冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

鄧嬋翠 綜述 石蓓 劉志江 審校

(遵義醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，貴州 遵義563003)

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冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展

鄧嬋翠 綜述 石蓓 劉志江 審校

(遵義醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，貴州 遵義563003)

經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)已成為目前治療冠心病的主要手段，但術(shù)后再狹窄一直困擾著冠狀動脈介入領(lǐng)域的臨床醫(yī)師。雖然藥物洗脫支架(drug-eluting stent，DES)顯著地降低了再狹窄率，減少了靶病變、靶血管重建率及主要不良心臟事件的發(fā)生率。但隨著DES的廣泛應(yīng)用，臨床實(shí)踐中DES相關(guān)的遲發(fā)再狹窄及遲發(fā)血栓形成越來越多見，引起了人們的極度關(guān)注。過去認(rèn)為再狹窄的發(fā)生主要是由于新生內(nèi)膜過度增殖，但新近研究發(fā)現(xiàn)，新生動脈粥樣硬化斑塊(in-stent neoatherosclerosis，ISNA)可能扮演了重要的病理生理作用。因此，在當(dāng)今藥物支架時(shí)代，再狹窄的治療再次成為人們關(guān)注的焦點(diǎn)。

1 再狹窄的定義、類型、發(fā)生率及現(xiàn)狀

1.1 再狹窄的定義、類型

再狹窄可分為臨床再狹窄與影像學(xué)再狹窄，臨床再狹窄是指復(fù)發(fā)性心絞痛或存在心肌缺血的客觀證據(jù)。影像學(xué)再狹窄通常指PCI后隨訪時(shí)冠狀動脈血管造影顯示支架內(nèi)或支架邊緣5 mm以內(nèi)血管直徑狹窄≥50%。 支架內(nèi)再狹窄分為四型：(1)Ⅰ型(局灶型)：指支架內(nèi)再狹窄病變長度≤10 mm；(2)Ⅱ型(彌漫型)：指支架內(nèi)再狹窄病變長度>10 mm；(3)Ⅲ型(增殖型)：指支架內(nèi)再狹窄病變長度>10 mm且延伸到支架外；(4)Ⅳ型(閉塞型)：指支架所在血管段管腔完全閉塞。再狹窄的分型有助于預(yù)測再狹窄病變所需血運(yùn)重建的概率，Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型所需血運(yùn)重建的概率分別為19%、35%、50%及98%[1]。

1.2 再狹窄的發(fā)生率及現(xiàn)狀

裸金屬支架(bare-metal stent，BMS)的應(yīng)用已顯著降低了單純球囊擴(kuò)張時(shí)代的再狹窄率，然而，由于平滑肌細(xì)胞的增殖及細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生，BMS的植入并不能消除BMS下的新生內(nèi)膜生長，其再狹窄率仍達(dá)30%。隨著DES的應(yīng)用，再狹窄率降低至5%～10%。然而，DES在顯著降低再狹窄率的同時(shí)，增加了晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)及加速了新生內(nèi)膜動脈粥樣硬化，而晚期支架內(nèi)血栓形成和新生內(nèi)膜動脈粥樣硬化是晚期支架失敗的重要原因[2]。隨著新一代的DES的不斷應(yīng)用，發(fā)現(xiàn)其安全性[3]及有效性[4]優(yōu)于第一代DES，不過DES的應(yīng)用并不能免除再狹窄，隨著新一代DES的大量使用，造影發(fā)現(xiàn)其再狹窄發(fā)生率仍達(dá)12%[4]，同時(shí)新一代的DES也可能形成ISNA。Otsuka等[5]研究顯示，第二代與第一代DES的ISNA發(fā)生率沒有差異，約為30%，由此說明，即使是第二代DES植入后，也可能形成ISNA。因此，即使植入新一代藥物支架，其安全性問題依然存在。

2 再狹窄的臨床表現(xiàn)

傳統(tǒng)認(rèn)為，再狹窄具有穩(wěn)定的臨床表現(xiàn)，并且再次介入干預(yù)后效果大部分令人滿意。然而，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)再狹窄并不總是一個(gè)穩(wěn)定的過程，研究顯示，部分再狹窄患者出現(xiàn)了急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndromes，ACS)，影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)BMS內(nèi)新生內(nèi)膜可能轉(zhuǎn)化為富脂質(zhì)的動脈粥樣硬化斑塊[6]，虛擬組織學(xué)超聲研究發(fā)現(xiàn)，支架內(nèi)再狹窄病變晚期多有ISNA形成[7]，且新近研究顯示，70%的極晚期血栓是由于ISNA破裂引起的[8]。這些研究表明，部分再狹窄病變可能演變?yōu)椴环€(wěn)定的動脈粥樣硬化斑塊，甚至發(fā)生破裂，繼發(fā)血栓形成和血管痙攣，從而引發(fā)急性心臟不良事件。

3 再狹窄的發(fā)生機(jī)制

過去認(rèn)為再狹窄的發(fā)生機(jī)制主要包括：血管內(nèi)皮細(xì)胞受損與內(nèi)膜增生、血管彈性回縮與重塑、血管平滑肌細(xì)胞的過度增殖與遷移、炎癥反應(yīng)等，其中內(nèi)膜增生起主要作用。但新近研究發(fā)現(xiàn)ISNA形成也與再狹窄的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

4 再狹窄的光學(xué)影像

過去認(rèn)為BMS植入后的新生內(nèi)膜是穩(wěn)定的，而臨床和病理研究顯示，BMS植入后新生內(nèi)膜可發(fā)生動脈粥樣硬化改變導(dǎo)致晚期再狹窄與晚期支架血栓，DES與BMS發(fā)生再狹窄的時(shí)間進(jìn)程不同，BMS常發(fā)生于支架植入后早期，而DES常發(fā)生于支架植入1年以后。DES再狹窄與BMS再狹窄的光學(xué)形態(tài)也不同，異質(zhì)模式常見于DES再狹窄，同質(zhì)模式常見于BMS再狹窄[9]。BMS植入后再狹窄在光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)圖像上顯示為均勻的高信號帶，這是富含平滑肌細(xì)胞的新生內(nèi)膜增生的特點(diǎn)，相反的，DES植入后再狹窄在OCT圖像上顯示為分層、不均勻的組織帶。研究表明，DES相關(guān)的再狹窄，50%病例OCT圖像上可見新生動脈粥樣硬化組織，具體包括新生內(nèi)膜破裂、富脂質(zhì)新生內(nèi)膜、脂質(zhì)池、薄帽纖維粥樣斑塊及巨噬細(xì)胞浸潤[10]。早期DES再狹窄(<1年)可能與動脈延遲愈合有關(guān)，新生動脈粥樣硬化可能與DES植入后“晚期追趕現(xiàn)象”有關(guān)[11]。此外，早期再狹窄與晚期再狹窄(>1年)的OCT圖像不盡相同，與早期再狹窄相比，異質(zhì)內(nèi)膜、富脂質(zhì)新生內(nèi)膜、薄帽樣新生內(nèi)膜、微通道和新生內(nèi)膜破裂更常見于晚期再狹窄，微通道是指動脈粥樣硬化斑塊出現(xiàn)新血管化，即微血管形成，反映斑塊的不穩(wěn)定性，伴有微通道的斑塊纖維帽更薄，脂質(zhì)核角度更大，薄帽纖維粥樣斑塊發(fā)生率更高。在體OCT研究顯示冠狀動脈斑塊內(nèi)微血管擴(kuò)張與易損斑塊密切相關(guān)[12]，因此，新生內(nèi)膜內(nèi)微血管擴(kuò)張可能在動脈粥樣硬化進(jìn)展和組織不穩(wěn)定中扮演重要的角色。OCT不僅能評估ISNA的存在，還能識別不穩(wěn)定特征，這對評估患者預(yù)后及制定臨床決策具有重要意義。

5 當(dāng)前面臨的棘手問題：怎樣處理再狹窄？

關(guān)于支架內(nèi)再狹窄，尚無最佳的治療策略，目前可供選擇的手段有：藥物治療、單純球囊成形術(shù)、放射治療、切割球囊成形術(shù)、再次支架植入(DES、BMS、生物可吸收血管支架)、冠狀動脈旁路移植術(shù)及藥物洗脫球囊(drug-coated balloon，DCB)等。冠狀動脈旁路移植術(shù)因其創(chuàng)傷大，術(shù)后恢復(fù)慢，目前主要用于多支病變或左前降支開口部病變反復(fù)再狹窄患者以及分叉病變尤其是多枚支架植入術(shù)后再狹窄等再次介入治療技術(shù)難度大的患者。放射治療因其風(fēng)險(xiǎn)高、手術(shù)難度大已被逐漸棄用。接下來主要討論藥物治療、單純球囊成形術(shù)、切割球囊、再次支架植入及DCB的應(yīng)用概況。

5.1 藥物治療

藥物治療是冠心病治療的基石，對于再狹窄患者也不例外，有效的抗血小板及調(diào)脂治療是防治再狹窄發(fā)生的關(guān)鍵，特別是DES植入后。(1)目前常用的抗血小板聚集藥物包括：①環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林；②二磷酸腺苷受體抑制劑：氯吡格雷等；③血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑：替羅非班等。適當(dāng)延長雙聯(lián)抗血小板(阿司匹林和氯吡格雷)治療時(shí)間可使再狹窄再次支架術(shù)后患者獲益[13]。(2)目前常用的調(diào)脂藥物主要指他汀類藥物：阿托伐他汀等，他汀類藥物不僅可穩(wěn)定斑塊、抗炎、抗氧化應(yīng)激、抑制平滑肌細(xì)胞增殖等，還可阻止和逆轉(zhuǎn)動脈粥樣硬化的進(jìn)展，從而使其在防止再狹窄的發(fā)生及干預(yù)再狹窄的進(jìn)展中起著不可或缺的作用。

5.2 單純球囊成形術(shù)

單純球囊成形術(shù)是最早用于治療再狹窄患者的策略之一，其操作簡單，并發(fā)癥少，對局灶型再狹窄有利，而對于彌漫型再狹窄患者，長期隨訪發(fā)現(xiàn)其再狹窄復(fù)發(fā)率較高。對于DES再狹窄患者并不推薦單純球囊成形術(shù)治療[14]。雖然不少再狹窄患者選擇了單純球囊成形術(shù)治療，但DCB的出現(xiàn)有望成為治療再狹窄的較優(yōu)治療策略。

5.3 切割球囊成形術(shù)

最初的觀察性研究表明，切割球囊成形術(shù)優(yōu)于單純球囊成形術(shù)，小樣本隨機(jī)研究結(jié)果表明，在預(yù)防早期(24 h)管腔退化方面，切割球囊成形術(shù)優(yōu)于單純球囊成形術(shù)，并且后期隨訪發(fā)現(xiàn)其靶血管重建率相對較低。 但也有隨訪研究發(fā)現(xiàn)切割球囊成形術(shù)與單純球囊成形術(shù)治療的血管造影再狹窄率、最小管腔直徑和臨床事件發(fā)生率是相似的，不同的是，切割球囊成形術(shù)組的球囊滑動發(fā)生率明顯降低。此外，有研究發(fā)現(xiàn)血管內(nèi)超聲引導(dǎo)下切割球囊治療再狹窄病變聯(lián)合BMS植入與單獨(dú)DES植入的再狹窄率與靶血管重建率無差異[15]，由此說明，切割球囊成形術(shù)在再狹窄治療中仍有一席之地。

5.4 再次支架植入

5.4.1 BMS植入

血管內(nèi)超聲研究顯示，對于BMS再狹窄患者重復(fù)支架植入是最佳的治療策略，術(shù)后即刻就可使管腔擴(kuò)大，從而獲得較好的效果。RIBSⅠ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)[16]納入450例BMS再狹窄患者，隨機(jī)接受BMS或單純球囊成形術(shù)治療，支架植入組早期造影結(jié)果非常滿意，而6個(gè)月隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)支架植入組的晚期管腔丟失率仍然較高，兩組間的最小管腔內(nèi)徑、直徑狹窄百分比及再狹窄復(fù)發(fā)率相似，都較高。雖然本研究未能闡明再狹窄患者BMS植入后所獲得的益處，但也有證據(jù)表明在以下2種病變中支架植入優(yōu)于單純球囊成形術(shù)治療，定量血管造影顯示血管直徑≥3 mm的再狹窄患者、累及支架邊緣及其他血管者。

5.4.2 DES植入

DES的發(fā)展是介入性心臟病學(xué)的一次革新，DES抑制新生內(nèi)膜增殖的特性為預(yù)防及治療支架內(nèi)再狹窄帶來了一線曙光。Meta分析顯示，對于DES再狹窄患者，重復(fù)DES植入是一種有效的選擇[14]。ISAR-DESIRE試驗(yàn)[17]顯示，對于DES再狹窄患者藥物支架植入優(yōu)于單純球囊成形術(shù)治療，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)西羅莫司洗脫支架(sirolimus-eluting stents，SES)植入優(yōu)于紫杉醇洗脫支架(paclitaxel-eluting stents，PES)治療 。RIBSⅡ期試驗(yàn)[18]也揭示，對于BMS再狹窄患者SES植入優(yōu)于單純球囊成形術(shù)治療。即使是局灶型DES再狹窄，重復(fù)DES植入也優(yōu)于再狹窄治療。目前，關(guān)于選擇何種類型DES植入較好尚不清楚，而選擇轉(zhuǎn)換型支架的證據(jù)尚不充分。ISAR-DESIRE 2試驗(yàn)[19]也未揭示轉(zhuǎn)換型策略治療再狹窄患者更具有優(yōu)勢。隨后的RIBSⅢ期試驗(yàn)[20]比較了不同DES 策略與非轉(zhuǎn)換策略的治療效果，結(jié)果顯示采用轉(zhuǎn)換策略治療的患者，其再狹窄發(fā)生率更低，最小管腔直徑更大，無事件生存率也顯著提高。此外，本試驗(yàn)也提示，第二代DES優(yōu)于第一代DES。

5.4.3 生物可吸收血管支架

生物可吸收血管支架也被推薦用于再狹窄患者的治療，其主要優(yōu)勢是在動脈狹窄時(shí)可起到擴(kuò)張血管的作用，當(dāng)支架作用完成、血管重新塑形后，它可溶解、消失，從而避免了多個(gè)支架層的同時(shí)存在以及由支架引起的長期局部炎癥反應(yīng)所導(dǎo)致的不良后果。目前所面臨的問題是使用生物可吸收支架是否會帶來長期風(fēng)險(xiǎn)。

5.5 DCB植入

DCB借助球囊攜帶藥物，在球囊與血管內(nèi)膜接觸時(shí)，短時(shí)間內(nèi)釋放藥物抑制新生內(nèi)膜過度增殖，從而防止再狹窄的發(fā)生。DCB治療的優(yōu)勢是避免了金屬支架的植入以及沒有聚合物載體的存在，從而可大大降低局部的炎癥反應(yīng)。

DCB根據(jù)球囊表面所攜帶藥物分為雷帕霉素DCB和紫杉醇DCB 。而當(dāng)前關(guān)于DCB的研究多聚焦于較難處理的病變，如支架內(nèi)再狹窄、小血管病及分叉病變等。盡管DCB治療原位病變(未經(jīng)干預(yù)的狹窄病變)的效果仍存在爭議，但已有研究證實(shí)DCB治療BMS再狹窄與DES再狹窄患者是有效的。

5.5.1 DCB治療BMS再狹窄

Scheller等[21]納入152例BMS再狹窄患者，研究顯示，DCB優(yōu)于單純球囊成形術(shù)，隨后的隨機(jī)試驗(yàn)比較了DCB與 PES治療130例BMS再狹窄的效果[22]，隨訪發(fā)現(xiàn)，雖然兩組間的的最小管腔直徑及直徑狹窄率相似，但DCB組顯著降低了主要終點(diǎn)事件造影,晚期管腔丟失率： 0.17 mm vs 0.38 mm，P<0.03。RIBSⅤ試驗(yàn)[23]納入189 例BMS再狹窄患者，其中95例采用植入DEB，94例采用植入依維莫司洗脫支架(everolimus-eluting stent，EES)。晚期血管造影隨訪結(jié)果顯示，植入EES 患者的最小管腔直徑更大[(2.36±0.6)mm vs (2.01±0.6)mm,P<0.001]，具有更低的直徑狹窄率[(13±17)% vs(25±20)%,P<0.001]。而兩組間晚期管腔丟失率[(0.04±0.5)mm vs (0.14±0.5)mm,P=0.14]及再狹窄復(fù)發(fā)率(4.7%vs 9.5%,P=0.22)均較低。兩組間復(fù)合臨床事件(心臟性死亡、心肌梗死以及靶血管再次血運(yùn)重建)及需要靶血管再次血運(yùn)重建發(fā)生率相似。因此，本研究結(jié)果表明，DEB與DES治療BMS再狹窄患者均取得了良好的效果，而在造影終點(diǎn)事件方面，第二代DES的效果更顯著，但沒有臨床受益的明確信息，因此需要進(jìn)一步大樣本長期隨訪研究來證實(shí)。

5.5.2 DCB治療DES再狹窄

關(guān)于DES再狹窄治療的最佳策略尚無定論，通常建議再次植入DES。既往研究顯示，DES再狹窄患者DCB優(yōu)于單純球囊成形術(shù)。對于此類患者，DCB是否也優(yōu)于再次支架植入呢？最初納入50例患者的單中心隨機(jī)研究[24]表明，在藥物支架植入后再狹窄患者，DCB顯示比單純球囊成形術(shù)有更優(yōu)的臨床和造影結(jié)果，DCB組造影晚期丟失率明顯低于單純球囊成形術(shù)組。隨后多中心隨機(jī)試驗(yàn)[25]納入110例患者，研究證實(shí)了DCB治療DES再狹窄的有效性。此外，對照研究結(jié)果表明DCB與PES治療DES再狹窄的效果是類似的[26]。Meta分析同樣顯示，對于DES再狹窄，紫杉醇洗脫球囊(paclitaxel-eluting balloons,PEB)與重復(fù)支架植入均是有效的選擇[14]。有趣的是，另一個(gè)隨機(jī)研究顯示DCB治療BMS再狹窄的有效性優(yōu)于DES再狹窄[27]。

最近ISAR-DESIRE 3[28]多中心隨機(jī)試驗(yàn)入選402例患者，包括137例(34%)PEB，131例(33%)PES，134例(33%)單純球囊成形術(shù)，研究顯示，對于DES再狹窄患者，PEB并不劣于PES，且優(yōu)于單純球囊成形術(shù)，由此提示：(1)PEB治療因不需額外支架植入等優(yōu)點(diǎn)，可能成為DES再狹窄患者一種有用的治療策略。(2)對于DES再狹窄患者，PEB優(yōu)于單純球囊成形術(shù)，且與第一代DES一樣有效。

雖然理論上DCB治療再狹窄非常具有前景，如無需金屬支架植入，沒有殘留聚合物載體的存在，必要時(shí)可進(jìn)行再次支架置入等。但其遠(yuǎn)期療效與安全性問題尚有待于大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

6 展望

DES在顯著降低再狹窄率的同時(shí)，亦影響了損傷血管的再內(nèi)皮化進(jìn)程，導(dǎo)致了遲發(fā)再狹窄、遲發(fā)血栓形成及不良心臟事件的發(fā)生。因此，迫切尋求一種新的藥物涂層及新的藥物釋放途徑，既能抗炎、抗平滑肌細(xì)胞增殖，亦不影響受損血管的再內(nèi)皮化及增加晚期支架血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。而生物可吸收血管支架及藥物洗脫球囊的出現(xiàn)，為再狹窄患者的治療帶來了新的希望，但其長期安全性及有效性問題有待進(jìn)一步大樣本長期隨訪研究來證實(shí)。此外，對于支架內(nèi)再狹窄患者應(yīng)結(jié)合患者實(shí)際情況選擇最佳治療策略，隨著血管內(nèi)成像及材料學(xué)研究的進(jìn)步，相信支架內(nèi)再狹窄問題終將會得到解決，其不再成為血管研究領(lǐng)域的熱點(diǎn)和難題。

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作者簡介：郭琳娟(1990—)，碩士，主要從事心律失常研究。Email: guolynne@126.com

通信作者：洪葵，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，主要從事心律失常研究。Email: hongkui88@163.com

Current Treatment and Prospect of In-stent Restenosis

DENG Chancui,SHI Bei,LIU Zhijiang

(DepartmentofCardiology,TheFirstAffiliatedHospitalofZunyiMedicalCollege,Zunyi563003,Guizhou,China)

藥物洗脫支架在顯著降低再狹窄發(fā)生率的同時(shí)，增加了晚期支架內(nèi)血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及加速了新生內(nèi)膜動脈粥樣硬化。過去認(rèn)為再狹窄的發(fā)生主要是由于新生內(nèi)膜過度增殖，但新近研究發(fā)現(xiàn)，新生動脈粥樣硬化斑塊可能扮演了重要的病理生理作用，而晚期支架內(nèi)血栓形成和新生內(nèi)膜動脈粥樣硬化是晚期支架失敗的重要原因。現(xiàn)對近年來冠狀動脈支架內(nèi)再狹窄的治療現(xiàn)狀及進(jìn)展做一綜述。

冠狀動脈再狹窄；新生動脈粥樣硬化斑塊；支架；現(xiàn)狀

Drug-eluting stent have dramatically reduced restenosis rates, however, their use has been associated with an increased risk of late or very late stent thrombosis and accelerated neointimal atherosclerosis. In-stent restenosis mainly results from aggressive neointimal proliferation,but recent data also suggests that in-stent neoatherosclerosis may play an important pathophysiological role, while late stent thrombosis and neointimal atherosclerosis are major contributors to late stent failure. In this review,we discuss currently available therapeutic strategies and prospects for the management of patients with in-stent restenosis.

coronary restenosis;neoatherosclerosis;stents;status

鄧嬋翠(1988—)，在讀碩士，主要從事冠心病介入研究。Email：714662148@qq.com

石蓓，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事冠心病介入與再狹窄研究。Email:shibei2147@163.com

1004-3934(2015)06-0747-05

R541.4

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.06.023

2015-06-05

2015-08-18

《心血管病學(xué)進(jìn)展》編輯部

教育部創(chuàng)新團(tuán)基金(IRT1141)

更正啟事：

《心血管病學(xué)進(jìn)展》雜志2015年第5期第626頁《MG53蛋白的研究進(jìn)展》一文，更正為“鄧文政 綜述 鄧平 審校”，鄧平為通信作者，特此說明。