反復(fù)自然流產(chǎn)中的易栓因素

宋兆俠，楊如會(huì)

（1.麗水市婦幼保健院，浙江 麗水323000；2.麗水學(xué)院，浙江 麗水323000）

·綜述·

反復(fù)自然流產(chǎn)中的易栓因素

宋兆俠1，楊如會(huì)2

（1.麗水市婦幼保健院，浙江 麗水323000；2.麗水學(xué)院，浙江 麗水323000）

孕婦血液高凝狀態(tài)容易造成胎盤血管中凝血和纖溶之間的平衡被打破，血栓形成或纖維蛋白沉積過(guò)多會(huì)損害胎盤的血液循環(huán)，是導(dǎo)致流產(chǎn)的一個(gè)重要原因。本文就反復(fù)自然流產(chǎn)相關(guān)的主要易栓因素作一綜述，以期對(duì)反復(fù)自然流產(chǎn)的診斷和預(yù)防提供幫助。

反復(fù)自然流產(chǎn)；易栓因素；血栓

反復(fù)自然流產(chǎn)（recurrent spontaneous abortion，RSA）是妊娠期常見(jiàn)的一種并發(fā)癥，流行病學(xué)調(diào)查顯示，在世界范圍內(nèi)，妊娠20周之前孕婦發(fā)生自然流產(chǎn)≥3次的比率是0.88%，≥2次的為4.2%[1]；具有RSA病史的孕婦再次發(fā)生流產(chǎn)的機(jī)率是24%，3次是30%，4次是40%[2]。目前是否需要對(duì)未孕婦女開(kāi)展流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估尚有爭(zhēng)議，但開(kāi)展對(duì)RSA患者再次流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估并進(jìn)行適當(dāng)?shù)母深A(yù)治療很有必要。RSA的確切病因目前還不清楚，多種原因均可以導(dǎo)致RSA，如遺傳性血栓傾向、染色體異常、子宮解剖結(jié)構(gòu)異常、子宮內(nèi)膜感染、內(nèi)分泌異常、環(huán)境壓力因素等。以血管合體膜為基本結(jié)構(gòu)的胎盤是妊娠發(fā)育過(guò)程中的關(guān)鍵因素，正常情況下，胎盤內(nèi)存在的凝血和纖溶之間相互平衡是血流對(duì)胎盤灌注的基礎(chǔ)，一旦凝血和纖溶平衡狀態(tài)被破壞，子宮螺旋動(dòng)脈和絨毛微小血管的特殊結(jié)構(gòu)容易造成胎盤纖維蛋白沉積過(guò)多或血栓形成，影響胎盤正常的血液循環(huán)，可導(dǎo)致胎盤功能不全，進(jìn)而引起局部缺血性絨毛壞死、胎盤早剝、子癇前癥、宮內(nèi)胎兒缺血缺氧、發(fā)育遲緩和胎兒死亡等而引起自發(fā)性流產(chǎn)[3]。

易栓性（thrombophilic）是指女性在懷孕期間的高凝狀態(tài)，是凝血和抗凝系統(tǒng)平衡失調(diào)，容易導(dǎo)致血栓形成的一個(gè)病理狀態(tài)。近年來(lái)，基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)和蛋白組學(xué)在探討分析RSA的病理機(jī)制中發(fā)揮了重要作用，異常的基因和蛋白表達(dá)會(huì)導(dǎo)致RSA的發(fā)生。開(kāi)展與易栓性基因或基因產(chǎn)物有關(guān)的功能性分析對(duì)RSA高風(fēng)險(xiǎn)懷孕具有一定的診斷幫助。本文對(duì)與RSA相關(guān)的易栓因素作一綜述，以期對(duì)反復(fù)自然流產(chǎn)的早期診斷、預(yù)防性治療和減少發(fā)生提供幫助。

1 血管緊張素原（angiotensinogen，Agt）

Agt是腎素-血管緊張素系統(tǒng)中重要的調(diào)節(jié)因子，對(duì)血壓、水電解質(zhì)平衡具有重要的調(diào)節(jié)作用。研究表明Agt、血管緊張素Ⅱ（ATⅡ）和血管緊張素Ⅱ受體（AT1和AT2）在胚胎中就有表達(dá)并被認(rèn)為和胎兒器官發(fā)育有關(guān)，動(dòng)物模型研究證實(shí)小鼠Agt基因表達(dá)降低會(huì)增加死胎風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。Agt基因突變可以導(dǎo)致纖維蛋白分子中3個(gè)鏈接多肽鏈 （α，β和γ）連接點(diǎn)發(fā)生突變，這種先天性血漿纖維蛋白原異常是血栓形成的一個(gè)危險(xiǎn)因素，是動(dòng)脈血管栓塞性疾病的重要原因[6]。Agt基因M235T位點(diǎn)和AT1R的1166A＞C位點(diǎn)的基因多態(tài)性被認(rèn)為與包括子癇、RSA多種疾病相關(guān)[7-8]。Jeon以103例兒童和640例成人做對(duì)照，對(duì)198例小于20周的自然流產(chǎn)病例進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)在腎素-血管緊張素-血管緊張素Ⅱ受體（ACE/AGT/AT1R）系統(tǒng)中II/MM/AA基因類型是流產(chǎn)的一個(gè)誘發(fā)因素[9]。一項(xiàng)最近的meta分析文章指出血管緊張素轉(zhuǎn)換酶基因（ACE）的插入/缺失多態(tài)性會(huì)導(dǎo)致Agt的轉(zhuǎn)換障礙而影響凝血功能，其D型等位基因可以增加流產(chǎn)的危險(xiǎn)性[8]。

2 凝血因子X(jué)III（FXIII）

FXIII是正常血液凝固系統(tǒng)中促進(jìn)交聯(lián)纖維蛋白形成的凝血酶，可被凝血酶激活形成谷氨酰胺轉(zhuǎn)移酶 （FXIIIa），F(xiàn)XIII是由兩個(gè)A和B亞單位組成的四分子的蛋白質(zhì)，其三維結(jié)構(gòu)研究顯示在肽鏈分子之間或兩個(gè)亞單位之間的損傷會(huì)導(dǎo)致凝血功能異常[10]。FXIII除了纖維形成等作用外，還具有其它生理功能，F(xiàn)XIII-A2亞單位分布在胎盤的母體面和胎兒面的結(jié)合面，對(duì)妊娠期6～8周絨毛膜細(xì)胞滋養(yǎng)層殼和Nitabuch層的形成起著決定性作用，孕婦如缺乏FXIII-A會(huì)導(dǎo)致胎盤和子宮的分離。因此，純合子或雜合子FXIII-A缺乏如果不進(jìn)行預(yù)防性替代治療會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)[11]。FXIII Tyr204Phe基因多態(tài)性位于FXIIIA亞單位5號(hào)外顯子上，是由204號(hào)密碼子的A-T突變使酪氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楸奖彼崴?。研究發(fā)現(xiàn)攜帶Phe204苯丙氨酸基因型孕婦RSA的發(fā)病率要高于對(duì)照組，但患者中的血漿水平和FXIII水平是正常的，說(shuō)明這些突變對(duì)結(jié)構(gòu)和活性的影響大于酶的水平[12]。另有研究發(fā)現(xiàn)孕婦伴有血漿蛋白異常雖然無(wú)明顯血栓形成，但流產(chǎn)危險(xiǎn)性增加，而且RSA與血清中FXIII水平無(wú)明顯相關(guān)性，說(shuō)明FXIII的結(jié)構(gòu)、功能與RSA之間的關(guān)系還有待于進(jìn)一步研究證實(shí)[13]。FXIII 34Leu基因類型同樣對(duì)纖維蛋白結(jié)構(gòu)具有影響，發(fā)現(xiàn)早期RSA的患者與FXIII 34Leu基因多態(tài)性具有重要聯(lián)系，對(duì)于這種基因類型的人群發(fā)生RSA的頻率要高于正常對(duì)照組，與纖維蛋白原濃度較低有關(guān)，F(xiàn)XIII 34Leu可能通過(guò)修飾纖維蛋白的結(jié)構(gòu)導(dǎo)致其降解加速[14-15]。

3 凝血因子X(jué)II（FXII）

FXII是一個(gè)由肝臟分泌的絲氨酸蛋白酶，屬于前激肽釋放酶和高分子激肽原。雖然FXII被發(fā)現(xiàn)是一個(gè)凝血蛋白，但缺乏FXII并不會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的出血功能失調(diào)，而且有研究顯示激活的FXII可作為直接的纖溶酶原激活物對(duì)纖維蛋白的溶解起到重要作用，具有抗凝和前纖溶蛋白的活性，缺乏這種蛋白的患者反而有血栓性疾病的危險(xiǎn)性[16]。胎盤中存在激肽釋放酶-激肽原-激肽系統(tǒng)，該系統(tǒng)在生殖系統(tǒng)中血液凝固、止血以及血管生成起到重要作用，該系統(tǒng)的失衡會(huì)導(dǎo)致流產(chǎn)，一些不明原因的RSA病例中發(fā)現(xiàn)有 FXII自身抗體的存在[17]。Ogasawara對(duì)536例孕早期的流產(chǎn)患者的前瞻性研究，與正常對(duì)照人群對(duì)比，F(xiàn)XII水平下降被認(rèn)為可以作為容易發(fā)生流產(chǎn)的一個(gè)重要指標(biāo)，而同期的蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S、ATIII和FXIII水平變化并不明顯，說(shuō)明FXII對(duì)孕早期流產(chǎn)可能具有更重要的作用[18]。如果RSA患者FXII活性明顯降低，發(fā)生再次流產(chǎn)的幾率明顯增高，而且在RSA患者年齡與FXII水平呈現(xiàn)正相關(guān)，達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[19]。目前FXII在胎盤的功能中的作用以及在RSA中的影響還需進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 凝血因子V（FV）

FV在凝血機(jī)制中起著重要的作用，在細(xì)胞表面磷脂存在的情況下，活化的FV可激活因子Ⅹ形成凝血酶，在止血過(guò)程中的促凝血過(guò)程中起到核心作用。FV的Leiden變異是FV基因的1691位G＞A的點(diǎn)突變，導(dǎo)致FV多肽序列中第506位點(diǎn)谷氨酰胺代替了精氨酸，是目前遺傳性血栓形成傾向最常見(jiàn)的原因，可引起活化蛋白C抵抗，導(dǎo)致血液呈高凝狀態(tài)而形成胎盤微血管血栓，引起胎盤功能紊亂增加流產(chǎn)、早產(chǎn)、先兆子癇、胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)受限、胎盤早剝等的危險(xiǎn)性[20-21]。FVL孕婦胎兒死亡危險(xiǎn)性是正常人群的3倍（6%～16%），對(duì)早期無(wú)明顯原因的RSA的FVL患者再次懷孕發(fā)生流產(chǎn)的概率高達(dá)25%～50%左右，相對(duì)于正常孕婦僅1.4%，對(duì)具有RSA病史的懷孕FVL婦女進(jìn)行凝血素基因突變篩查并對(duì)進(jìn)行干預(yù)可以預(yù)防復(fù)發(fā)性流產(chǎn)[22-23]。通過(guò)對(duì)10萬(wàn)例孕婦調(diào)查，F(xiàn)VL孕婦發(fā)生靜脈血栓的可能性是對(duì)照組的11倍，如合并孕婦體質(zhì)量指數(shù)超過(guò)30kg/m2，則其危險(xiǎn)性是正常人群的75倍，如大于35歲的高齡孕婦合并FVL，發(fā)生RSA危險(xiǎn)性是正常人群的60倍；FVL孕婦發(fā)生死胎的可能性是正常對(duì)照組的3倍，早產(chǎn)的發(fā)生率是對(duì)照組的2倍[24]。而Dizon[25]認(rèn)為FVL雜合子RSA風(fēng)險(xiǎn)較低，通過(guò)對(duì)美國(guó)4885名孕婦的調(diào)查，發(fā)現(xiàn)134例攜帶FVL突變（2.7%），實(shí)驗(yàn)結(jié)果認(rèn)為沒(méi)有血栓疾病病史的FVL雜合子突變的孕婦發(fā)生靜脈血栓的風(fēng)險(xiǎn)較低，無(wú)需進(jìn)行FVL風(fēng)險(xiǎn)篩查，也沒(méi)有必要對(duì)低風(fēng)險(xiǎn)的FVL患者在懷孕期間進(jìn)行特殊治療。以上大樣本的臨床調(diào)查研究為FVL人群作為RSA高危人群提供了理論基礎(chǔ)，也同時(shí)為FVL孕婦發(fā)生其他產(chǎn)科并發(fā)癥提供研究基礎(chǔ)。

5 抗凝血酶（antithrombin，AT）

AT是血漿絲氨酸蛋白酶抑制劑，能夠通過(guò)共價(jià)鍵結(jié)合蛋白酶的水解位點(diǎn)從而保持血液的流動(dòng)性。其683G＞T點(diǎn)突變會(huì)導(dǎo)致AT缺乏形成凝血功能失調(diào)癥，是一個(gè)發(fā)病率較小的遺傳性血栓傾向性疾病，一般人群平均患病率為0.02%，與靜脈血栓栓塞和復(fù)發(fā)性表面的靜脈血栓形成存在重要聯(lián)系，發(fā)生靜脈血栓栓塞（VTE）風(fēng)險(xiǎn)是正常人的10倍[26]。AT水平降低會(huì)導(dǎo)致凝血因子活力增加等導(dǎo)致凝血能力加強(qiáng)，這種損害作用在懷孕早期小鼠中已經(jīng)證實(shí)，實(shí)驗(yàn)中，純合子AT缺乏小鼠出現(xiàn)了100%死胎[27]。多中心回顧性臨床分析發(fā)現(xiàn)AT水平下降或纖維蛋白原的活性降低，如合并其他血栓形成因素就會(huì)增加RSA的發(fā)生危險(xiǎn)，在懷孕期間用低分子量肝素鈉進(jìn)行抗凝治療對(duì)孕產(chǎn)婦和胎兒并發(fā)癥具有積極的預(yù)防作用[28]。

6 纖溶酶原激活物抑制物-1（PAI-1）

PAI-1是外周循環(huán)中組織型纖溶酶原激活物（t-PA）的快速抑制物，是一種單鏈糖蛋白，屬于絲氨酸蛋白酶抑制劑超家族，被認(rèn)為是防止纖維蛋白溶解和局部血塊溶解的重要因子。t-PA與PAI-1間的動(dòng)態(tài)平衡對(duì)維持血漿纖維蛋白溶解系統(tǒng)（簡(jiǎn)稱纖溶系統(tǒng)）的穩(wěn)態(tài)起決定性作用，特別是在沒(méi)有系統(tǒng)性出血的情況下，被認(rèn)為是調(diào)節(jié)纖維蛋白溶解過(guò)程的重要決定因素，纖維蛋白溶解缺陷在動(dòng)脈和靜脈血栓形成中起著重要作用，有過(guò)深靜脈血栓（DVT）病史且纖維溶解能力有缺陷患者，與PAI-1水平增加有關(guān)[29]。PAI-1基因啟動(dòng)子4G/4G突變可以引起低纖溶癥狀，是妊娠并發(fā)癥中一個(gè)獨(dú)立的顯著致病因素，包括先兆子癇、宮內(nèi)發(fā)育遲緩、胎盤早剝和死胎等，會(huì)形成胎盤血栓并誘導(dǎo)胎盤功能不全。作為纖維蛋白溶解的主要抑制劑，PAI-1的異常表達(dá)會(huì)促進(jìn)早期胎盤循環(huán)系統(tǒng)纖維素的沉積或限制滋養(yǎng)層的發(fā)育而導(dǎo)致RSA，Tassies研究認(rèn)為PAI-1 4G/5G多態(tài)與抗磷脂抗體綜合征關(guān)系密切，5G純合子可能降低血栓形成的危險(xiǎn)性，而4G等位基因則有增加血栓形成的可能，攜帶4G基因者發(fā)生動(dòng)脈血栓率較攜帶 5G基因者明顯增高[30-31]。Glueck等[32]對(duì)49例RSA白人女性做了PAI-1基因4G/5G多態(tài)分析，以48例單次自然流產(chǎn)女性為對(duì)照，發(fā)現(xiàn)PAI-1 4G/5G與對(duì)照組對(duì)比無(wú)明顯差異，但PAI-1 4G/4G純合子孕婦發(fā)生流產(chǎn)的概率是32%，明顯高于正常對(duì)照組19%，認(rèn)為PAI-1 4G/ 5G多態(tài)性是血液高凝狀態(tài)形成的重要原因之一，是嚴(yán)重RAS的一個(gè)主要的、獨(dú)立的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，RSA是一個(gè)常見(jiàn)的妊娠相關(guān)疾病，血液的易栓性因素與RSA的發(fā)生具有密切的聯(lián)系，遺傳性及獲得性血栓形成傾向都可以擾亂正常凝血及抗凝系統(tǒng)，導(dǎo)致體內(nèi)血液呈高凝狀態(tài)，容易形成血栓。在妊娠這種生理性高凝狀態(tài)時(shí)，如合并凝血因素的異常，則容易導(dǎo)致子宮胎盤血管內(nèi)血栓形成，引起胚胎或胎兒缺血壞死，最終導(dǎo)致流產(chǎn)。雖然在RSA研究的各個(gè)方面尚存在著一定爭(zhēng)議，但積極研究易栓因素在RSA發(fā)病中的作用，加強(qiáng)孕婦血栓形成傾向的各種因素的檢測(cè)，對(duì)RSA的早診斷、預(yù)防性治療以及減少RSA的發(fā)生具有積極意義。

[1] Sugiura-Ogasawara M，Suzuki S，Ozaki Y，et al.Frequency of recurrent spontaneous abortion and its influence on further marital relationship and illness:the Okazaki Cohort Study in Japan.J Obstet Gynaecol Res，2013，39（1）:126

[2] Regan L，Braude PR，Trembath PL.Influence of past reproductive performance on risk of spontaneous abortion.BMJ，1989，299（6698）:541

[3] Rai R，Regan L.Recurrent miscarriage.Lancet，2006，368:601

[4] Guillermina Girardi.Role of tissue factor in pregnancy complications:crosstalk between coagulation and inflammation. Thrombosis Research，2011，127（3）:S43

[5] Hatta K，Carter AL，Chen Z，et al.Expression of the tive pro-teins AT1，AT2，and ANP by pregnancy-induced mouse uterine natural killer cells.Reprod Sci，2011，18（4）:383

[6] Ken Ishibashi，Satoshi Kurisu，Yasuko Kato，et al.Effects of aliskiren on the fibrinolytic system in patients with coronary artery disease receiving angiotensin-converting enzyme inhibitor or angiotensin II type 1 receptor blocker.Heart and Vessels，2013，28（1）:7

[7] Jeon YJ，Kim JH，Lee BE，et al.Association between polymorphisms in the renin-angiotensin system genes and prevalence of spontaneously aborted fetuses.Am J Reprod Immunol，2013，70（3）:238

[8] Wang Z，Wang P，Wang X，et al.Significant association between angiotensin-converting enzyme gene insertion/deletion polymorphism and risk of recurrent miscarriage:a systematic review and meta-analysis.Metabolism，2013，62（9）:1227

[9] Jeon YJ，Kim JH，Lee BE，et al.Association between polymorphisms in the renin-angiotensin system genes and prevalence of spontaneously aborted fetuses.Am J Reprod Immunol，2013，70（3）:238

[10]Asahina T，Kobayashi T，Okada Y，et al.Maternal blood coagulation factor XIII is associated with the development of cytotrophoblastic shell.Placenta，2000，21:388

[11]Levy JH，Greenberg C.Biology of Factor XIII and clinical manifestations of Factor XIII deficiency.Transfusion，2013，53（5）:1120

[12]Smith KA，Pease RJ，Avery CA，et al.The activation peptide cleft exposed by thrombin cleavage of FXIII-A（2）contains a recognition site for the fibrinogen α chain.Blood，2013，121（11）:2117

[13]Dossenbach-Glaninger A，van Trotsenburg M，Oberkanins C，etal.Risk forearly pregnancy lossby factorXIII Val34Leu:the impact of fibrinogen concentration.J Clin Lab Anal，2013，27（6）:444

[14]Pasquier E，De Saint Martin L，Kohler HP，et al.Factor XIII plasma levels in women with unexplained recurrent pregnancy loss.J Thromb Haemost，2012，10（4）:723

[15]Dossenbach-Glaninger A，van Trotsenburg M，Oberkanins C，et al.Risk for early pregnancy loss by factor XIII Val34Leu: the impact of fibrinogen concentration.J Clin Lab Anal，2013，27（6）:444

[16]Stavrou E，Schmaier AH.Factor XII:What does it contribute to our understanding of the physiology and pathophysiology of hemostasis&thrombosis.Thromb Res，2010，125:210

[17]Toshitaka Sugi.Kininogen-dependent antiphosphatidylethanolamine antibodies and autoantibodies to factor XII in patients with recurrent pregnancy losses.J Obstet Gynaecol Res，2013，39（7）:1223

[18]Gihan E-H Gawish，Osama Al-Khamees.Molecular Characterization of Factor V Leiden G1691A and Prothrombin G20210A Mutations in Saudi Females with Recurrent Pregnancy Loss.J Blood Disorders Transf，2013，4（6）:1

[19]Ogasawara MS，Aoki K，Katano K，et al.Factor XII but not protein C，protein S，antithrombin III，or factor XIII is a predictor of recurrent miscarriage.Fertil Steril，2001，75（5）:916

[20]Dizon-Townson D，Miller C，Sibai B，et al.The relationship of the factor V Leiden mutation and pregnancy outcomes for mother and fetus.Obstet Gynecol，2005，106（3）:517

[21]Poursadegh Zonouzi A，Chaparzadeh N，Ghorbian S，et al.The association between thrombophilic gene mutations and recurrent pregnancy loss.J Assist Reprod Genet，2013，30（10）: 1353

[22]Bergrem A，Dahm AE，Jacobsen AF，et al.Resistance to activated protein C is a risk factor for pregnancy-related venous thrombosis in the absence of the F5 rs6025 （factor V Leiden）polymorphism.Br J Haematol，2011，154（2）:241

[23]Oztürk A，Balli S，Akar N.Determination of factor V Leiden mutation and R2 polymorphism in cis position.Clin Appl Thromb Hemost，2013，19（6）:685

[24]Serrano F，Lima ML，Lopes C，et al.Factor V Leiden and prothrombin G20210A in Portuguese women with recurrent miscarriage:is it worthwhile to investigate?Arch Gynecol Obstet，2011，284（5）:1127

[25]Hiltunen LM，Laivuori H，Rautanen A，et al.Factor V Leiden as risk factor for unexplained stillbirth--a population-based nested case-control study.Thromb Res，2010，125（6）:505

[26]Szymańska M，Alhenc-Gelas M，Undas A.Antithrombin Rybnik:a new point mutation （nt 683 G＞T）associated with type I antithrombin deficiency in a patient with venous thromboembolism and recurrent superficial venous thrombosis. Blood Coagul Fibrinolysis，2013，24（5）:579

[27]Kazuhiro Ishiguro，Tetsuhito Kojima，Kenji Kadomatsu，et al. Complete antithrombin deficiency in mice results in embryonic lethality.J Clin Invest，2000，106（7）:873

[28]Rogenhofer N，Bohlmann MK，Beuter-Winkler P，et al.Prevention，management and extent of adverse pregnancy outcomes in women with hereditary antithrombin deficiency.Annals of Hematology，2014，93（3）:385

[29]A.T.Obi，J.A.Diaz，D.M.Farris，et al.Vitronectin Gene-deletion，PAI-1 Gene-deletion，and LMWH Treatment:Effect on Thrombus Resolution and Vein Wall Remodeling in a Mouse Model of DVT.Journal of Vascular Surgery:Venous and Lymphatic Disorders，2013，1（1）:103

[30]Morgan JA，Bombell S，McGuire W.Association of plasminogen activator inhibitor-type 1 （-675 4G/5G）polymorphism with pre-eclampsia:systematic review.PLoS One，2013，8（2）:e56907

[31]Tàssies D，Espinosa G，Munoz-Rodríguez FJ，et al.The 4G/5G polymorphism of the type 1 plasminogen activator inhibitor gene and thrombosis in patients with antiphospholipid syndrome.Arthritis Rheum，2000，43（10）:2349

[32]Glueck CJ，Harvey Phyllips，Dan Cameron，et al.The 4G/4G Polymorphism of the hypofibrinolytic plasminogen activator inhibitor type 1 gene:An independent risk factor for serious pregnanc complications.Metabolism，2000，49:845

圖3 HE×200

圖4 HE×400

圖5 免疫組化×400 β-hCG（強(qiáng)陽(yáng)性）

圖6 肺部CT平掃（化療前，2013年10月19日）

圖7 Ⅳ°口腔潰瘍

圖8 Ⅳ°口腔潰瘍

圖9 MRIT2（化療后，2014年3月1日）

圖10 增強(qiáng)MRIT1（化療后，2014年6月26日）