對(duì)抗經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后冠狀動(dòng)脈再狹窄的研究進(jìn)展

呂小棉 綜述 陳亞麗 審校

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 石家莊050051)

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對(duì)抗經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后冠狀動(dòng)脈再狹窄的研究進(jìn)展

呂小棉 綜述 陳亞麗 審校

(河北醫(yī)科大學(xué)第三醫(yī)院心血管內(nèi)科，河北 石家莊050051)

冠心病一直以來是發(fā)達(dá)國(guó)家患病率最高而且病死率最高的疾病，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)是具有革命性的治療，冠狀動(dòng)脈支架術(shù)被廣泛接受得益于1994年的BENESTENT和STRESS研究，另外得益于雙聯(lián)抗血小板治療保證了手術(shù)的安全性。雖然手術(shù)的成功率很高，但是仍存在主要的缺點(diǎn)，如支架內(nèi)再狹窄，對(duì)此，目前在加強(qiáng)研究如生物可降解支架、自膨脹支架、沒有聚合物的支架、新的藥物涂層支架?，F(xiàn)綜述對(duì)抗經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后再狹窄的研究進(jìn)展。

1 藥物洗脫支架的抗再狹窄機(jī)制

在臨床上已經(jīng)證實(shí)，抗血小板制劑、抗凝劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑對(duì)于阻止再狹窄沒有太大的作用，即使這些制劑在動(dòng)物模型中可以看到一些作用，但在人類應(yīng)用中缺乏有效性，部分是由于在損傷位點(diǎn)沒有充足的藥物濃度或者是缺乏長(zhǎng)效的劑量，相似的，口服免疫抑制劑或抗有絲分裂制劑也沒有顯示良好的效果，相反因?yàn)榧?xì)胞毒作用而出現(xiàn)了很多不良反應(yīng)。但是藥物洗脫支架(DES) [西羅莫司(雷帕霉素)洗脫支架(SES)或紫杉醇洗脫支架(PES)]取得了史無前例的臨床成功，因?yàn)樵谥Ъ苌弦跃酆衔镄问礁街幬锶缥髁_莫司或紫杉醇，并因此在病變局部獲得高濃度的藥物從而避免了全身的毒副作用。

1.1 西羅莫司

西羅莫司是一種免疫抑制物，同時(shí)也是結(jié)合于細(xì)胞液蛋白的前體藥物，它可以集合immunophilin FK506結(jié)合蛋白12(FKBP12)，它可以調(diào)控新生內(nèi)膜中的平滑肌細(xì)胞[1-2]。這種FKBP12/雷帕霉素復(fù)合物結(jié)合特殊的細(xì)胞周期調(diào)控蛋白，雷帕霉素的哺乳動(dòng)物作用靶點(diǎn)(mTOR)，抑制它的激活，mTOR在細(xì)胞周期中起著重要的作用，調(diào)控著從G1期到S期的轉(zhuǎn)化，在此期間DNA的復(fù)制開始，導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的細(xì)胞分化，因此西羅莫司有細(xì)胞抑制效果，使細(xì)胞周期停留在G1晚期[3]。眾所周知西羅莫司的一個(gè)作用是抑制絲氨酸/絡(luò)氨酸激酶p70S6K和上調(diào)P27kip1水平。然而，在高濃度，西羅莫司以P27kip1的機(jī)制抑制細(xì)胞的遷移；還顯示可以抑制膠原的分泌從而影響細(xì)胞外基質(zhì)的形成，更進(jìn)一步抑制細(xì)胞的遷移。除外這些增殖效果，西羅莫司也增加在血管壁的炎癥反應(yīng)，有些研究顯示西羅莫司導(dǎo)致巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1和白介素-6的低表達(dá)。由于多重機(jī)制的效果，SES減少了新生內(nèi)膜的厚度[4]。

1.2 西羅莫司及其衍生物

有6個(gè)Limus相關(guān)的藥物被使用，SES、Tacrolimus支架、依羅莫司支架、Biolimus A9支架、佐它莫司支架(ZES)、Pimecrolimus支架。Biolimus A9和佐它莫司是西羅莫司的類似物，Pimecrolimus是一種子囊霉素，與Tacrolimus有相似的結(jié)構(gòu)。

Tacrolimus與西羅莫司結(jié)構(gòu)相似，是一個(gè)對(duì)抗再狹窄的備選藥物，最近的結(jié)果顯示，這種藥物在對(duì)抗再狹窄的長(zhǎng)期效果是令人失望的。依羅莫司是另一個(gè)mTOR的抑制劑，從西羅莫司衍生而來，研究結(jié)果顯示，對(duì)于相同的抗再狹窄效果可以減少藥物使用量[5]。佐它莫司是雷帕霉素的半合成衍生物，具有脂溶性。Biolimus A9是西羅莫司的類似物，具有高度脂溶性，這是與生物可吸收聚合物相結(jié)合的最令人矚目的進(jìn)展。Pimecrolimus其分子結(jié)構(gòu)上與Tacrolimus相似，有抗增殖和抗炎作用[6]。

Limus相關(guān)的藥物在目前的DES時(shí)代是最有用的藥物，雖然它們有相似的結(jié)構(gòu)，但它們有不同的細(xì)胞靶點(diǎn)，行使獨(dú)特的治療特征，西羅莫司和它的類似物是mTOR抑制劑，能帶來持久的臨床益處。Tacrolimus和Pimecrolimus抑制鈣調(diào)神經(jīng)(CaN)磷酸酶，通過激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-β)抑制血管平滑肌細(xì)胞(VSMC)的增殖，另外還有促進(jìn)細(xì)胞凋亡效果。

1.3 紫杉醇

紫杉醇是一種抗腫瘤藥物，是一種diterpenoid 復(fù)合物，包含了8個(gè)紫杉?jí)A環(huán)，它可以結(jié)合微管蛋白-β亞單位，可以拮抗細(xì)胞骨架蛋白的分解，結(jié)果微管的管束和畸變的微管聚集在細(xì)胞周期的有絲分裂階段，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯在有絲分裂期(G2/M期)，因此紫杉醇也有細(xì)胞周期外的效果，它作為第二信使通過L-精氨酸依賴的一氧化氮的分泌介導(dǎo)大鼠巨噬細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞的作用，這種作用要求紫杉醇結(jié)合巨噬細(xì)胞趨化蛋白-1和蛋白激酶C，從而誘導(dǎo)白介素-12的產(chǎn)生，另外，紫杉醇可以矯正腫瘤誘導(dǎo)的免疫失調(diào)，并可以調(diào)控炎癥狀態(tài)[7-8]。

2 DES的發(fā)展及抗再狹窄效果的比較

DES在支架平臺(tái)、藥物及聚合物的發(fā)展。

2.1 支架平臺(tái)

DES的機(jī)械特征對(duì)于臨床效果來說非常重要，支架絲的結(jié)構(gòu)、厚度和金屬特性已經(jīng)有很大的提高以利于其被順利地植入從而減少支架對(duì)血管的損傷[9]，例如，支架絲被設(shè)計(jì)得很薄，可以很快地內(nèi)皮化從而減少血管的損傷，ISAR-STEREO研究薄的支架絲設(shè)計(jì)可以減少支架植入術(shù)后的再狹窄率。ISAR-STEREO-2研究也顯示了薄的支架絲設(shè)計(jì)可以明顯降低再狹窄率[10]。另外一個(gè)例子是鈷鉻合金的薄的裸支架和不銹鋼的裸支架相比有更好的通過性和低的再狹窄率。

2.2 藥物

目前，SES、PES、ZES、依羅莫司洗脫支架(EES)在歐洲和北美被支持，一些新型的DES在研究中，如DNA的過氧化氫藥物、涉及到調(diào)控細(xì)胞增殖和遷移的關(guān)鍵性轉(zhuǎn)錄因子的基因治療的藥物，例如靶目標(biāo)為bZIP 蛋白的c-Jun的DNA酶，早期生長(zhǎng)反應(yīng)-1，GLI-Krupple級(jí)的轉(zhuǎn)錄因子Yin Yang-1等[11]。

2.3 聚合物

聚合物為藥物的負(fù)載和釋放提供了一個(gè)重要的平臺(tái)，不同類型的聚合物包括永久性和可降解性的已經(jīng)被使用，其中研究最多的是DES，SES(Cypher)、PES(Taxus)使用的是永久聚合物，聚合物有潛在的致炎癥作用、致血栓作用、高敏反應(yīng)，為了避免這些負(fù)面效應(yīng)，采取了一些措施，如用生物可降解聚合物儲(chǔ)存和釋放藥物，通過生物可降解聚合物，藥物逐漸釋放，最后在和血管壁接觸的地方不存在聚合物，避免了持續(xù)的炎癥反應(yīng)和致血栓作用。另外的措施是應(yīng)用沒有聚合物的支架，藥物被直接附著在支架上。這些措施可以減少致血栓的發(fā)生率，但需要延長(zhǎng)抗血小板聚集的藥物使用時(shí)間，因此帶來了出血的風(fēng)險(xiǎn)。

3 代表未來方向的新型支架

3.1 永久性DES

3.1.1 永久性聚合物負(fù)載的DES

3.1.1.1 Taxus元素的PES和promus元素的EES：這二者是鉑鉻合金支架，負(fù)載相同的聚合物，但抗增殖藥物分別是紫杉醇和依羅莫司。這樣的合金材質(zhì)可以使DES增加半徑長(zhǎng)度并且使它可以做得更薄(0.081 mm)，另外其密度比不銹鋼或者鈷鉻合金的支架要大，這提高了薄支架的可視性，其網(wǎng)格的幾何形態(tài)確保了可以沿著支架的長(zhǎng)度同質(zhì)性釋放藥物。

3.1.1.2 The Endeavor Resolute ZES：這種支架是在裸支架基礎(chǔ)上負(fù)載著佐它莫司，聚合物是享有專利的Biolinx，這種聚合物由獨(dú)一無二的親水的C19聚合物、聚乙烯四氫化吡咯、親水的C10聚合物組成，這一特征促進(jìn)了這種支架的生物相容性，延長(zhǎng)了藥物釋放時(shí)間。

3.1.1.3 Xience最佳EES：這種支架有L605鈷鉻合金支架，有相同的藥物聚合物被稱作Xience-V EES。這種支架的平臺(tái)被設(shè)計(jì)為有更好的柔韌性和通過性，使其更適用于復(fù)雜病變。

3.1.1.4 Elixir DESyne Novolimus藥物涂層支架：這種支架由薄的支架絲(0.081 mm)構(gòu)成，也是鈷鉻合金支架，所使用的藥物是Novolimus和PMBV，Novolimus是西羅莫司的類似物，和其有相似的免疫抑制作用，抑制激活的mTOR導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯在G1-S期。藥物聚合物涂層被應(yīng)用在整個(gè)支架表面，用85 μg/cm2的濃度分布于支架表面，確保藥物在4～6周的時(shí)間均勻持續(xù)地釋放。

3.1.2 生物可吸收聚合物涂層的DES

3.1.2.1 Nevo SES：這種支架也是鈷鉻合金，開放的網(wǎng)格支架，在支架絲上有多層激光打好的洞，充當(dāng)著微型儲(chǔ)存庫，存儲(chǔ)著西羅莫司和可吸收聚合物多聚乳酸復(fù)合羥乙酸(PLGA)，這種物質(zhì)可以降解，Nevo SES支架藥物釋放和Cypher SES相同，而聚合物可以分解吸收。

3.1.2.2 Supralimus SES和Infinnium PES：前者由316L不銹鋼材質(zhì)的裸支架負(fù)載著西羅莫司和三層可吸收的多聚物，包括多聚乳酸(PLLA)、聚乙烯四氫吡咯(PVP)、PLGA，藥物聚合物分為2層，基層為140 μg/cm2西羅莫司并負(fù)載著多聚物PLLA-PLGA-PVP，其外層僅僅是一層PVP，以阻止不成熟的藥物釋放，在支架植入后的2 h內(nèi)被完全地吸收，接著是吸收外層，最初的7 d釋放50%的西羅莫司，剩下的在41 d釋放完畢。

Infinnium PES在結(jié)構(gòu)上和Supralimus SES非常相似，只是抗增殖藥物是紫杉醇，其藥物釋放時(shí)間是48 d。

3.1.2.3 Biomatrix和Nobori biolimus支架：前者由316L不銹鋼裸支架負(fù)載著Biolimus，還有可吸收聚合物PLLA，Biolimus是西羅莫司的類似物，兩者具有相似的抗炎癥特性，具有親脂性和親水性，Biolimus可以被血管壁很容易的吸收，可以誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯在G0期，藥物混合著PLLA聚合物，支架以156 μg/cm2的濃度負(fù)載藥物，支架在使用時(shí)，藥物釋放分2個(gè)階段，第一個(gè)階段是突然釋放，另一個(gè)階段是持續(xù)平穩(wěn)釋放，藥物和聚合物在6～9個(gè)月時(shí)間被完全吸收。

3.1.3 沒有聚合物的DES

3.1.3.1 Yukon SES：是316L不銹鋼支架平臺(tái)，表面有很多微孔適合藥物直接附著于表面，沒有聚合物附著。這種微孔支架附著著可溶性西羅莫司，在植入支架3周后藥物被完全釋放。

3.1.3.2 BioFreedom BES：這種支架的設(shè)計(jì)與Yukon SES支架很相似，只是附著的藥物是Biolimus。

3.1.3.3 Janus Tacrolimus 藥物涂層支架：是一種碳支架上邊有微型儲(chǔ)槽，藥物是Tacrolimus，是非細(xì)胞毒性T細(xì)胞抑制劑，在G0期抑制血管平滑肌細(xì)胞的增殖，這些藥物被埋在儲(chǔ)槽里，支架表面附著230 μg/cm2的濃度。整個(gè)支架還附著著超薄的抗血栓的熱分解碳，從而促進(jìn)了其生物可相容性。

3.1.3.4 生物工程產(chǎn)生的R支架和Combo SES：前者由316L不銹鋼R裸支架負(fù)載單克隆、抗人CD34抗體。這些抗體吸引著循環(huán)內(nèi)皮祖細(xì)胞以促進(jìn)形成在支架表面的功能性內(nèi)皮層，減少再狹窄和晚期支架內(nèi)血栓，缺點(diǎn)是以CD34+標(biāo)記表型內(nèi)皮祖細(xì)胞是非特異的，并且有可能隱蔽了不想要的細(xì)胞包括平滑肌祖細(xì)胞，而這些細(xì)胞可以促進(jìn)新生內(nèi)膜的增殖而導(dǎo)致再狹窄。

3.2 生物可吸收支架

3.2.1 生物可吸收多聚物DES

3.2.1.1 BVS EES：這種支架由PLLA多聚物產(chǎn)生，在多聚物材質(zhì)中負(fù)載著依羅莫司，既可以包含又可以控制藥物的釋放，這些多聚物可以逐漸降解，這種支架的機(jī)械特征是非常有利的，既有高水平的放射強(qiáng)度又有低的彈性回縮，藥物涂層被應(yīng)用于支架的所有表面，依羅莫司以8.2 μg/mm濃度附著支架上，支架植入后30 d釋放80%的藥物，多聚物的降解吸收持續(xù)大約2年。

3.2.1.2 BTI Ideal SES：這種支架的平臺(tái)是由PLLA和水楊酸合成，負(fù)載著西羅莫司和生物可吸收聚合物，這種新型支架可以把西羅莫司和水楊酸釋放到血管壁。水楊酸是阿司匹林的活性成分，眾所周知其具有抗炎癥和抗血小板特征，聚合物可以降解吸收，所有的西羅莫司在1個(gè)月內(nèi)完全釋放，而聚合物在1年內(nèi)被降解吸收，在支架吸收的過程中約有10 μg的水楊酸直接釋放到動(dòng)脈壁。

3.2.2 沒有聚合物的DES

3.2.2.1 REVA支架：這種支架是由L-絡(luò)氨酸形成的生物可吸收支架，并浸透具有放射活性的碘分子，完全吸收需要大約3年，其能作為藥物釋放介質(zhì)，以一個(gè)協(xié)調(diào)的吸收率并有一個(gè)獨(dú)特的邊與鎖的設(shè)計(jì)，在沒有材質(zhì)變形的情況下支架得到擴(kuò)張。

3.2.2.2 AMS 支架：這種支架是生物可吸收WE43鎂合金支架，既有生物相容性又有生物可吸收性，并且其支撐強(qiáng)度與不銹鋼材質(zhì)相似。

4 新型DES對(duì)再狹窄抑制效果的評(píng)估和比較

4.1 PP-DES與PES的比較

新型的PP(permanent polymer)-DES 以ZES(endeavor and resolute) 和EES(Xience)支架為代表。作為第二代的DES，ZES是鈷合金、薄支架絲、附著佐它莫司，其聚合物為生物相容性磷酸化膽堿酯。ENDEAVOR Ⅳ實(shí)驗(yàn)顯示ZES和PES相比在安全性和有效性方面有相似的效果，在3年的隨訪中，其抗再狹窄效果相似。但臨床安全性方面有了進(jìn)步，遠(yuǎn)期發(fā)生心肌梗死的概率大大下降[12]。

依羅莫司是一個(gè)很好的藥物選擇，按照最近的SPIRIT Ⅲ實(shí)驗(yàn)，EES和PES相比較在1年的隨訪中有相似的臨床效果，和PES相比，EES顯著地減少支架植入后管腔的丟失，也減少不良心臟事件的發(fā)生率，同時(shí)這個(gè)實(shí)驗(yàn)也顯示了6個(gè)月后不適用抗血小板聚集藥物后支架內(nèi)血栓的發(fā)生率[13]。在SPIRIT Ⅳ實(shí)驗(yàn)，EES和PES相比在沒有糖尿病的患者中再狹窄率大大下降，但在糖尿病患者沒有顯示明顯的不同[14]。COMPARE實(shí)驗(yàn)顯示，ZES和第二代EES相比在非選擇性患者更安全有效[15]。但RESOLUTE實(shí)驗(yàn)顯示ZES和EES相比在安全性和有效性方面差異無顯著性[16]。

4.2 PF(polymer-free)-DES和PP-DES的比較

在家兔動(dòng)物模型，永久性聚合物的PES支架(Cypher)和無聚合物的西羅莫司藥物涂層支架引起較少的新生內(nèi)膜增殖，但可以加速動(dòng)脈損傷的愈合。ELUTES研究對(duì)152例患者做了大約1年的隨訪，證實(shí)PF-DES能有效地抑制再狹窄的發(fā)生，并減少晚期血栓的發(fā)生率[17]。在2 588例患者的實(shí)驗(yàn)中，John等[18]比較了永久性聚合物SES和PF-SES，前者晚期的管腔丟失率是高的。

4.3 比較BP(biodegradble polymer)-DES和PP-DES和PF-DES

在多中心隨機(jī)的LEADERS臨床實(shí)驗(yàn)，比較生物可降解聚合物的BES和永久性聚合物的SES，結(jié)果顯示前者是安全有效的，光學(xué)相干斷層掃描(OCT)亞組分析，Barlis等用OCT評(píng)估了覆蓋支架的組織，結(jié)果顯示，在9個(gè)月的隨訪中，BES組支架覆蓋更完全。在ISAR-TEST-3的隨機(jī)臨床試驗(yàn)中[19]，比較了PF-DES、BP-DES和PP-SES，在為期1年的隨訪中，BP-DES和PF-SES是安全、有效的，和PP-SES比較，BP-SES有相似的抗再狹窄效果，但PF-SES有高的管腔丟失，隨后2年的隨訪結(jié)果顯示，PF-DES持續(xù)地抑制內(nèi)膜的增殖，而BP-DES和PP-DES有一定程度的晚期管腔丟失，在隨訪中在這三者中晚期血栓發(fā)生率沒有顯著差異。在ISAR-TEST-4研究中[20]，通過比較BP-DES(雷帕霉素，n=1 299)、PP-DES(n=1 034，雷帕霉素、Cypher，n=662；或依羅莫司支架、Xience，n=652)，經(jīng)過1年的隨訪，結(jié)果顯示在臨床有效性方面BP-DES不優(yōu)于PP-DES。

4.4 生物可吸收支架

生物可吸收支架避免了長(zhǎng)期的金屬刺激，可以提供短期的管腔支撐，可以釋放藥物，隨時(shí)間可以溶解。和藥物涂層金屬支架相比，生物可吸收支架可以引起較少的晚期支架內(nèi)血栓[21-22]。

生物可吸收支架是Richard Stack 和Hideo Tamai在2000年首次提出的，非藥物涂層生物可吸收支架PLLA有著和裸支架相似的4年有效性，而且其柔韌性、安全性良好。在ABSORB實(shí)驗(yàn)，12個(gè)月的臨床結(jié)果顯示生物可吸收PLLA EES，這種支架有多聚D、L乳酸，有可接受的晚期支架內(nèi)管腔丟失、可接受的支架內(nèi)新生內(nèi)膜的增殖，這個(gè)支架在2年內(nèi)被吸收，但其血管動(dòng)力被保存，再狹窄和晚期血栓被阻止，足以證明其臨床安全性和有效性。另外，在試驗(yàn)中記錄到僅有0.08 mm的管腔丟失，顯著地減少斑塊面積，并且有很低的再狹窄發(fā)生率。和目前非生物可吸收支架的效果相似。然而，這個(gè)實(shí)驗(yàn)只是應(yīng)用在簡(jiǎn)單病變，需要在復(fù)雜病變中檢驗(yàn)，在更復(fù)雜的病變中這種支架面對(duì)血管的彈性回縮應(yīng)更周全的考慮。因此和傳統(tǒng)的藥物支架相比總的效果評(píng)估還有更長(zhǎng)的路要走[23]。

5 總結(jié)和展望

DES已經(jīng)廣泛應(yīng)用于冠心病，其優(yōu)于裸支架的地方是減少再狹窄的發(fā)生和重復(fù)進(jìn)行再血管化治療。然而再狹窄依然是目前的熱點(diǎn)問題。DES經(jīng)歷了支架平臺(tái)、聚合物、藥物、生物可吸收支架的進(jìn)展，進(jìn)步是令人鼓舞的，依然期待著有關(guān)再狹窄研究方面的幾個(gè)大宗臨床試驗(yàn)的結(jié)果。

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Study Advancement on Anti-restenosis after Percutaneous Coronary Intervention

Lü Xiaomian,CHEN Yali

(DepartmentofCardiology,TheThirdHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050051,Hebei,China)

現(xiàn)從幾個(gè)方面論述對(duì)抗經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后冠狀動(dòng)脈再狹窄的研究進(jìn)展，比如藥物洗脫支架抗再狹窄的機(jī)制；藥物洗脫支架的發(fā)展及抗再狹窄效果的比較；代表未來方向的新型支架；新型藥物洗脫支架對(duì)再狹窄抑制效果的評(píng)估和比較。

經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)；對(duì)抗再狹窄；研究進(jìn)展

The paper explained research advancement on anti-coronary restenosis of percutaneous coronary interventions from several aspects. For instance,the anti-restenosis mechanism of the drug-eluting stent, the drug-eluting stent development and comparison on anti-restenosis effect, the new-type stents that represent future directions, and lastly the eveluation and comparison on the drug-eluting stent development and anti-restenosis effect.

percutaneous coronary intervention;anti-restenosis;study advancement

呂小棉(1990—)，在讀碩士，主要從事冠心病研究。Email: 605594350@qq.com

陳亞麗(1968—)，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，博士，主要從事冠心病研究。Email: chenyalcn@aliyun.com

1004-3934(2015)06-0708-05

R543.3

A

10.3969/j.issn.1004-3934.2015.06.013

2015-01-06

2015-07-14