腦微出血與認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展

劉雯文 綜述，劉進(jìn)才 審校

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，湖南衡陽(yáng)421001）

腦微出血與認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展

劉雯文 綜述，劉進(jìn)才 審校

（南華大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科，湖南衡陽(yáng)421001）

腦出血；認(rèn)知障礙；阿爾茨海默??；磁共振成像；綜述

腦微出血（CMBs）是微小的慢性腦出血，是由于腦內(nèi)微血管破裂或滲漏所致的一種腦實(shí)質(zhì)亞臨床損害。近年來(lái)使用特定的磁共振成像序列，CMBs的檢出率大大提高，即使健康的老年人也偶爾被檢測(cè)到，使得CMBs為人所知并日益受到重視。CMBs的特定腦內(nèi)分布被認(rèn)為代表特定的潛在腦血管性病變，如果CMBs僅分布在深部腦區(qū)則來(lái)自于高血壓性的動(dòng)脈病，而分布在皮層-皮層下分界處的CMBs則與淀粉樣腦血管病（CAA）有關(guān)。大量研究已經(jīng)證實(shí)了CMBs作為腦小血管疾病標(biāo)志物（CSVD）的價(jià)值。然而，腦微出血與認(rèn)知功能障礙關(guān)系仍然知之甚少。本文就CMBs與認(rèn)知功能障礙的最近研究作一綜述。

1 CMBs的定義和流行性病學(xué)

病理組織學(xué)數(shù)據(jù)表明，CMBs是血液分解產(chǎn)物的微小沉積，特別是紅細(xì)胞緩慢降解而成的含鐵血黃素。鐵血黃素是順磁性物質(zhì)，在MRI的磁場(chǎng)內(nèi)CMBs的周?chē)艌?chǎng)顯著宏觀不均勻性，導(dǎo)致了MRI信號(hào)的快速衰減，稱(chēng)為磁敏感效應(yīng)[1]。其是T2*-梯度回波序列（GRE）成像的基礎(chǔ)，也引出了CMBs當(dāng)前概念的界定。隨著影像技術(shù)的發(fā)展，開(kāi)發(fā)了更敏感地檢測(cè)CMBs序列的方法，包括三維T2*-GRE和磁敏感成像（SWI）。此外，一些MRI參數(shù)的升級(jí)，如增加磁場(chǎng)強(qiáng)度，也有助于更靈敏地檢測(cè)CMBs。有研究報(bào)道，7.0T-MRI檢測(cè)的CMBs相比于常規(guī)的1.5T-MRI多2倍[2]。然而該類(lèi)技術(shù)改進(jìn)的缺點(diǎn)是增加了“放大效應(yīng)”（在MRI上CMBs的體積比含鐵血黃素沉積實(shí)際尺寸要大）和偽CMBs的頻率，引起了人們對(duì)“過(guò)度檢測(cè)”CMBs和其有限臨床意義的關(guān)注。由于MRI參數(shù)的變化，造成對(duì)CMBs統(tǒng)一定義很困難。盡管如此，還是達(dá)成了對(duì)CMBs檢測(cè)和解釋的共識(shí)[3]。根據(jù)上述共識(shí)，CMBs被定義為MR GRE上有“放大效應(yīng)”小的類(lèi)圓形低信號(hào)灶，排除信號(hào)消失的小血管流空信號(hào)、氣體、鐵質(zhì)沉積及鈣化灶等非出血性因素。關(guān)于CMBs的大小，Greenberg等[4]在對(duì)CAA患者出血量的研究認(rèn)為，5.7mm能作為最好的截止值來(lái)區(qū)分微出血和非微出血2種類(lèi)型的出血。

根據(jù)MRI研究特點(diǎn)和選擇的研究對(duì)象不同，CMBs發(fā)生率有較大變化，在腦出血（ICH）中發(fā)生率為47%～80%，在缺血性腦卒中發(fā)生率為18%～65%，在認(rèn)知功能障礙/老年癡呆癥發(fā)生率為17%～46%[5]。盡管如此，其也表明在不同患者人群中CMBs都是一種常見(jiàn)現(xiàn)象。而且，CMBs在一部分健康老年人中也可被檢出。

2 CMBs的病理意義

CMBs的廣泛性和重要性已得到普遍認(rèn)可，但對(duì)其病理改變?nèi)匀狈α私?。Fisher等[6]對(duì)33例腦組織病理學(xué)研究后發(fā)現(xiàn)，CMBs發(fā)生在毛細(xì)血管小動(dòng)脈水平，神經(jīng)血管單元內(nèi)的周細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在CMBs的發(fā)生中起重要作用。微小動(dòng)脈脂質(zhì)透明樣變性和中重度的淀粉樣蛋白血管壁沉積是CMBs最主要的血管病理改變。而在老年性大腦中腦淀粉樣變血管?。–AA）和高血壓腦血管?。℉V）是引起2種血管病理改變的相關(guān)病因[7]。CAA是由β-淀粉樣蛋白在腦皮質(zhì)和軟腦膜血管壁上沉積引起的。Dierksen等[8]通過(guò)MRI及匹茲堡復(fù)合物（PIB）標(biāo)記的正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET-CT）研究顯示，在CMBs區(qū)域PIB的濃集明顯增加，故CMBs好發(fā)于β-淀粉樣蛋白沉積的區(qū)域，揭示局部大量的血管β-淀粉樣蛋白沉積是CAA相關(guān)腦微出血發(fā)生的必要步驟。而長(zhǎng)期高血壓引起大腦微脈管系統(tǒng)纖維透明玻璃樣變性，并且主要影響大腦深穿支動(dòng)脈。由于CAA和HV對(duì)腦內(nèi)血管影響的區(qū)域不同，與其關(guān)聯(lián)的CMBs有類(lèi)似分布：在CAA中，MBs主要分布于腦葉（皮質(zhì)、皮質(zhì)下區(qū)域、小腦），而在高血壓中則主要分布于深層區(qū)域（深部白質(zhì)、基底神經(jīng)節(jié)、丘腦、腦干、小腦）。當(dāng)CAA和高血壓共存時(shí)，CMBs的分布則是混合型（腦葉和深層區(qū)域）。目前，基于人群的大樣本研究大多支持腦葉/深部CMBs分別與CAA/HV之間有相關(guān)性。Vernooij等[7]研究報(bào)道，有嚴(yán)格腦葉分布型CMBs的健康老年人其載脂蛋白E-ε4（APOE-ε4）等位基因檢測(cè)頻率要明顯高于不嚴(yán)格限于腦葉型CMbs。相比之下，嚴(yán)格深部型CMBs與血管危險(xiǎn)因素相關(guān)，如腔隙性梗死和白質(zhì)高信號(hào)（WMH），但與載脂蛋白E-ε4等位基因不相關(guān)。因此，CMBs的主要病變可能是微小血管周?chē)暮F血黃素沉積或吞噬有含鐵血黃素的單核細(xì)胞聚集，同時(shí)還有細(xì)小動(dòng)脈透明變性或淀粉樣物質(zhì)沉積。

3 腦微出血與認(rèn)知功能障礙

以往認(rèn)為，CMBs是一種亞臨床損害，不會(huì)引起臨床癥狀，因?yàn)橛性诮】档纳鐓^(qū)人群中的研究發(fā)現(xiàn)CMBs存在，故其沒(méi)有臨床意義。但是，近年來(lái)更多的發(fā)現(xiàn)在各類(lèi)人群中存在CMBs都有不同程度的認(rèn)知障礙。Werring等[9]對(duì)神經(jīng)血管病專(zhuān)病門(mén)診患者的研究中比較了有CMBs患者和無(wú)CMBs患者的具體認(rèn)知功能，同時(shí)對(duì)臨床和影像學(xué)方面已知可能影響認(rèn)知功能的因素進(jìn)行了嚴(yán)格的匹配。在執(zhí)行功能方面，額葉執(zhí)行功能下降發(fā)生率有CMBs組為60%，無(wú)CMBs組為30%。通過(guò)邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)CMBs是唯一的影響執(zhí)行功能障礙獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。而在執(zhí)行功能障礙的個(gè)體中，CMBs主要分布于額葉和基底神經(jīng)節(jié)，該區(qū)域正是經(jīng)典神經(jīng)解剖學(xué)認(rèn)為掌管執(zhí)行功能的區(qū)域。結(jié)果表明，CMBs可能對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生負(fù)面影響，并獨(dú)立于其他并發(fā)血管病變因素，同時(shí)CMBs解剖分布和認(rèn)知領(lǐng)域影響有相關(guān)性。后來(lái)通過(guò)不同的研究人群的不同CMBs類(lèi)型已經(jīng)證實(shí)和擴(kuò)展該研究結(jié)果。Qiu等[10]研究表明，CMBs的存在，尤其是多個(gè)CMBs，與糟糕的處理速度和執(zhí)行功能障礙相關(guān)聯(lián)，而且在深部CMBs受試者中表現(xiàn)得更加明顯。雖然證實(shí)深部型CMBs與皮層下的認(rèn)知缺陷具有相關(guān)性，但是Poels等[11]研究則強(qiáng)調(diào)腦葉型CMBs對(duì)廣泛的認(rèn)知領(lǐng)域有負(fù)面影響。在對(duì)3979例參與者研究中發(fā)現(xiàn)，重度CMBs（至少5個(gè)）患者在對(duì)除記憶力外的其他認(rèn)知領(lǐng)域表現(xiàn)均較差。邢立紅等[12]研究發(fā)現(xiàn)，CSVD非癡呆患者CMBs的數(shù)量與認(rèn)知功能障礙相關(guān)，說(shuō)明CMBs可能是造成癡呆的原因或病理結(jié)果，可作為早期診斷認(rèn)知功能障礙的生物學(xué)標(biāo)志。肖桂榮等[13]用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)估CMBs患者的認(rèn)知功能發(fā)現(xiàn)，CMBs引起認(rèn)知功能損害不僅與CMBs數(shù)量有相關(guān)性，與CMBs的部位也有關(guān)系，不同部位CMBs認(rèn)知功能損害也不同。皮質(zhì)-皮質(zhì)下CMBs與MoCA總分、視空間執(zhí)行能力、注意力、語(yǔ)言、記憶力評(píng)分呈負(fù)相關(guān)；基底核和丘腦CMBs與MoCA總分、語(yǔ)言評(píng)分呈負(fù)相關(guān)；腦干和幕下CMBs與MoCA總分、視空間執(zhí)行能力評(píng)分呈負(fù)相關(guān)?？傊F(xiàn)有文獻(xiàn)均證實(shí)CMBs是認(rèn)知功能損害的獨(dú)立影響因素，其解剖形態(tài)分布可能與特定的認(rèn)知領(lǐng)域具有一定的關(guān)聯(lián)。CMBs造成認(rèn)知功能損害的機(jī)制不明，可能與以下因素有關(guān)：（1）CMBs對(duì)鄰近腦組織直接損害，使皮質(zhì)-皮質(zhì)或皮質(zhì)-皮質(zhì)下重要的連接通路受損[14]。采用彌散張量成像對(duì)CMBs患者的研究發(fā)現(xiàn)白質(zhì)纖維束超微結(jié)構(gòu)受損害。Akoudad等[15]研究顯示，腦白質(zhì)完整性受損越明顯，CMBs數(shù)量越多。（2）CMBs可能誘導(dǎo)鄰近腦組織功能紊亂，干擾神經(jīng)元的生物電活動(dòng)。（3）CMBs可能對(duì)相關(guān)腦網(wǎng)絡(luò)產(chǎn)生影響[16]。包括背外側(cè)前額葉、頂內(nèi)溝、頂下小葉、楔前葉、背側(cè)額葉和中扣帶等區(qū)域，其主要參與執(zhí)行控制過(guò)程。（4）CMBs可導(dǎo)致局灶性低灌注或缺血性改變。

4 CMBs與阿爾茨海默?。ˋD）

CMBs對(duì)AD有非常重要的影響。CMBs除了影響AD病理生理，還影響疾病的進(jìn)展和對(duì)免疫治療劑應(yīng)答。CMBs在AD患者中的發(fā)生率為16%～32%，盡管變化范圍較大，CMBs在AD患者總患病率始終比無(wú)癡呆老年人要高[17]。大多數(shù)AD患者（92%）CMBs分布于腦葉，其與CAA的CMBs分布相似。因此可以從概念上可行性地指出腦葉CMBs是AD伴隨CAA的可能標(biāo)記物。近期有研究對(duì)AD患者的腦進(jìn)行離體MR掃描發(fā)現(xiàn)，β淀粉樣物質(zhì)沉積在腦微出血的責(zé)任血管壁內(nèi)[18]。早期的研究未能證明CMBs對(duì)AD患者認(rèn)知功能產(chǎn)生任何影響。其主要限制是使用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）作為主要認(rèn)知結(jié)果。而MMSE可能不能反映出輕微或某些局部認(rèn)知功能損害。Pettersen等[17]雖然使用特定的神經(jīng)心理學(xué)評(píng)估也沒(méi)有發(fā)現(xiàn)CMBs與認(rèn)知功能障礙相關(guān)。分析發(fā)現(xiàn)輕度CMBs可能限制了此研究。而Goos等[19]通過(guò)比較AD患者中嚴(yán)重CMBs組（CMBs≥8個(gè)）與無(wú)CMBs組發(fā)現(xiàn)，CMBs組中表現(xiàn)更嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙、腦萎縮和WMH程度，CMBs數(shù)量與認(rèn)知功能損害呈負(fù)相關(guān)，且CMBs數(shù)量與AD的臨床表現(xiàn)和生化指標(biāo)密切相關(guān)，由此推測(cè)CMBs可能參與AD的病理過(guò)程。Heringa等[16]研究發(fā)現(xiàn)，早期AD且有多個(gè)CMBs患者其腦網(wǎng)絡(luò)受到損害，推測(cè)其可能是影響其認(rèn)知的原因。最近有研究評(píng)價(jià)，CMBs預(yù)測(cè)從輕度認(rèn)知障礙進(jìn)展老年癡呆癥的價(jià)值，Nagasawa等[20]發(fā)現(xiàn)，AD患者存在多個(gè)腦葉CMBs，其進(jìn)展為癡呆的速度更快，Kirsch等[21]研究發(fā)現(xiàn)，在SWI序列檢測(cè)到CMBs患者，隨訪5年后發(fā)現(xiàn)其認(rèn)知功能減退。雖然文獻(xiàn)數(shù)據(jù)非常有限，可以認(rèn)為，腦葉CMBs可以預(yù)測(cè)進(jìn)展成AD型癡呆，而深部CMBs可以預(yù)測(cè)進(jìn)展成血管性癡呆。

CMBs可能對(duì)目前AD免疫療法有一定影響。免疫治療AD患者早期試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)一些病例出現(xiàn)嚴(yán)重的腦膜炎性反應(yīng)。病理研究相關(guān)病例認(rèn)為無(wú)論是在組織斑塊還是在血管內(nèi)，炎性反應(yīng)都被免疫劑和靶向β-淀粉樣蛋白觸發(fā)[22]。因此，晚期CAA已經(jīng)被認(rèn)為是AD免疫治療中發(fā)展呈不良腦部炎癥的潛在危險(xiǎn)因素。在AD患者中腦葉CMBs被認(rèn)為是晚期CAA的標(biāo)記，所以AD伴發(fā)腦葉CMBs（尤其是那些多個(gè)CMBs）目前被排除在免疫治療之外，以確保免疫治療的安全性[23]。

5 小結(jié)與展望

CMBs是進(jìn)行腦小血管疾病診斷和預(yù)后信息的CSVD標(biāo)志物。一些癡呆、AD和正常個(gè)體的研究中顯示，CMBs與認(rèn)知的聯(lián)系。及早發(fā)現(xiàn)CMBs，對(duì)認(rèn)知功能障礙、AD等的發(fā)生發(fā)展有預(yù)測(cè)價(jià)值。雖然在過(guò)去的十幾年中，關(guān)于CMBs的病理生理和臨床意義知識(shí)有了大幅增加，然而，CMBs在不同的患者群對(duì)認(rèn)知功能的影響仍不清楚，潛在的機(jī)制也僅是推測(cè)性的。在不久的將來(lái)，用更敏感的MRI技術(shù)檢測(cè)CMBs，并且其連同其他成像標(biāo)記物（包括基于PET的淀粉樣蛋白成像）和血液生化標(biāo)志物可能提供一個(gè)有用的工具用以闡明CMBs對(duì)認(rèn)識(shí)功能影響的機(jī)制并指導(dǎo)臨床治療決策。

[1]Wei TM，Zhou LM，Ji JS，et al.Cerebral microbleeds detected on T2-weighted gradient echo magnetic resonance and its clinical significance[J]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi，2013，93（37）：2979-2981.

[2]Brundel M，Heringa SM，de Bresser J，et al.High prevalence of cerebral microbleeds at 7 Tesla MRI in patients with early Alzheimer′s disease[J]. J Alzheimers Dis，2012，31（2）：259-263.

[3]Greenberg SM，Vernooij MW，Cordonnier C，et al.Cerebral microbleeds：a guide to detection and interpretation[J].Lancet Neurol，2009，8（2）：165-174.

[4]Greenberg SM，Nandigam RN，Delgado P，et al.Microbleeds versus macrobleeds：evidence for distinct entities[J].Stroke，2009，40（7）：2382-2386.

[5]Naka H，Nomura E，Kitamura J，et al.Antiplatelet therapy as a risk factor for microbleeds in intracebral hemorrhage patients：analysis using specific antiplatelet agents[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2013，22（6）：834-840.

[6]Fisher M，F(xiàn)rench S，Ji P，et al.Cerebral microbleeds in the elderly：a pathological analysis[J].Stroke，2010，41（12）：2782-2785.

[7]Vernooij MW，van der Lugt A，Ikram MA，et al.Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds：the Rotterdam Scan Study[J].Neurology，2008，70（14）：1208-1214.

[8]Dierksen GA，Skehan ME，Khan MA，et al.Spatial relation between microbleeds and amyloid deposits in amyloid angiopathy[J].Ann Neurol，2010，68：545-548.

[9]Werring DJ，F(xiàn)razer DW，Coward LJ，et al.Cognitive dysfunction in patients with cerebral microbleeds on T2*-weighted gradient-echo MRI[J]. Brain，127（pt10）：2265-2275.

[10]Qiu C，Cotch MF，Sigurdsson S，et al.Cerebral microbleeds，retinopathy，and dementia：the AGES-Reykjavik Study[J].Neurology，2010，75（24）：2221-2228.

[11]Poels MM，Ikram MA，van der Lugt A，et al.Cerebral microbleeds are associated with worse cognitive function：the Rotterdam Scan Study[J].Neurology，2012，78（5）：326-333.

[12]邢立紅，翟飛，張敬，等.腦微出血灶與認(rèn)知功能相關(guān)性的磁共振研究[J].中華老年心腦血管病雜志，2014，16（3）：287-290.

[13]肖桂榮，孫新芳，王趙偉.腦微出血磁敏感加權(quán)成像檢出情況及其與認(rèn)知功能的關(guān)系[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2014，17（21）：2532-2535.

[14]Charidimou A，Werring DJ.Cerebral microbleeds as a predictor of macrobleeds：what is the evidence?[J].Int J Stroke，2014，9（4）：457-459.

[15]Akoudad S，de Groot M，Koudstaal PJ，et al.Cerebral microbleeds are related to loss of white matter structural integrity[J].Neurology，2013，81（22）：1930-1937.

[16]Heringa SM，Reijmer YD，Leemans A.Multiple microbleeds are related to cerebral network disruptions in patients with early Alzheimer′s disease[J]. J Alzheimers Dis，2014，38（1）：211-221.

[17]Pettersen JA，Sathiyamoorthy G，Gao FQ，et al.Microbleed topography，leukoaraiosis，and cognition in probable Alzheimer disease from the Sunnybrookdementia study[J].Arch Neurol，2008，65（6）：790-795.

[18]Schrag M，McAuley G，Pomakian J，et al.Correlation of hypointensities in susceptibility-weighted images to tissue histology in dementia patients with cerebral amyloid angiopathy：a postmortem MRI study[J].Acta Neuropathol，2010，119（3）：291-302.

[19]Goos JD，Kester MI，Barkhof F，et al.Patients with Alzheimer disease with multiple microbleeds：relation with cerebrospinal fluid biomarkers and cognition[J].Stroke，2009，40（11）：3455-3460.

[20]Nagasawa J，Kiyozaka T，Ikeda K.Prevalence and clinicoradiological analyses of patients with Alzheimer disease coexisting multiple microbleeds[J].J Stroke Cerebrovasc Dis，2014，23（9）：2444-2449.

[21]Kirsch W，McAuley G，Holshouser B，et al.Serial susceptibility weighted MRI measures brain iron and microbleeds in dementia[J].J Alzheimers Dis，2009，17（3）：599-609.

[22]Nicoll JA，Wilkinson D，Holmes CS，et al.Neuropathology of human Alzheimer disease after immunization with amyloid-beta peptide：a case re port[J].Nat Med，2003，9（4）：448-452.

[23]Werring DJ，Sperling R.Inflammatory cerebral amyloid angiopathyand amyloid-modifying therapies：variations on the same ARIA?[J].Ann Neurol，2013，73（4）：439-441.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.05.026

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:1009-5519（2015）05-0710-03

2014-12-08）

劉雯文（1989-），女，湖南岳陽(yáng)人，碩士研究生，主要從事神經(jīng)影像學(xué)研究；E-mall：liaohuazhi1986@126.com。