維生素D和自噬與疾病的關(guān)系

甄　超,馮雪丹,王高寧(綜述),郭　力(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 河北省神經(jīng)病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，石家莊 050000)

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維生素D和自噬與疾病的關(guān)系

甄超△,馮雪丹△,王高寧△(綜述),郭力※(審校)

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 河北省神經(jīng)病學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，石家莊 050000)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.05.005

自噬可持續(xù)降解和重復(fù)利用細(xì)胞內(nèi)多種成分，在維持真核細(xì)胞的新陳代謝過程中發(fā)揮著重要作用。自噬的過度激活或抑制都會導(dǎo)致一些疾病的發(fā)生。因此，維持體內(nèi)適當(dāng)?shù)淖允伤綄θ祟惤】抵陵P(guān)重要。目前，相繼有文獻(xiàn)報(bào)道多種疾病的發(fā)生與維生素D在人體內(nèi)的水平密切相關(guān)，維生素D除具有維持鈣磷代謝、抗感染、抗腫瘤等作用外，其調(diào)節(jié)自噬水平的功能也逐漸被發(fā)掘及備受關(guān)注。該文著眼于自噬，維生素D與自身免疫性疾病、感染性疾病、腫瘤3大類疾病的關(guān)系，總結(jié)了近年來的研究進(jìn)展及尚存在的問題。

1自噬概述及與人類健康

自噬,源于希臘語“autophagy”，是“自食”“自己吃自己”的意思[1]，是真核生物中一個(gè)進(jìn)化上高度保守的自我溶解、吞噬途徑。自噬是維持細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)、細(xì)胞分化和降解細(xì)胞內(nèi)病原體必不可少的過程[2]。自噬的基本過程如下：在自噬早期，細(xì)胞胞質(zhì)中出現(xiàn)大量游離的膜性結(jié)構(gòu)，形態(tài)學(xué)上稱為前自噬泡。細(xì)胞受損時(shí)，前自噬泡首先包繞在變性的細(xì)胞器、長半衰期蛋白和部分胞質(zhì)周圍；然后逐漸延伸，包裹需要被降解的物質(zhì)，形成自噬體；自噬體通過細(xì)胞骨架微管系統(tǒng)運(yùn)輸至溶酶體，與之融合，形成自噬溶酶體，再通過泛素-蛋白酶體系統(tǒng)來降解其內(nèi)容物，而自噬體膜則可脫落循環(huán)再利用。根據(jù)被降解物運(yùn)送至溶酶體的方式的不同，可將自噬分為3種不同的類型：巨自噬(通過自噬體將細(xì)胞內(nèi)容物運(yùn)送至溶酶體)、微自噬(溶酶體膜向內(nèi)凹陷包裹被降解物質(zhì))和分子伴侶介導(dǎo)的自噬(被降解物可跨溶酶體膜直接易位至溶酶體內(nèi))[3]。研究發(fā)現(xiàn)，巨自噬與人類健康和疾病的發(fā)生密切相關(guān)，是當(dāng)前國內(nèi)外學(xué)術(shù)研究的熱點(diǎn)，該文旨在研究巨自噬。

當(dāng)機(jī)體處于饑餓、生長因子缺乏、應(yīng)激、微生物感染等情況下，激活自噬，利于氨基酸、脂肪酸、糖和核苷酸回收，此功能對于維持細(xì)胞能量水平和細(xì)胞存活及內(nèi)穩(wěn)態(tài)尤其重要，這一作用已在細(xì)胞和機(jī)體水平上得到證明[4]。而當(dāng)機(jī)體自噬功能異?；蚴д{(diào)時(shí)，則會導(dǎo)致諸多疾病，包括自身免疫性疾病、感染、腫瘤以及神經(jīng)退行性疾病等[5]。

2維生素D概述及與人類健康

維生素D是一種脂溶性維生素，是膽固醇類衍生物。維生素D有5種化合物，與健康關(guān)系最密切的是維生素D3，其主要來源是由皮膚中的7-脫氫膽固醇通過日光紫外線照射后轉(zhuǎn)化而成，其次是從食物，如富含油性的魚類(三文魚，鱈魚的肝油等)和曬干的蘑菇中攝取。維生素D3在體內(nèi)經(jīng)過兩次羥化作用轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂袕?qiáng)大生物學(xué)效應(yīng)的1,25雙羥維生素D3[1,25-dihydroxyvitamin D3,1,25-(OH)2D3)[3]。1,25-(OH)2D3]可抑制腎素合成，增強(qiáng)心肌收縮力，促進(jìn)胰島素的分泌，它還是一種有效的免疫調(diào)節(jié)劑。維生素D的缺乏與慢性腎臟病、心血管疾病、糖尿病、自身免疫性疾病、骨關(guān)節(jié)炎、腫瘤、肺功能和哮喘等多系統(tǒng)疾病密切相關(guān)[6]。由此看來，維生素D除了能維持機(jī)體鈣磷代謝平衡外，還有介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)、血壓調(diào)節(jié)、促胰島素分泌等功能[7]。

3維生素D與自噬

近年來，越來越多文獻(xiàn)報(bào)道上述疾病可能還與維生素D調(diào)節(jié)自噬的作用相關(guān)[3,8]。人類最初認(rèn)識到維生素D誘導(dǎo)自噬是在用骨化三醇或EB1089(西奧骨化醇)來處理乳腺癌細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)的[9]。后來相繼有文獻(xiàn)報(bào)道，維生素D可在白血病細(xì)胞、巨噬細(xì)胞中誘導(dǎo)自噬[8]。

維生素D3在自噬的不同階段通過不同通路調(diào)節(jié)自噬。①誘導(dǎo)自噬階段:維生素D3通過升高胞質(zhì)中游離鈣的水平，抑制哺乳動物雷帕霉素靶蛋白激活，誘導(dǎo)自噬。②自噬體核化階段：維生素D3通過減輕B細(xì)胞淋巴瘤/白血病2的抑制、增加抑菌肽、下調(diào)核因子κB等途徑，增加機(jī)體Beclin-1(也稱BECN1)，誘導(dǎo)自噬。③自噬體成熟和降解階段：維生素D3上調(diào)核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域2(nucleotide-bingding oligomerization domain 2，NOD2)水平，募集自噬相關(guān)基因(autophagy related genes，ATG)16，增強(qiáng)溶酶體酶活性，誘導(dǎo)自噬體與溶酶體的融合[3]。

4維生素D、自噬與疾病

4.1維生素D、自噬與自身免疫性疾病多發(fā)性硬化是一種病因尚未完全明確的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白質(zhì)的炎性脫髓鞘性疾病，是青壯年神經(jīng)功能障礙的常見原因。此病的理想實(shí)驗(yàn)動物模型是實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis,EAE)。研究表明，多發(fā)性硬化患者和EAE小鼠血液中ATG5 mRNA、蛋白水平顯著升高且與其神經(jīng)功能缺損程度密切相關(guān)[10]。ATG5是細(xì)胞凋亡與自噬的轉(zhuǎn)換閥門，是自噬體形成的重要基因。自噬體形成初期，ATG12-ATG5-ATG16L形成的復(fù)合物與其外膜結(jié)合，既可以促進(jìn)自噬體延伸，同時(shí)可促使微管相關(guān)蛋白1輕鏈3向自噬體靠攏[11]。機(jī)體缺乏ATG5，溶酶體將不能與自噬體融合。另有研究顯示，雷帕霉素作為自噬的激活劑可緩解EAE小鼠的癥狀[12]。因此，自噬與多發(fā)性硬化發(fā)病相關(guān)。

早在1974年，Agranoff和Gold berg[13]就已經(jīng)根據(jù)多發(fā)性硬化的地理分布指出其發(fā)病率與暴露在陽光下的程度呈負(fù)相關(guān)。而陽光很可能是通過皮膚中產(chǎn)生的維生素D3發(fā)揮作用。因此，維生素D3補(bǔ)充劑已被認(rèn)為是一種潛在的治療多發(fā)性硬化癥的策略。實(shí)驗(yàn)表明，維生素D缺乏會加重EAE小鼠的神經(jīng)功能評分[14]。而每日給予EAE小鼠足量的鈣和1,25-(OH)2D3可預(yù)防小鼠發(fā)病，延緩和控制其病情的發(fā)展[15-16]。在人類感染結(jié)核桿菌的單核細(xì)胞中，1,25-(OH)2D3通過抗菌肽上調(diào)自噬相關(guān)基因(Beclin-1、ATG5)的表達(dá)，誘導(dǎo)自噬[17]。由此推測，自噬在介導(dǎo)維生素D治療多發(fā)性硬化方面具有不容忽視的作用。

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)是腸黏膜免疫系統(tǒng)失調(diào)、持續(xù)腸道感染、環(huán)境等多種因素混合作用的結(jié)果，是一種自身免疫相關(guān)的疾病。IBD包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病。自噬相關(guān)基因ATG16L1和免疫相關(guān)GTP酶家族M蛋白為克羅恩病的易患基因位點(diǎn)[18]。IBD患者表現(xiàn)為腸黏膜炎癥的同時(shí)伴有活化的核因子κB，特別是p65水平的升高[19]。NOD2位點(diǎn)的變異是發(fā)展為克羅恩病的最主要危險(xiǎn)因素。而NOD2和核因子κB在調(diào)節(jié)自噬中發(fā)揮重要的作用。潘氏細(xì)胞通過分泌顆粒內(nèi)容物，包括抗微生物肽和溶菌酶，在腸道固有免疫中發(fā)揮著重要作用[20]。在ATG5-ATG16L1-小鼠實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校耸霞?xì)胞的顆粒胞吐途徑表現(xiàn)為顯著異常。總之，上述數(shù)據(jù)均支持自噬與IBD發(fā)病機(jī)制的聯(lián)系。已有專家提出維生素D3的缺乏是IBD發(fā)生的一個(gè)重要環(huán)境因素[21]。潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病的臨床研究證實(shí)，患者血清中25-羥維生素D水平顯著低于健康人群。維生素D3可以增加人類腸道上皮細(xì)胞NOD2的表達(dá)[22]。在動物實(shí)驗(yàn)中，連續(xù)15 d或30 d喂食兔子富含高劑量維生素D3的植物，發(fā)現(xiàn)在其空腸中潘氏細(xì)胞的大小和數(shù)量均有增加，且增加程度與維生素D3具有時(shí)間和劑量依賴性。然而，關(guān)于維生素D通過介導(dǎo)自噬參與IBD發(fā)病機(jī)制則需要更豐富且更直接的證據(jù)。

4.2維生素D、自噬與感染性疾病自噬可降解進(jìn)入機(jī)體細(xì)胞的病毒、細(xì)菌等微生物[23]。人類免疫缺陷病毒1(human immunodeficiency virus 1，HIV-1)像一個(gè)強(qiáng)制性侵入細(xì)胞內(nèi)的寄生蟲，通過利用宿主細(xì)胞進(jìn)行復(fù)制和傳染而生存，并能規(guī)避防止其生長的細(xì)胞。感染的HIV-1可下調(diào)機(jī)體Beclin-1和微管相關(guān)蛋白1輕鏈3B-Ⅱ，從而降低每個(gè)細(xì)胞的基礎(chǔ)自噬水平和自噬體的數(shù)量[24-25]。然而，許多其他RNA和DNA病毒感染細(xì)胞后表現(xiàn)為自噬體的聚集[26-27]。眾多研究表明，丙型肝炎病毒可上調(diào)自噬相關(guān)基因ATG5和微管相關(guān)蛋白1輕鏈3B的表達(dá)，激活自噬[25]，且丙型肝炎病毒大量復(fù)制需要Beclin-1、微管相關(guān)蛋白1輕鏈3、ATG5、ATG12等自噬蛋白的參與[26,28-29]。

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏癥導(dǎo)致癌癥、自身免疫性疾病和感染性疾病發(fā)病率的增加[30]。維生素D缺乏和感染性疾病之間的聯(lián)系可追溯至100多年前，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)太陽輻射有利于結(jié)核病患者的康復(fù)。維生素D缺乏與結(jié)核病易患性密切相關(guān)。1,25-(OH)2D3可抑制培養(yǎng)的人類巨噬細(xì)胞中結(jié)核分枝桿菌的生長。1,25-(OH)2D3可以通過誘導(dǎo)自噬來抑制HIV-1的復(fù)制，在用1,25-(OH)2D3連續(xù)刺激4 h后，人類單核細(xì)胞微管相關(guān)蛋白1輕鏈3B-Ⅱ水平升高的程度與自噬激活劑雷帕霉素相仿[8]。1,25-(OH)2D3通過抗菌肽，上調(diào)自噬相關(guān)基因的Beclin-1和ATG5的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，誘導(dǎo)自噬。同時(shí)，ATG5是細(xì)胞凋亡與自噬的轉(zhuǎn)換閥門[15]。病毒等微生物入侵機(jī)體后，體內(nèi)細(xì)胞自噬反應(yīng)性增多，以清除病原微生物。機(jī)體補(bǔ)充維生素D后，自噬進(jìn)一步增強(qiáng)的同時(shí)，啟動吞噬病原體的細(xì)胞凋亡。

4.3維生素D、自噬與腫瘤關(guān)于自噬對于腫瘤發(fā)生、發(fā)展以及治療的研究中存在相互矛盾的結(jié)論[31]，說明自噬對腫瘤的調(diào)節(jié)可能具有兩面性：一方面，自噬可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞對于應(yīng)激、缺氧、饑餓及其一些形式的治療產(chǎn)生耐受性，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生存[5,32]。研究表明，Beclin-1等位基因的缺失在人類乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌中非常常見[33]。相關(guān)動物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，Beclin-1的等位基因缺失也使小鼠易發(fā)生肝細(xì)胞癌、肺腺癌、乳腺增生和淋巴瘤。Beclin-1等位基因的缺陷或ATG5的缺失導(dǎo)致的自噬缺陷，促進(jìn)長生的腎上皮和乳腺細(xì)胞系的腫瘤發(fā)生[34]。另一方面，自噬可以作為腫瘤的抑制機(jī)制，啟動腫瘤抑制基因。Beclin-1基因的過度表達(dá)導(dǎo)致自噬增強(qiáng)，抑制腫瘤的發(fā)生[35]。自噬在腫瘤細(xì)胞中的不同作用可能取決于腫瘤類型、分期和遺傳背景[32]。

維生素D缺乏癥導(dǎo)致癌癥等疾病發(fā)病率的增加[30]，1,25-(OH)2D3能有效抑制多種腫瘤細(xì)胞系增生，如結(jié)腸癌、白血病、前列腺癌等[36]。維生素D3可通過上調(diào)Beclin-1激活自噬，剔除Beclin-1 基因的HL-60細(xì)胞(人早幼粒白血病細(xì)胞)則會消除維生素D3誘導(dǎo)自噬、活化凋亡的效應(yīng)[3]。西奧骨化醇(維生素D3的類似物)可增強(qiáng)放射線在胸腺瘤中誘導(dǎo)的自噬[37]。值得一提的是，維生素D受體缺陷小鼠患乳腺腫瘤疾病的癥狀與自噬基因Beclin-1缺陷型小鼠的表現(xiàn)相似[35]。由此可見，自噬在維生素D治療腫瘤疾病中發(fā)揮了重要作用。

5結(jié)語

自噬是一個(gè)極其復(fù)雜的生理過程，在機(jī)體對疾病的防御中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。自噬異?；蚴д{(diào)會導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。因此，干預(yù)自噬活性為預(yù)防和治療疾病開辟了新的途徑。維生素D具有多重生物學(xué)效應(yīng)并參與多系統(tǒng)疾病的發(fā)生，同時(shí)，也是重要的自噬激活劑。維生素D是一種已上市藥物，具有價(jià)格低廉、安全性高、不良反應(yīng)小等諸多優(yōu)點(diǎn)，在臨床多種疾病的治療中具有廣闊的前景。深入了解維生素D與自噬的關(guān)系及其在疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用，不僅有助于進(jìn)一步闡述和理解疾病的發(fā)病機(jī)制，還可為疾病的防治提供新的手段和思路。

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摘要：自噬是真核細(xì)胞的Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡過程，自噬失調(diào)會導(dǎo)致多種疾病的發(fā)生。該領(lǐng)域已經(jīng)成為目前生物醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)，而通過調(diào)控自噬活性來防治疾病是重要的研發(fā)方向。研究表明，維生素D除具有維持機(jī)體鈣磷代謝、介導(dǎo)免疫反應(yīng)等功能外，還能介導(dǎo)自噬活性，參與多系統(tǒng)疾病的發(fā)生。深入了解維生素D的自噬調(diào)節(jié)功能及其與疾病的關(guān)系不僅有助于闡明疾病病理機(jī)制，還具有重要的實(shí)際應(yīng)用意義。

關(guān)鍵詞：自噬；維生素D；自身免疫性疾??；感染性疾病；腫瘤

Vitamin D,Autophagy and DiseasesZHENChao,FENGXue-dan,WANGGao-ning，GUOLi.(DepartmentofNeurology,theSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity/KeyLaboratoryofHebeiNeurology,Shijiazhuang050000,China)

Abstract:Autophagy is typeⅡ programmed cell death process of all eukaryotic cells.Autophagy disorders can lead to a variety of diseases,and it has become a hot field of biomedical research.To prevent and treat diseases by regulating autophagy activity has become an important research direction.Studies have shown that vitamin D is not only involved in calcium and phosphorus metabolism,immune response, but also capable of mediating autophagy activity,and related to multi-system diseases.Depth understanding of the autophagy function of vitamin D and its relationship with the diseases not only will help elucidate the pathogenesis of these diseases,but also have important practical significance.

Key words:Autophagy; Vitamin D; Autoimmune diseases; Infectious diseases; Tumor

收稿日期：2014-04-15修回日期：2014-08-15編輯：伊姍

中圖分類號：R365

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)05-0781-03