系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)骨梗死3例報道并文獻復習

丁瑜，王宏智

（嘉興市第一醫(yī)院，浙江 嘉興314000）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)骨梗死3例報道并文獻復習

丁瑜，王宏智

（嘉興市第一醫(yī)院，浙江 嘉興314000）

目的通過分析系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）并發(fā)骨梗死的臨床特征，以期為SLE并發(fā)骨梗死的診療提供參考。方法回顧性分析在本院住院或門診確診的SLE并發(fā)骨梗死患者3例的臨床資料。結(jié)果3例患者均為中青年女性，骨梗死為單側(cè)或雙側(cè)，既往病程中均有口腔潰瘍、面部或指端皮疹及腎臟受累，2例有雷諾現(xiàn)象；3例均有維生素D缺乏、N端骨鈣素下降、抗核抗體（+），2例有高脂血癥、抗SM抗體（+）；3例均有長期應(yīng)用激素及免疫抑制劑史；經(jīng)抗骨質(zhì)疏松、改善骨代謝及活血等治療有一定的療效。結(jié)論SLE并發(fā)骨梗死較為少見，臨床上需警惕其危險因素，結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查及影像學檢查綜合分析，并盡早給予抗骨質(zhì)疏松治療。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡；骨梗死；臨床特征

骨梗死又稱骨髓梗死，指發(fā)生于干骺端和骨干的骨性壞死，是血供不足所致的彌散性、局灶性骨質(zhì)壞死，好發(fā)于四肢長骨，以股骨下段、脛骨上端和肱骨上段多見[1]。其病因較多，常見于潛水作業(yè)人員，還有如應(yīng)用大量激素和免疫抑制劑、酗酒、胰腺炎、脂肪代謝紊亂、外傷等[2]。在臨床上系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）并發(fā)骨梗死較為少見，國內(nèi)也僅有零星報道[3-4]，本文通過回顧性分析本院收治的3例SLE并發(fā)骨梗死患者的臨床資料，旨在了解其臨床特征，以期進一步提高對本病的認識和診斷，為臨床診療提供參考。

1 病例介紹

病例1 患者，女，45歲，因“反復發(fā)熱伴泡沫尿10年，雙膝疼痛2月”于2009年5月入院，患者10年前開始反復發(fā)熱，最高39℃，伴有泡沫尿、反復口腔潰瘍，雙手雷諾現(xiàn)象及手指端血管炎樣皮疹，曾在外院診斷SLE，予激素及環(huán)磷酰胺治療，但患者用藥不規(guī)律，病情控制欠佳。2008年來本院就診，予甲潑尼龍針60mg/d，聯(lián)合環(huán)磷酰胺針每月1次，每次0.6g靜脈滴注治療，病情好轉(zhuǎn)后激素逐步減量至潑尼松10mg/d維持，環(huán)磷酰胺針改為硫唑嘌呤口服。2009年3月勞累后開始出現(xiàn)雙膝疼痛，活動后明顯，休息可減輕。既往有高血壓病史。查體示心肺腹無殊，雙膝關(guān)節(jié)壓痛，輕度腫脹，皮溫正常，余關(guān)節(jié)無壓痛。檢查發(fā)現(xiàn)抗核抗體（+），抗SM抗體（+），抗核糖體抗體（+），抗組蛋白抗體（+），尿蛋白 （++），補體C3 0.71g/L，球蛋白及C4正常，ESR 30mm/h，血常規(guī)、生化基本正常，維生素D 11.3ng/mL，N端骨鈣素7.1ng/mL，甲狀旁腺素78pg/ mL，骨密度示低骨量，B超示雙膝髕上囊少量積液、滑膜稍增厚。入院后予激素加量后癥狀無緩解。后查雙膝MRI示雙側(cè)脛骨近端、股骨遠端片狀混雜信號，考慮骨梗死。患者經(jīng)補鈣、锝99亞甲基二磷酸鹽針抑制破骨（半月后改口服二磷酸鹽）、降鈣素針及骨肽針抗骨質(zhì)疏松及活血、玻璃酸鈉針關(guān)節(jié)腔注射等治療后癥狀好轉(zhuǎn)，病情穩(wěn)定。1年后因失訪未再復查MRI。

病例2 患者，女，36歲，因“蝶形紅斑9年，左膝疼痛1年”于2011年10月入院?；颊?年前開始出現(xiàn)面部蝶形紅斑，日曬后加重，伴間斷性發(fā)熱，體溫最高38℃，時有口腔潰瘍，當?shù)啬虺Ｒ?guī)提示血尿、蛋白尿，故于上海仁濟醫(yī)院就診，診斷SLE，予“潑尼松50mg及環(huán)磷酰胺針”治療，后逐步改為“潑尼松5mg、羥氯喹0.2g、硫唑嘌呤50mg”長期維持。2010年底開始左膝關(guān)節(jié)酸痛，未重視，但關(guān)節(jié)癥狀逐漸加重，后因關(guān)節(jié)活動受限而入院。否認既往其他疾病史。查體：心肺腹無殊，雙下肢無浮腫。左膝關(guān)節(jié)壓痛，關(guān)節(jié)無腫脹，皮溫不高，活動受限。檢查示：ANA（+），抗SM抗體（+），補體C3 0.86g/L，尿蛋白（+），ESR 15mm/h，三酰甘油3.1mmol/L，維生素D 9ng/mL，N端骨鈣素8.9ng/mL，甲狀旁腺素70pg/mL；骨密度：低骨量，膝關(guān)節(jié)B超未見異常；左膝MRI：脛骨上端、股骨下端地圖樣異常信號，考慮骨梗死（見圖1）。入院后繼續(xù)潑尼松5mg，1次/d口服；硫唑嘌呤50mg，1次/d口服；羥氯喹0.2g，1次/d免疫抑制，二磷酸鹽抑制破骨、骨肽針促成骨、前列地爾針改善血循，關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉及復方倍他米松等治療后疼痛明顯減輕，出院后關(guān)節(jié)癥狀未再加重，1年后復查MRI病灶與前相仿。

病例3患者，女，49歲，因“反復發(fā)熱24年，雙髖疼痛19年，加重7年”于2013年6月入院。患者自24年前開始反復發(fā)熱，最高體溫不詳，同時伴全身浮腫，關(guān)節(jié)酸痛明顯，同時伴口腔反復潰瘍，伴有泡沫尿及雙手雷諾現(xiàn)象，遂前往上海中山醫(yī)院住院治療，診斷為SLE，予“潑尼松、硫酸羥氯喹片、酶酚酸酯”等控制病情（潑尼松最多劑量達110mg），出院后長期口服“潑尼松10mg、硫酸羥氯喹0.2g”控制病情，療效尚可。19年前開始出現(xiàn)雙側(cè)髖部疼痛，行走和下蹲時雙髖關(guān)節(jié)疼痛加重，伴手指端少許皮疹，未診治，7年前患者雙髖關(guān)節(jié)疼痛較前加重，伴雙膝關(guān)節(jié)疼痛，遂于當?shù)蒯t(yī)院就診，查骨盆X線平片提示雙側(cè)股骨頭缺血性壞死，但治療效果欠佳，雙膝、雙髖疼痛進行性加重。否認既往其他疾病史。查體：心肺腹無殊，雙髖關(guān)節(jié)壓痛，雙膝關(guān)節(jié)壓痛，關(guān)節(jié)無紅腫，皮溫不高，活動受限。入院診斷：系統(tǒng)性紅斑狼瘡。檢查示：ANA（+），SSA抗體（+），RO52（+），補體C3 0.75 g/L，補體C4 0.14 g/L，尿蛋白（+），ESR 26mm/h，三酰甘油2.7mmol/L，維生素D 13.6ng/mL，N端骨鈣素5.3ng/mL，甲狀旁腺素83.1pg/mL；骨密度：低骨量；雙膝關(guān)節(jié)MRI：雙膝脛骨上端、股骨下端骨梗死考慮（見圖2），右膝關(guān)節(jié)少量積液。B超示右膝髕上囊少量積液、滑膜稍增厚。入院后予甲潑尼龍8mg，1次/d口服；酶酚酸酯0.5g，2次/d口服抑制免疫，二磷酸鹽抑制破骨、促成骨、活血，氨基葡萄糖營養(yǎng)關(guān)節(jié)軟骨及雙膝關(guān)節(jié)穿刺注射玻璃酸鈉等治療后，癥狀好轉(zhuǎn)出院。出院后繼續(xù)服上述藥物治療。1年后復查雙膝MRI病灶未見加重。膝關(guān)節(jié)無明顯疼痛。

圖1 MRI示左側(cè)脛骨上端、股骨下端地圖樣異常信號。

圖2 MRI示脛骨上端、股骨下端斑片狀不規(guī)則異常信號灶。

2 結(jié)果

2.1臨床表現(xiàn)

2.1.1SLE表現(xiàn) 在既往病史中3例患者均有反復口腔潰瘍、面部或指端皮疹、腎臟受累、反復發(fā)熱等；2例有雷諾現(xiàn)象。

2.1.2骨梗死表現(xiàn) 3例患者均有膝關(guān)節(jié)壓痛及活動后疼痛、無關(guān)節(jié)畸形、皮溫正常，其中2例為雙膝關(guān)節(jié)受累。

2.2實驗室及影像學檢查 3例患者均有明顯的維生素D缺乏 （9.0～13.6ng/mL），N端骨鈣素下降（5.3～8.9ng/mL）；2例甲狀旁腺素升高（70.0～83.1pg/mL）；3例抗核抗體（+），2例抗SM抗體（+），1例SSA抗體（+）、RO52（+），1例抗核糖體抗體（+）、抗組蛋白抗體（+）；2例補體C3輕度下降（0.71～0.86g/L）；3例均有尿蛋白 （+～++）；3例CRP均正常；2例ESR輕度升高（26～30mm/h）；2例有高脂血癥；3例骨密度提示低骨量。2例關(guān)節(jié)B超示髕上囊少量積液、滑膜稍增厚。

2.3診斷 3例SLE的診斷均采用美國風濕病學會1997推薦的SLE分類標準，并除外感染、腫瘤和其他結(jié)締組織病。骨梗死的診斷均根據(jù)典型MRI表現(xiàn)，即不規(guī)則地圖狀梗死灶或“雙規(guī)征”改變[5]。

2.4治療過程

2.4.1SLE治療 自確診后3例均以潑尼松1～2mg/(kg·d)治療，病情穩(wěn)定后逐步減量至5～10mg/d長期維持；其中2例每月使用環(huán)磷酰胺針、穩(wěn)定后改為硫唑嘌呤；1例使用酶酚酸酯。

2.4.2骨梗死治療 3例均給予二磷酸鹽、活性維生素D、鈣劑、降鈣素針及骨肽針促進成骨、活血等治療，3例受累關(guān)節(jié)均予玻璃酸鈉針關(guān)節(jié)腔注射（每周1次，共5次）。

2.5預(yù)后 經(jīng)治療3例患者SLE控制穩(wěn)定、關(guān)節(jié)疼痛癥狀均有好轉(zhuǎn)，2例患者在1年后復查MRI病灶維持原狀，未再加重；1例因失訪未再復查。

3 討論

骨梗死是由于干骺端或骨干的骨細胞及骨髓細胞結(jié)構(gòu)供血中斷，從而出現(xiàn)缺血壞死、脂肪性骨髓發(fā)生膠樣變和囊變或液化的病理改變[1]。因四肢長管狀骨的骨髓具有豐富的脂肪組織，髓腔內(nèi)營養(yǎng)血管細小，分支少，易引起脂肪栓塞導致骨髓缺血壞死，故骨梗死好發(fā)于四肢長骨，以股骨下段和脛骨上段多見。骨梗死的臨床表現(xiàn)一般不典型，多數(shù)患者以局部關(guān)節(jié)疼痛或行走困難為主訴，病變累及關(guān)節(jié)面時疼痛可加重，也可伴有關(guān)節(jié)積液。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種多系統(tǒng)損害的慢性系統(tǒng)性自身免疫病，臨床表現(xiàn)復雜，多數(shù)患者也可出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛的表現(xiàn)，治療上通常首選激素和免疫抑制劑聯(lián)合。而長期使用激素可以引起血液中凝血酶改變，血脂升高，使血管內(nèi)皮損傷，膠原暴露，血栓形成而導致骨梗死[6]。目前SLE并發(fā)股骨頭壞死的報道較多，但報道并發(fā)膝的股骨下段和脛骨上段的骨梗死較少，可能存在發(fā)生率低和認識不足的因素。有國外報道SLE并發(fā)骨梗死的發(fā)生率在3%～30%之間[7-9]，受累部位發(fā)生率依次為股骨頭、膝關(guān)節(jié)、肩關(guān)節(jié)、踝關(guān)節(jié)，多發(fā)生于年輕患者，大部分的患者表現(xiàn)為受累部位的疼痛，但仍有33%的患者無臨床表現(xiàn)[10]。

本文3例患者均有較長的SLE病程，均有長期使用激素和免疫抑制劑史，在SLE相對穩(wěn)定的情況下出現(xiàn)膝關(guān)節(jié)的疼痛，需警惕骨梗死的可能，并與原發(fā)病的關(guān)節(jié)癥狀相鑒別。一般SLE的關(guān)節(jié)炎往往有滑膜炎和關(guān)節(jié)積液的表現(xiàn)，并伴有炎癥指標的升高和其他的SLE活動的表現(xiàn)；而骨梗死的病理表現(xiàn)主要在骨骼，炎癥指標一般正?；蜉p度升高，影像學檢查有利于兩者的鑒別。目前普遍認為，MRI是診斷骨梗死的最有效方法，不僅能顯示早期骨梗死的各種征象，在亞急性和慢性期MRI均具有其特征性表現(xiàn)，且為無創(chuàng)性診斷，是評估骨梗死的最佳檢查方法[5，11]。從骨代謝指標來看，3例患者均有維生素D缺乏、N端骨鈣素下降及骨密度的下降，以及可能因長期缺鈣導致的甲狀旁腺素升高，提示對于長期使用激素并出現(xiàn)骨代謝紊亂和不同程度的骨質(zhì)疏松的患者要警惕骨梗死的發(fā)生。

Prasad等[9]發(fā)現(xiàn)使用激素是SLE患者并發(fā)骨梗死最主要的危險因素，使用激素的療程、總的累積劑量、平均每日量均與SLE并發(fā)骨梗死存在明顯的相關(guān)性。激素可能通過誘導成骨細胞、破骨細胞的凋亡打破骨平衡，進而增加骨梗死的風險[12]。

Sayarlioglu等[13]認為骨梗死的發(fā)生受多種因素的影響，除激素外，SLE的本身因素也與骨梗死的發(fā)生相關(guān)，相關(guān)程度由強到弱依次為血管炎、高脂血癥、雷諾現(xiàn)象、口腔潰瘍和腎臟損害。本文中3例患者均有血管炎表現(xiàn)（面部或指端皮疹）、均有口腔潰瘍及腎臟受累，2例有高脂血癥，2例有雷諾現(xiàn)象，故推測血管內(nèi)皮的受損、血液粘稠度升高、血流緩慢均可能對骨梗死的發(fā)生產(chǎn)生影響，從而也提示在SLE血管炎的基礎(chǔ)上，大劑量、長期激素治療可能是SLE并發(fā)骨梗死的危險因素，但其相關(guān)性還有待大樣本的研究證實。

治療上目前尚未有對骨梗死特別快速有效的治療方法，對于藥物治療不理想或病灶侵及關(guān)節(jié)面而影響活動時，可考慮手術(shù)治療，如鉆孔減壓、病灶刮除植骨、關(guān)節(jié)置換等。本文3例患者均接受抗骨質(zhì)疏松、改善骨代謝及活血等治療，并取得了一定的療效，雖不能縮小已發(fā)生骨梗死的病灶范圍，但對控制其進一步進展具有一定作用。

綜上所述，SLE并發(fā)骨梗死十分少見，易誤診漏診，臨床醫(yī)師既不能忽視骨梗死的診斷，也不能因為骨梗死而掩蓋了原發(fā)病的活動情況，對于有危險因素的患者盡早采用MRI檢查，結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室及影像學檢查綜合分析，并盡早給予抗骨質(zhì)疏松治療，改善預(yù)后。

[1] Hara H，Akisue T，F(xiàn)ujimoto T，et al.Magnetic resonance imaging of medullary bone infarction in the early stage.Clin lmaging，2008，32（2）:147

[2] Koo KH，Kim R，Kim YS，et al.Risk period for developing osteonecrosis of the femoral head in patients on steroid treatment.Clin Rheumatol，2002，21（4):299

[3] 劉暘，張志靜.系統(tǒng)性紅斑狼瘡合并骨梗死一例.中華臨床醫(yī)師雜志，2013，7（13）:6193

[4] 鄧霖，趙欣欣.系統(tǒng)性紅斑狼瘡并發(fā)骨梗死一例.中華風濕病學雜志，2012，16（1）:69

[5] 范輝，孫傳順，岳恒志，等.骨梗死的磁共振成像診斷.實用醫(yī)學影像雜志，2013，14（3）：214

[6] Perera M，Sattar N，Petrie JR，et al.The effects of transdermal estradiol in combination with oral norethisterone on lipoproteins，coagulation，and endothelial markers in postmenopausal women with type-2 diabetes:a randomized，placebo-controlled study.J Clin Endecrinol Metab，2001，86: 1140

[7] Assouline-Dayan Y，Chang C，Greenspan A，et al.Pathogenesis and natural history of osteonecrosis.Semin Arthritis Rheum，2002，32:94

[8] Abu-Shakra M，Buskila D，Shoenfeld Y.Osteonecrosis in patients with SLE.Clin Rev Allergy Immunol，2003，25:13

[9] Prasad R，Ibanez D，Gladman D，et al.The role of noncorticosteroid related factors in osteonecrosis （ON）in systemic lupus erythematosus:a nested case-control study of inception patients.Lupus，2007，16:157

[10]Nagasawa K，Tada Y，Koarada S，et al.Very early development of steroid-associated osteonecrosis of femoral head in systemic lupus erythematosus:prospective study by MRI.Lupus，2005，14:385

[11]王軍，吳雅迪.骨梗死的影像表現(xiàn)分析.實用醫(yī)藥雜志，2012，29（2）：124

[12]Powell C，Chang C，Gershwin ME.Current concepts on the pathogenesis and natural history of steroid-induced osteonecrosis.Clin Rev Allergy Immunol，2011，41:102

[13]Sayarlioglu M，Yuzbasioglu N，Inanc M，et al.Risk factors for avascular bone necrosis in patients with systemic lupus erythematosus.Rheumatol Int，2012，32（1）:177