良性前列腺增生的藥物治療新進展

王曉明，蒲春曉，韓 平

(四川大學華西醫(yī)院泌尿外科, 四川成都 610041)

·綜 述·

良性前列腺增生的藥物治療新進展

王曉明，蒲春曉，韓 平

(四川大學華西醫(yī)院泌尿外科, 四川成都 610041)

良性前列腺增生是中老年男性常見疾病，藥物治療是其重要的治療方法。目前治療良性前列腺增生的藥物包括5-ARI、α1-blocker、PDE5I、M受體阻滯劑及β3受體激動劑等。本文就良性前列腺增生藥物治療的最新進展作一綜述。

良性前列腺增生；藥物治療

良性前列腺增生(benign prostatic hyperplasia，BPH)是中老年男性的常見疾病，可引起下尿路癥狀(lower urinary tract syndrome，LUTS)，嚴重影響患者的生活質量[1]。目前，BPH主要治療手段有等待觀察、藥物治療、手術和微創(chuàng)治療[2]。

BPH的癥狀和并發(fā)癥的出現與以下三個方面的因素有關：①逼尿肌病變；②前列腺、前列腺包膜及膀胱頸部的平滑肌收縮張力增加引起的動力性梗阻；③前列腺體積增大引起的靜力性梗阻。藥物治療可改善前列腺動力及靜力性梗阻，能夠有效控制病情、緩解癥狀、改善預后，從而達到治療BPH的目的[3]。藥物治療是BPH的一線治療方法，也是輕、中度BPH患者的首選治療方式。α1腎上腺素能受體阻滯劑與5-α還原酶抑制劑是傳統治療BPH的經典藥物，二者單用及聯合用藥的安全性及有效性值得肯定。近十年以來β3受體激動劑、M受體阻滯劑及磷酸二酯酶-5抑制劑等新型藥物率先在歐美國家被用于治療BPH，并在此基礎上出現了多種二聯藥物組合，不同的用藥方式具備各自優(yōu)勢，在提高療效的同時又保障了用藥安全性，總體上BPH藥物治療呈現個體化用藥趨勢。本文就BPH藥物治療的最新進展予以綜述。

1 單藥治療

1.1 5-α還原酶抑制劑 5-α還原酶抑制劑(5α-reductase inhibitors，5-ARI)與還原型輔酶NADPH結合，能阻斷睪酮還原為雙氫睪酮(Dihydrotestosterone，DHT)，促進前列腺上皮細胞凋亡，使前列腺體積減小，緩解流出道梗阻的靜力性因素，減輕LUTS[4]。國際上常用的5-ARI有度他雄胺及非那雄胺，國內還使用愛普列特，大量臨床研究已經證實此類藥物治療BPH的有效性和安全性。

度他雄胺(Dutasteride)是Ⅰ型及Ⅱ型5-α還原酶的競爭性抑制劑，能降低血漿及前列腺內的DHT水平。近期，OELKE等[5]進行了一項隨機、對照Ⅲ期臨床試驗(randomized controlled trial，RCT)，試驗周期為24個月，共有4 321例患者參與并完成了試驗。其研究結果顯示患者接受度他雄胺治療12個月之后，相較于安慰劑組平均夜尿次數顯著降減少(P≤0.05)，治療24個月之后度他雄胺組夜尿癥狀緩解的患者比例要高于安慰劑組(48%vs.40%，P<0.001)，亞組分析結果也顯示治療24月之后，患者夜尿評分有顯著改善(P≤0.05)。一項基于RCT的循證醫(yī)學系統評價[6]顯示，度他雄胺相對于安慰劑能顯著改善患者國際前列腺癥狀評分(international prostate symptom score，IPSS)、最大尿流率( maximun flow rate，Qmax)及前列腺總體積( total prostate volume，TPV)。勃起功能障礙(erctile dysfunction，ED)、性欲減退及男性乳房發(fā)育為其最常見的不良反應。

非那雄胺(Finasteride)是選擇性Ⅱ型5-α還原酶抑制劑，能降低血漿中的DHT水平而不影響睪酮水平，對正常性生活及性欲影響較小。一項納入3 040名BPH患者、歷時4年的前瞻性RCT(PLESS)研究顯示，非那雄胺治療兩年后患者前列體積平均縮小18%，尿流率增加約2 mL/s，急性尿潴留(acute urinary retention，AUR)的發(fā)生率減少57%，BPH相關的手術干預危險率下降55%[7]。循證醫(yī)學證據顯示，服用非那雄胺短于12個月并不能顯著改善BPH患者下尿路癥狀，短期單藥治療效果不如多沙唑嗪及特拉唑嗪，而口服1年以上則能明顯改善癥狀，射精障礙、陽痿及性欲減退等不良反應發(fā)生率明顯高于安慰劑組[8]。非那雄胺能使血清前列腺癌特異性抗原(prostate specific antigen，PSA)值降低約50%，在篩查前列腺癌時，長期服用非那雄胺患者應將血清PSA值乘以相應的校正指數，并持續(xù)進行直腸指檢以避免漏診。

愛普列特(Epristeride)是一種非競爭性5-ARI，能與5-α還原酶及NADPH形成三元復合物，從而使5-α還原酶無法游離及循環(huán)使用，使DHT生成減少。一項納入2006例BPH患者的IV期臨床試驗[9]結果顯示，用藥4個月后 IPSS較治療前平均降低6.12分(28.8%，P<0.0001)；Qmax較治療前平均增加3.48 mL/s (33.4 %，P<0.000 1)；前列腺體積平均縮小4.91 mL(11.6%，P<0.000 1)；殘余尿量平均減少19.1 mL(38.4 %，P<0.0001)。愛普列特主要不良反應包括惡心、失眠、頭昏、ED、食欲下降及腹脹不適。但不良反應發(fā)生率低(6.63%)，且程度均較輕微。

國內最常用5-ARI依然是非那雄胺，愛普列特及度他雄胺應用較少，為期1年的(Enlarged prostate international comparator study，EPICS )[10]研究結果顯示，非那雄胺和度他雄胺治療BPH的總體療效及安全性無明顯差異。但度他雄胺能維持較長時間的血藥濃度，可能更適合服藥依從性差的患者。目前有大量臨床證據顯示5-ARI聯合用藥和5-ARI單藥治療均具備可靠的安全性，且前者療效要優(yōu)于后者，聯合用藥方式更符合BPH的個體化治療趨勢。

1.2 α1腎上腺素能受體阻滯劑 α1腎上腺素能受體阻滯劑(adrenergic α1-receptor antagonists，α1-blocker )是治療BPH最為常用的一類藥物，EAU指南建議將α1-blocker作為非神經源性LUTS患者治療的一線藥物[11]。膀胱頸部、前列腺被膜及前列腺腺體存在大量的α1受體，該類藥物可通過阻滯α1受體使肌張力降低并抑制平滑肌的收縮，從而緩解流出道梗阻的動力性因素，減輕LUTS[12]，包括阿夫唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、坦索羅辛、西洛多辛、萘哌地爾等。

為期5年的MTOPS研究顯示[13]，與安慰劑組相比，多沙唑嗪與非那雄胺在單藥治療情況下均能顯著降低BPH臨床進展的風險(多沙唑嗪-39%，P<0.001vs. 非那雄胺-34%，P=0.002)，多沙唑嗪組患者美國泌尿協會癥狀評分(American Urological Association symptom score，AUA-SS)有顯著改善。多沙唑嗪單藥治療不能降低發(fā)生AUR及進行手術治療的風險率，該藥不良反應主要有頭暈、乏力及直立性低血壓。一項循證醫(yī)學系統評價中，研究者將5種α1-blocker藥物(特沙唑嗪、坦索羅辛、多沙唑嗪、阿夫唑嗪及萘哌地爾)與安慰劑進行比較，結果顯示，除了萘哌地爾以外，其余4種藥物在改善IPSS及Qmax上均有顯著性優(yōu)勢。由于多沙唑嗪及特拉唑嗪為低選擇性α1腎上腺素能受體阻滯劑，因而在應用時需注意預防體位性低血壓的發(fā)生。在不良反應方面，阿夫唑嗪患者射精障礙發(fā)生率相對較低[14]。

西洛多辛是一種新型的高選擇性α1-blocker，近來一項基于5個RCT的循證醫(yī)學薈萃分析顯示，與安慰劑相較西洛多辛(8 mg/d)能顯著改善IPSS 總評分 (WMD=-2.62；P<0.000 001) 、IPSS 儲尿期評分(WMD=-0.82；P<0.000 001)、IPSS排尿期評分(WMD=-1.8；P<0.000 001)、IPSS生活質量評分 (WMD= -0.39；P<0.000 1)及 Qmax(WMD= 0.86；P=0.000 3)。與坦索羅辛(0.2 mg/d)相比，西洛多辛(8 mg/d) 能顯著改善患者IPSS 排尿期評分 (WMD=-0.75；P=0.03)、IPSS生活質量評分(WMD=-0.26；P= 0.02)及Qmax(WMD=0.71；P= 0.05)，但在改善IPSS總評分(WMD=-1.48；P= 0.08)及IPSS儲尿期評分(WMD=-0.31；P=0.14)等指標上無顯著優(yōu)勢。西洛多辛引起的神經、血管不良反應率低于坦索羅辛組(P=0.03)，但其引起逆行性射精的幾率顯著高于坦索羅辛及安慰劑組(P<0.000 01)，因此年輕及有正常性生活的患者應用此藥時需慎重[15-16]。

坦索羅辛口腔崩解片是該藥一種新的劑型，適用于吞咽困難的老年人及嚴格限制水攝入的患者。一項臨床試驗驗證了其安全性及有效性，與用藥前相比IPSS及QOL有顯著改善(P<0.001)，Qmax及平均尿流率顯著降低(P<0.05)，用藥期間血壓無顯著變化，同時性功能障礙發(fā)生率無明顯增加[17]。

選擇性α1-blocker依然是緩解LUTS的首選藥物。一般選擇性α1-blocker(特拉唑嗪、多沙唑嗪及萘哌地爾)與高選擇性α1-blocker(坦索羅辛、西洛多辛)改善BPH患者LUTS癥狀的療效接近，但后者心血管不良反應發(fā)生率明顯低于前者，安全性更為可靠。在BPH的治療領域中一般選擇性α1-blocker已逐漸被淘汰，現有研究顯示西洛多辛相較于坦索羅辛療效優(yōu)勢顯著，但長期大規(guī)模研究較少，有待進一步驗證。

1.3 磷酸二酯酶-5抑制劑 磷酸二酯酶-5抑制劑(phosphodiesterase type 5 inhibitor，PDE5I)是治療ED的經典藥物，近來研究發(fā)現PDE5I能夠顯著改善BPH患者IPSS評分，關于PDE5-I治療LUTS /BPH 的確切機制尚不十分清楚，目前可能的假說主要有：①提高前列腺中一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)濃度及NO活性；②鈍化cGMP 介導的ρ-激酶及內皮素活性；③抑制膀胱、前列腺和陰莖的自主神經活動；④減少骨盆區(qū)組織缺血缺氧；⑤抑制前列腺間質細胞增生和逆轉前列腺中成纖維細胞到成肌纖維細胞的改變；⑥降低膀胱對源自Aδ和C纖維的沖動的敏感性；⑦較大劑量的PDE5-I能直接松弛逼尿平滑肌[18-19]。2011年一項系統評價納入5項RCT[20]，結果表明：西地那非能顯著改善LUTS及ED，他達拉非及伐地他非相較于安慰劑亦能顯著改善LUTS，但PDE5I對尿動力學改變無顯著療效。2012年GACCI等[21]進行了一項薈萃分析再次驗證了PDE5I治療BPH的安全性及有效性，研究共納入7項RCT，將PDE5I與安慰劑進行比較，結果顯示PDE5I組患者的IPSS(-3.8，P<0.0001) 及國際勃起功能評分(International Index of Erectile Function score，IIEF：+5.5；P<0.000 1)得到了顯著的改善，但Qmax改善不明顯。研究表明年輕、體重指數較低且LUTS較重患者為PDE5I的最佳治療對象。該種藥物單用不良反應輕微，其中以面部潮紅、胃食管反流、頭痛及消化不良最為常見。

PDE5-I短期單獨及聯合應用對于緩解LUTS /BPH 的貯尿期癥狀的效果確切，聯合治療效果更優(yōu)。PDE5-I為LUTS/BPH的治療提供了更多的選擇。為使其獲得理想療效，尚需大量臨床研究以定制最佳用藥方案，以解決不良反應及經濟學價值的問題。

1.4 M受體阻滯劑 傳統上，由于擔心可能發(fā)生尿潴留的風險，M受體阻滯劑(muscarinic antagonists)一度被禁忌用于BPH患者，這類藥物主要有奧昔布寧、托特羅定、丙哌唯林、達非那新、索利那新、弗斯特羅定及曲司氯胺等，其中M3受體高選擇性阻滯劑索利那新是治OAB的一線用藥。

一項薈萃分析將M受體阻滯劑與α1-blocker聯合用藥與α1-blocker單藥治療對BPH的療效進行了對比，結果顯示聯合用藥組IPSS儲尿期評分、QOL、排尿次數及尿急次數得到顯著改善，但Qmax及IPSS排尿期評分改善不明顯，這表明M受體阻滯劑主要改善膀胱儲尿期癥狀，增加膀胱儲尿量并緩解尿頻、尿急等癥狀，對膀胱排尿期癥狀作用甚微甚至有導致尿潴留風險?？诟?、便秘及視物模糊為聯合用藥最常見不良反應，夜間服用藥物可能降低不良反應發(fā)生率[22]。韓平等[23]對M受體阻滯劑作為添加藥物的治療方案進行了薈萃分析，研究中所有BPH患者均先接受α1-blocker治療，對于α1-blocker治療后療效不顯著的患者，再加用M受體阻滯劑。研究結果顯示M受體阻滯劑添加治療方案能顯著改善IPSS、IPSS儲尿期評分及殘余尿量(post-void residual，PVR)，但Qmax無明顯改善。α1-blocker單藥治療組不良反應發(fā)生率為37.8%，聯合用藥組為44.2%。另有研究顯示TPV較大、血清PSA值較高及尿流率低者接受M受體阻滯劑一線治療時AUR發(fā)生率高且療效不理想[24]。

1.5 植物類藥物 植物類藥物可以減輕BPH患者的LUTS，在歐洲國家應用較為廣泛。EAU診療指南納入的治療BPH/LUTS的植物類藥物主要有鋸葉棕(serenoa repens/sabal serrulata)、大蕁麻(urtica dioica)、黑麥(secale cereale)、非洲馬鈴薯(hypoxis rooperi)、西葫蘆(cucurbita pepo)等，其中最為常用的為鋸葉棕提取物[10]。鋸葉棕是生長于美國的一種矮棕櫚，其提取物是包括脂肪酸、甾醇類(β-谷甾醇、菜油甾醇及豆甾醇)、黃酮及其他成分的混合物[25]，其治療BPH/LUTS的機制有：①抗性激素作用；②抗水腫作用；③抗炎作用；④抑制II型及III型磷酸二酯酶-5的活性；⑤抑制催乳素及生長激素介導的細胞過度增殖[26]。近期一項系統評價納入30項RCT，比較了鋸葉棕提取物與安慰劑的治療效果。結果顯示與安慰劑相比，前者不能顯著改善IPSS (WMD=-0.77，95%CI:2.88～1.34；P>0.05)、Qmax(WMD=1.02 mL/s， 95%CI：-0.14 ～ 2.19；P>0.05)前列腺體積( WMD=-1.05 cm3，95%CI：-8.84～ 6.75；P>0.05)，但在改善夜尿頻多癥狀上具有顯著性(WMD=-0.78，95%CI：-1.34～-0.22；P< 0.05)[27]。這類藥物由于缺乏長期、大樣本量的RCT來驗證其有效性及安全性，所以在BPH患者的治療中一般作為輔助藥物。

1.6 β3受體激動劑(β3-Adrenoceptor Agonist) 腎上腺素能β3受體集中分布于膀胱逼尿肌，興奮該受體可以在不影響逼尿肌收縮力及不增加PVR的情況下增加膀胱容量[28]。β3受體激動劑是治療LUTS的一種新型藥物，米拉貝隆是此類藥物中第一個完成Ⅲ期臨床試驗的藥物，近幾年的Ⅲ期臨床試驗都證實了它的安全性和有效性[29]。近期系統評價對米拉貝隆治療膀胱過度活動癥(overactive bladder，OAB)的有效性及安全性進行了薈萃分析，與安慰劑相比米拉貝隆組在改善平均24 h尿失禁次數(-0.54；95%CI:-0.63 ～-0.45；P=0.001)、平均24 h排尿次數(-0.55；95%CI:-0.63～-0.47；P= 0.001)、OAB問卷q評分(-4.49；95%CI:-6.27 ～-2.71；P= 0.001)三項指標上有顯著性優(yōu)勢，與托特羅定相比米拉貝隆在改善平均24 h尿失禁次數上有顯著性優(yōu)勢。米拉貝隆不良反應率低(OR=0.9；95%CI:0.8 ～1.0；P= 0.04)[30]。

2 聯合用藥與單藥對比

2.1 5-ARI與α1-blocker 5-ARI與α1-blocker聯合用藥是臨床治療BPH的經典組合。著名的MTOPS研究納入3 047名BPH患者，探討了非那雄胺及多沙唑嗪長期聯合用藥的療效及安全性，結果顯示非那雄胺組及聯合用藥組均能使患者發(fā)生AUR及手術干預幾率顯著下降(P<0.001)，非那雄胺、多沙唑嗪及聯合用藥均能顯著改善癥狀評分(P<0.001)，聯合用藥與單藥治療相比有顯著性優(yōu)勢(P<0.001)[13]。另一項為期4年的大規(guī)模RCT(CombAT)[31]研究了度他雄胺與坦索羅辛聯合用藥的有效性及安全性，結果顯示，聯合用藥在降低BPH患者外科手術干預及AUR發(fā)生幾率方面比坦索羅辛單藥使用有顯著優(yōu)勢，聯合用藥在改善臨床癥狀方面顯著優(yōu)于單藥治療。CombAT研究對前列腺體積(prostate volume，Pv)基線水平不同的患者進行了亞組分析，Pv<42 mL組患者分別接受聯合用藥與坦索羅辛單藥治療，兩種用藥方式改善IPSS的差異顯著性在用藥21個月后才得以呈現，而在Pv=42～58 mL組用藥6個月就已出現該顯著性差異，在Pv>58 mL組中更縮短為3個月，結果顯示起始Pv較大者從聯合用藥中獲益更多。

2.2 α1-blocker與PDE5I 小樣本量RCT多次證實α1-blocker與PDE5I聯合用藥要比單藥治療BPH更有效。GACCI等[19]在薈萃分析中納入5項RCT以對比α1-blocker單藥治療與聯合用藥的療效及安全性，聯合用藥在改善IPSS(-1.8；95%CI:-3.7 ～-0.0；P= 0.05)、IIEF(+3.6；95%CI:+3.1 ～ +4.1；P< 0.000 1)及Qmax(+1.5 mL/s；95%CI: +0.9 ～+2.2；P< 0.000 1)等指標上具有顯著性優(yōu)勢，能顯著改善患者ED癥狀也是該用藥方式的一大優(yōu)勢。聯合用藥不良反應發(fā)生率(6.8%)略多于 α1-blocker單藥治療(5.1%)。α1-blocker與PDE5I聯合是一種新的藥物組合方式，其療效已得到初步的驗證，但目前缺乏長期、大樣本的臨床試驗。

2.3 α1-blocker與M受體阻滯劑 M受體阻滯劑能顯著改善儲尿期癥狀，α1-blocker對排尿期癥狀療效確切，理論上來講二者聯合使用可更好地改善LUTS。目前許多臨床試驗都證實了α1-blocker與M受體阻滯劑聯合用藥改善BPH患者癥狀的有效性[32]。M受體阻滯劑添加治療的薈萃分析中顯示，聯合用藥使IPSS(-2.37； 95%CI:-3.50～-1.23；P<0.000 1)及IPSS儲尿期評分(-1.65；95%CI:-3.00～-0.31；P= 0.02)顯著降低，使PVR(10.35； 95%CI:6.59～14.11；P< 0.000 1)得到顯著改善，但Qmax(0.04; 95%CI: 20.43～0.51；P=0.85)改善不明顯[22]。研究顯示最常見的不良反應為口干癥狀，其它還有頭暈、便秘等。另一項薈萃分析[23]顯示IPSS儲尿期評分(-1.51；95%CI:-2.10～-0.91；P<0.000 1)、QOL(-0.53；95%CI: -0.89～-0.17；P=0.004)、24 h排尿次數(-1.14； 95%CI:-1.84 ～-0.45；P<0.001)及24 h尿急次數(-0.99； 95%CI:-1.46～-0.51；P<0.000 1)4項指標改善顯著。M受體阻滯劑聯合治療能獲得更佳的療效，安全性也可接受，但在臨床應用時需監(jiān)測PVR并預防AUR的發(fā)生。

2.4 5-ARI與M受體阻滯劑 一項短期非盲實驗探討了托特羅定與非那雄胺聯合用藥的安全性和有效性，研究納入51名患者(托特羅定0.4 mg/d；度他雄胺0.5 mg/d)，分別在實驗開展第4、8、12周檢測有效性及安全性指標，結果顯示聯合用藥后尿頻、尿急癥狀顯著緩解，IPSS、IPSS儲尿期評分有顯著改善(P<0.001)?？诟砂Y狀發(fā)生率為7.5%，1例患者出現便秘(2%)，2例患者出現性功能障礙 (3.9%)，無患者出現AUR。此項研究驗證了托特羅定與非那雄胺聯合用藥也是安全有效的，也為這種新的藥物組合的臨床應用提供了一些參考[33]。

3 小 結

綜上，藥物治療效果確切、安全性好，是BPH的一線治療方法。5-ARI及α1-blocker為治療BPH的傳統藥物，二者聯合用藥應用最為廣泛。高選性α1-blocker、M3特異性受體阻滯劑、新型PDE5I及5-ARI相互之間的聯合用藥方式是目前研究的熱點，療效顯著，但任需大量臨床研究證實其安全性及經濟學效益，從而制定最佳治療方案。目前處于臨床或基礎實研究階段的藥物還有肉毒素A、維生素D3受體阻滯劑、抗炎類藥物、番茄紅素、黃體生成素釋放激素拮抗劑、ρ激酶受體阻滯劑、嘌呤受體阻滯劑等[34-38]，這將為BPH臨床用藥提供更多選擇。

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(編輯 何宏靈)

2015-01-19

2015-03-31

國家自然科學基金(No.81270841)

韓平，副教授，醫(yī)學博士，碩士生導師. E-mail: hanpinghxyy@163.com

王曉明(1992-)，男(漢族)，碩士，研究方向：泌尿外科.E-mail：hx2014wxm@163.com

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10.3969/j.issn.1009-8291.2015.06.022