊密連接蛋白和黏附連接蛋白，表現(xiàn)為結(jié)構(gòu)消失或蛋白水解[16-18]。

Mishra和Teale[19]使用激光捕獲顯微解剖顯微結(jié)合微陣列分析研究證實(shí)，NCC小鼠模型2室管膜細(xì)胞382個(gè)基因的表達(dá)發(fā)生了改變，通過(guò)實(shí)時(shí)熒光定量PCR對(duì)上述免疫應(yīng)答相關(guān)基因進(jìn)行了驗(yàn)證。他們用獨(dú)創(chuàng)性路徑分析（ingenuity pathway analysis,IPA）揭示了上述基因參與了先天性免疫反應(yīng)、抗原表達(dá)和白細(xì)胞浸潤(rùn)，同時(shí)也參與了糖類、脂類以及小分子物質(zhì)的生物化學(xué)反應(yīng)。此外，他們用熒光顯微鏡在蛋白質(zhì)水平證實(shí)主要組織相容性復(fù)合體Ⅱ類分子和包括趨化因子配體12在內(nèi)的趨化因子上調(diào)。

Mishra和Teale[20]還使用上述研究方法研究證實(shí)，NCC小鼠模型2的BBB軟腦膜血管受影響的380個(gè)基因中，285個(gè)基因上調(diào)，95個(gè)基因下調(diào)，進(jìn)而應(yīng)用IPA評(píng)估具有生物意義的差異表達(dá)基因。結(jié)果顯示，受影響最顯著的基因是與炎癥反應(yīng)、細(xì)胞間的信號(hào)傳遞和相互作用、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、免疫細(xì)胞運(yùn)輸、抗細(xì)菌反應(yīng)以及胚胎發(fā)育相關(guān)的基因。該研究提示，NCC小鼠室管膜細(xì)胞和軟腦膜血管參與免疫介質(zhì)的表達(dá)，并有可能在感染過(guò)程中導(dǎo)致所觀察到的免疫病理變化。

2.3 模型用于宿主基因?qū)δ椅豺噬L(zhǎng)影響的研究 Ramirez-Aquino等[21]使用分子遺傳學(xué)等手段研究NCC小鼠模型1中影響囊尾蚴生長(zhǎng)的宿主基因。結(jié)果表明，A/J小鼠對(duì)肥頭絳蟲腹腔感染呈易感狀態(tài)，而C57BL/6J小鼠則相對(duì)不易感，感染30 d后二者腹腔囊尾蚴數(shù)量可差10倍；通過(guò)2種小鼠的雜交構(gòu)建了34個(gè)不同的AcB/BcA重組同類品系小鼠，通過(guò)對(duì)單核苷酸多態(tài)性的分析，發(fā)現(xiàn)影響囊尾蚴生長(zhǎng)的宿主基因位于2號(hào)染色體和6號(hào)染色體上，而更深入的研究發(fā)現(xiàn)了在2號(hào)染色體上的肥頭絳蟲限制性位點(diǎn)1，而這個(gè)位點(diǎn)的突變導(dǎo)致補(bǔ)體C5的表達(dá)缺陷。上述結(jié)果提示，補(bǔ)體C5在肥頭絳蟲感染引起的早期保護(hù)性炎癥反應(yīng)中起到了至關(guān)重要的作用。

2.4 模型用于NCC癲疒 間發(fā)作分子基礎(chǔ)研究 NCC是豬帶絳蟲的囊尾蚴引起人體CNS感染的寄生蟲疾病，是癲疒 間 發(fā)作的主要原因之一。癲 疒間發(fā)作的機(jī)制主要是囊尾蚴誘發(fā)宿主腦實(shí)質(zhì)炎癥反應(yīng)。既往研究表明在小鼠NCC的早期肉芽腫中輔助性T細(xì)胞（T helper cells，Th）1型細(xì)胞因子連續(xù)表達(dá)，隨后Th2細(xì)胞因子在晚期肉芽腫中表達(dá)。小鼠NCC模型1顱內(nèi)肉芽腫中致炎因子表達(dá)與癲 疒間無(wú)關(guān)[22]。P物質(zhì)（substance P,SP）誘導(dǎo)Th1細(xì)胞因子的表達(dá)和肉芽腫形成，而生長(zhǎng)抑素抑制肉芽腫反應(yīng)。有研究表明，神經(jīng)肽可能調(diào)節(jié)囊尾蚴病中的肉芽腫反應(yīng)[21]。為了檢驗(yàn)這一假設(shè)，他們采用原位雜交和免疫組織化學(xué)方法比較了SP和生長(zhǎng)抑素在小鼠NCC模型1的囊尾蚴肉芽腫中的表達(dá)情況及與肉芽腫的關(guān)系。SPmRNA主要表達(dá)在肉芽腫形成的早期階段，而生長(zhǎng)抑素mRNA則主要表達(dá)在肉芽腫形成的后期階段。SPmRNA表達(dá)在肉芽腫形成早期水平顯著高于肉芽腫形成中晚期（P=0.008），生長(zhǎng)抑素mRNA在后期肉芽腫階段的表達(dá)水平明顯高于早期水平（P=0.008）。SP和生長(zhǎng)抑素在時(shí)間表達(dá)上的差異，可能與小鼠NCC肉芽腫Th1和Th2細(xì)胞因子的差異表達(dá)相關(guān)[23]。

另一研究也通過(guò)NCC小鼠模型1誘導(dǎo)癲 疒間發(fā)作的研究發(fā)現(xiàn)，海馬回注射SP或野生型小鼠囊尾蚴肉芽腫提取物可誘發(fā)小鼠癲 疒間發(fā) 作，而來(lái)自SP前體缺陷小鼠或SP受體缺陷小鼠的囊尾蚴肉芽腫提取物則不能誘發(fā)癲疒 間發(fā)作。癲 疒間發(fā)作水平與SP水平正相關(guān)，且可被SP受體拮抗劑拮抗。提示SP是誘導(dǎo)人類癲疒 間 的主要物質(zhì)，且該癲 疒間可能被SP受體拮抗劑預(yù)防或治療[24]。

2.5 模型用于診斷抗原、藥物療效評(píng)估和疫苗研究 由于肥頭絳蟲和豬帶絳蟲抗原具有高度交叉免疫反應(yīng)，由肥頭絳蟲所構(gòu)建的NCC動(dòng)物模型可能為人類 NCC 診斷提供基礎(chǔ)[25-27]。Espíndola 等[26]利用NCC動(dòng)物模型構(gòu)建了肥頭絳蟲和豬帶絳蟲囊尾蚴單克隆抗體，發(fā)現(xiàn)豬帶絳蟲18 kDa蛋白與肥頭絳蟲18 kDa和14 kDa蛋白具有交叉反應(yīng)性。免疫親和純化的18 kDa和14 kDa蛋白被用于ELISA方法診斷NCC，該方法靈敏度達(dá)到100%，相對(duì)于其他炎癥性和非炎癥性患者腦脊液，特異度達(dá)到99.1%～100%。Peralta等[27]利用NCC動(dòng)物模型證實(shí)由肥頭絳蟲囊液中純化的14 kDa蛋白與豬帶絳蟲抗原具有同源性，有望用于NCC免疫診斷。

為評(píng)估地塞米松對(duì)NCC誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)是否具有保護(hù)作用，García de Llano等[28]將囊尾蚴注射入25只兔小腦延髓池，同時(shí)使用地塞米松治療，2周后處死兔，研究其腦部病理變化。發(fā)現(xiàn)地塞米松確實(shí)對(duì)NCC炎癥反應(yīng)具有保護(hù)作用。用NCC小鼠模型1研究還證實(shí)，多西環(huán)素可以通過(guò)降低細(xì)胞凋亡水平和MMPs活性，從而降低小鼠NCC患病率及病死率[29]。

此外，NCC小鼠模型1和口服豬帶絳蟲囊尾蚴感染的倉(cāng)鼠還被用于疫苗研究[30-31]。Baig等[30]使用豬帶絳蟲半胱甘酸蛋白酶免疫BALB/c小鼠，并以肥頭絳蟲感染該小鼠，發(fā)現(xiàn)免疫后小鼠較未免疫小鼠帶蟲率下降了72%。León-Cabrera等[31]使用重組的豬帶絳蟲鈣網(wǎng)蛋白免疫倉(cāng)鼠，發(fā)現(xiàn)其對(duì)9月齡倉(cāng)鼠保護(hù)率可達(dá)到40%～100%。

3 小 結(jié)

由豬帶絳蟲囊尾蚴感染人腦導(dǎo)致的NCC，因其所導(dǎo)致強(qiáng)烈炎癥反應(yīng)、腦水腫、顱內(nèi)高壓及癲疒 間，對(duì)人類健康危害極大，但在體內(nèi)難于開展病理生理機(jī)制研究。NCC動(dòng)物模型多由其他絳蟲感染所構(gòu)建，一定程度上彌補(bǔ)了豬帶絳蟲囊尾蚴感染動(dòng)物模型難于構(gòu)建的不足。

NCC動(dòng)物模型研究意義在于，無(wú)論是有癥狀的NCC還是無(wú)癥狀NCC，在囊尾蚴感染期間都會(huì)誘發(fā)先天性免疫和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的復(fù)雜調(diào)節(jié)狀態(tài)，伴或不伴有炎癥反應(yīng)。無(wú)癥狀NCC的免疫入侵機(jī)制至今未明，NCC小鼠模型為理解NCC不同階段的潛在機(jī)制提供了重要模型。NCC小鼠動(dòng)物模型揭示，中殖孔絳蟲感染在顱內(nèi)首先誘發(fā)Th1免疫反應(yīng)，巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和γδT浸潤(rùn)并表達(dá)致炎因子，隨后αβT浸潤(rùn)。同樣應(yīng)用該模型，成功鑒定了BBB破壞動(dòng)力學(xué)和解剖定位。而且，NCC小鼠模型還研究了包括TLR及其下游信號(hào)通路在內(nèi)的先天免疫細(xì)胞受體活性變化，揭示了關(guān)于炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)機(jī)制。NCC小鼠動(dòng)物模型還在一定程度上揭示了宿主控制囊尾蚴生長(zhǎng)的基因位點(diǎn)和癲 疒間發(fā)作的分子基礎(chǔ)，為診斷抗原、藥物療效評(píng)估和疫苗研究提供了良好、可用和可重復(fù)性的動(dòng)物模型。

由NCC實(shí)驗(yàn)動(dòng)物所得研究結(jié)果，對(duì)理解NCC宿主-寄生蟲關(guān)系極為重要，如NCC動(dòng)物模型在宿主免疫、宿主BBB破壞、宿主控制囊尾蚴生長(zhǎng)的基因位點(diǎn)、癲疒 間發(fā)病機(jī)制、診斷抗原和藥物療效評(píng)估等方面的研究，一定程度上揭示了NCC病理生理機(jī)制，為NCC診斷、治療及疫苗研究提供了理論依據(jù)。

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