中藥調(diào)控脂質(zhì)代謝作用機(jī)制的研究進(jìn)展

孫蘇圓（綜述），楊柏燦（審校）

（上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，上海 201203）

脂質(zhì)主要包括脂肪酸、三酰甘油、膽固醇、磷脂質(zhì)和十二碳酸類激素等，是動(dòng)物體內(nèi)重要的生物大分子之一。脂質(zhì)代謝是一個(gè)復(fù)雜的過程，包括三酰甘油的合成、貯存、分解及循環(huán)、脂肪酸的合成、脂肪酸的β氧化分解以及膽固醇的分解等。血漿三酰甘油、低密度脂蛋白（low density lipoprotein，LDL）及膽固醇異常增高，高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）異常降低，為脂質(zhì)代謝紊亂綜合征［1］。目前治療脂質(zhì)代謝紊亂的藥物有貝特類、他汀類等，此類藥物作用靶點(diǎn)明確，聯(lián)合運(yùn)用降低血漿脂質(zhì)，但是不良反應(yīng)大且停藥后容易復(fù)發(fā)［2-4］。中藥具有確切的調(diào)節(jié)脂代謝作用，且不良反應(yīng)相對(duì)較?。?］。從中藥中尋找能干預(yù)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂信號(hào)通路并且降低脂質(zhì)吸收或合成的物質(zhì)，可為中藥在臨床治療脂質(zhì)代謝紊亂中的運(yùn)用和科學(xué)研究提供新的思路與方向?，F(xiàn)對(duì)中藥調(diào)控脂質(zhì)代謝作用機(jī)制的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 中藥降低三酰甘油

三酰甘油是人體內(nèi)含量最多的脂類，能在一系列脂肪酶的作用下，分解生成甘油和脂肪酸，并釋放入血。過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activated receptors，PPARs）在維持葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)以及在細(xì)胞增殖、分化及炎癥反應(yīng)中扮演著重要的角色［6-7］，可分為 PPARα、PPARβ 及PPARγ 3種亞型，其中PPARα和PPARγ是脂質(zhì)代謝紊亂、糖尿病治療藥物的重要作用靶標(biāo)［8-9］。研究表明，PPARα可通過升高載脂蛋白A5［10-11］、載脂蛋白AⅡ和載脂蛋白CⅢ［12］等降低三酰甘油水平。王威等［12］以HepG2細(xì)胞株為研究對(duì)象探討疏肝導(dǎo)濁方中，中藥單體丹酚酸B、姜黃素、荷葉堿和何首烏堿對(duì)脂代謝相關(guān)基因表達(dá)的影響，發(fā)現(xiàn)丹酚酸B、姜黃素、荷葉堿能刺激HepG2細(xì)胞PPARα信使RNA（mRNA）表達(dá)水平升高，伴隨β氧化增加，降低肝臟中三酰甘油水平。楊新芳［13］在溫病學(xué)濕熱證理論的指導(dǎo)下，發(fā)現(xiàn)辛開苦降方能激活PPARα和肝型脂肪酸結(jié)合蛋白基因表達(dá)，降低三酰甘油，同時(shí)減少血脂，防止脂肪肝形成。羅先欽等［14］研究了決明子總蒽醌對(duì)酒精性脂肪肝大鼠肝組織PPARγ表達(dá)的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)決明子總蒽醌可增加PPARγ mRNA和蛋白的表達(dá)，具有調(diào)節(jié)脂肪代謝、改善肝臟功能的作用。目前，PPARs已成為脂質(zhì)代謝紊亂性疾病的重要治療靶標(biāo)，深入研究PPARs在脂質(zhì)代謝中的調(diào)節(jié)機(jī)制，有利于開發(fā)以PPARs為靶標(biāo)治療脂質(zhì)代謝紊亂中藥新藥的研究。

2 中藥降低膽固醇

2.1 降低固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（sterol regulatory element binding proteins，SREBPs） 膽固醇可由SREBPs所調(diào)控，已經(jīng)確認(rèn)的 SREBPs有3種:SREBP-1α，SREBP-1c和 SREBP-2，其中SREBP-1c是一類調(diào)控三酰甘油、膽固醇和脂肪酸的合成的轉(zhuǎn)錄因子。研究顯示，海參皂苷可通過抑制肝臟中SREBP-1c調(diào)控的脂肪合成基因以及肝臟中PPARα介導(dǎo)的脂肪分解相關(guān)基因的表達(dá)，抑制SREBP-2和羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶的基因表達(dá)，抑制肝臟膽固醇合成途徑，降低肝臟三酰甘油和膽固醇水平［15-16］。竇曉兵［17］研究發(fā)現(xiàn)，姜黃素能夠抑制SREBPs通路，上調(diào)LDL受體（LDL receptor，LDL-R）基因的表達(dá)，從而降低膽固醇水平。決明子能分別下調(diào)肝臟和肌肉中SREBP-1c mRNA表達(dá)，促進(jìn)脂肪組織的脂解作用［18］。以SREBPs靶點(diǎn)，中藥復(fù)方在治療非酒精性脂肪性肝炎方面有廣泛的應(yīng)用，如理氣化痰祛瘀方［19］、疏肝健脾方［20］和降脂顆粒［21］均能通過下調(diào)SREBP-1c mRNA和蛋白的表達(dá)，從而減少肝內(nèi)脂肪的合成、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂。中藥通過調(diào)節(jié)SREBPs在脂代謝紊亂及其并發(fā)癥中的治療作用是不容忽視的。

2.2 抑制法尼醇受體（farnesoid X receptor，F(xiàn)XR）的表達(dá)FXR的主要生理功能是有關(guān)膽汁酸對(duì)其本身生物合成的負(fù)反饋?zhàn)饔茫錂C(jī)制如下［22-23］:①激活的FXR通過與小異源二聚體伴侶受體（small heterodimer partner，SHP）的反應(yīng)元件單位結(jié)合，阻斷7α-羥化酶基因的轉(zhuǎn)錄，最終減少膽汁酸的合成;②通過激活膽鹽輸出泵（bile salt export pump，BSEP）、膽汁酸結(jié)合蛋白等的轉(zhuǎn)錄，增強(qiáng)膽汁酸的肝腸循環(huán)。毛奇琦［24］對(duì)復(fù)方降脂3號(hào)治療新西蘭白兔高膽固醇血癥進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)肝臟組織靶基因BSEP mRNA和SHP mRNA均下降，LDL mRNA表達(dá)升高。復(fù)方降脂3號(hào)通過阻斷其肝臟中FXR的激活，下調(diào)SHP mRNA的表達(dá)，增加肝臟組織7α-羥化酶基因表達(dá)和7α-羥化酶活性，使膽固醇合成膽汁酸增加，血中膽固醇水平降低。朱偉等［25］利用分子模擬軟件包對(duì)中藥中10000多個(gè)化學(xué)成分進(jìn)行篩選，通過配體對(duì)接模塊進(jìn)行分子對(duì)接，篩選出中草藥化學(xué)數(shù)據(jù)庫中10個(gè)與FXR結(jié)合較好的的化學(xué)成分:紫菀酮、桑辛素、水黃皮黃素、去甲紫草呋喃、菖蒲二烯、刺果甘草素、金罌粟堿、烏拉爾新苷、降福壽草二酮、福壽草酮。該方法可促進(jìn)新型降脂藥物的研制，并有助于揭示藥物分子與FXR的作用機(jī)制。另外，F(xiàn)XR在調(diào)節(jié)三酰甘油代謝中也發(fā)揮重要作用。FXR對(duì)三酰甘油的調(diào)節(jié)主要通過以下幾條通路［26-27］:①FXR-SHP-SREBP-1c-脂肪酸合酶-三酰甘油通路;②FXR-孕烷 X受體-PPARα-β氧化-三酰甘油通路;③FXR-血清磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-三酰甘油通路;④FXR-多配體蛋白聚糖-三酰甘油通路;⑤FXR-脂蛋白脂酶-三酰甘油通路。龔志華［28］采用新型多糖降解技術(shù)，將茯苓多糖轉(zhuǎn)化為分子量較小且生物利用率較高的活性多糖，發(fā)現(xiàn)1000 kGy輻照劑量處理的茯苓水提取物能抑制FXR的激活，顯著降低三酰甘油水平。FXR作為一種多靶點(diǎn)的核受體，涉及多種代謝相關(guān)的基因和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的途徑。但是，目前中藥以FXR和FXR的靶基因?yàn)榛A(chǔ)在脂質(zhì)代謝尤其是對(duì)三酰甘油的調(diào)節(jié)中的研究并不多，探討FXR調(diào)控下膽汁酸代謝與脂質(zhì)代謝紊亂的關(guān)系，有望為中藥治療脂質(zhì)代謝紊亂及相關(guān)性疾病提供依據(jù)和分子理論基礎(chǔ)。

2.3 增加肝X受體（liver X receptors，LXR）的表達(dá) LXR是細(xì)胞核受體超家族的成員之一，有LXRα和LXRβ兩種亞型。LXR能通過上調(diào)SREBPs、腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、載脂蛋白E和7α-羥化酶等維持體內(nèi)膽固醇的穩(wěn)態(tài)。何英肖［29］探討澤瀉湯治療高血脂癥的作用機(jī)制，結(jié)果證明該方能上調(diào)LXRα，促進(jìn)7α-羥化酶和腺苷三磷酸結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1基因的表達(dá)，降低膽固醇水平。金瑾［30］首次利用液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法對(duì)黃連解毒湯、黃連解毒湯拆方及它們的入血成分梔子酮、梔子苷、黃柏堿、5，7，4'-三羥基-6-c-阿拉伯糖苷-8-c-葡萄糖苷黃酮、蝙蝠葛林、黃連堿、黃芩苷、藥根堿、小檗堿、漢黃芩苷、3，4-二-O-咖啡酰基奎寧酸、8-甲氧基-5-O-葡萄糖苷黃酮、半支蓮素和漢黃芩素等進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)黃連解毒湯及黃芩梔子共煎劑的含藥血清能促進(jìn)HepG2細(xì)胞中LXRα的表達(dá)，增強(qiáng)膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)、分解和代謝，并且利用計(jì)算機(jī)模擬篩選技術(shù)對(duì)已知的黃連解毒湯組成藥中107個(gè)化合物進(jìn)行調(diào)脂藥物靶點(diǎn)LXRs選擇性激動(dòng)劑篩選，發(fā)現(xiàn)黃芩苷對(duì)LXRβ的激動(dòng)作用最強(qiáng)。

3 中藥降低LDL

LDL是血漿脂蛋白的一種，是血液中膽固醇的主要載體，其主要功能是將肝臟合成的膽固醇運(yùn)送到外周組織，與動(dòng)脈粥樣硬化等心血管疾病的發(fā)生呈正相關(guān)。研究表明，LDL在體內(nèi)代謝受細(xì)胞膜LDL-R所調(diào)控，LDL-R可增加細(xì)胞對(duì)LDL的攝取代謝來降低體內(nèi)LDL水平。李小玲等［31］通過建立小鼠高脂血癥模型，探討絲瓜絡(luò)降血脂的作用機(jī)制，發(fā)現(xiàn)與高脂模型組相比，絲瓜絡(luò)組小鼠肝臟LDL-R mRNA的表達(dá)增強(qiáng)，并認(rèn)為其可能為絲瓜絡(luò)降低膽固醇、LDL的作用機(jī)制。陳桂林［32］的實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，絞股藍(lán)50%乙醇部位可以上調(diào)高血脂癥小鼠肝臟LDL-R mRNA的表達(dá)，降低血清中LDL水平。

4 中藥升高HDL

HDL也是脂蛋白的一種，與LDL不同的是，HDL的功能是將多余的膽固醇從其他組織運(yùn)送到肝臟，參與膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)，是HDL抗動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制之一。B族Ⅰ型清道夫受體 （scavenger receptor class B typeⅠ，SR-BⅠ）和膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（cholesterol ester transfer protein，CETP）是調(diào)節(jié)HDL代謝的兩個(gè)重要的代謝因子。

4.1 促進(jìn)SR-BⅠ的表達(dá) SR-BⅠ在膽固醇的逆轉(zhuǎn)運(yùn)中起關(guān)鍵作用，其調(diào)控外周組織細(xì)胞中膽固醇的流出和肝臟中膽固醇的選擇性攝取。陳民和蘇林［33］利用雄性wistar大鼠建立高脂血癥模型，研究了中藥復(fù)方防治動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制，結(jié)果顯示，中藥復(fù)方能促進(jìn)高脂大鼠肝臟SR-BⅠ mRNA的表達(dá)，從而升高HDL水平。同樣，清熱化痰祛瘀方［34］也是通過此類途徑防治動(dòng)脈粥樣硬化的。

4.2 抑制CETP CETP能介導(dǎo)脂蛋白之間的膽固醇酯和三酰甘油的交換，降低血中HDL，升高LDL。有實(shí)驗(yàn)表明，中藥啤酒花中所含的黃腐酚就是通過抑制CETP的活性，減少膽固醇酯從HDL到極低密度脂蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)，從而升高HDL水平［35］。付美艷［36］從臨床試驗(yàn)得到，復(fù)方降脂顆粒能降低血清中CETP水平，從而使CETP活性受到抑制，升高HDL。

5 展望

中藥單體藥效作用機(jī)制復(fù)雜，脂質(zhì)代謝紊亂是多靶點(diǎn)共同作用的結(jié)果，明確中藥對(duì)這些靶點(diǎn)的作用可為研究中藥治療脂質(zhì)代謝紊亂提供理論基礎(chǔ)。但是目前中藥對(duì)脂質(zhì)代謝紊亂調(diào)節(jié)的研究存在靶點(diǎn)不明、藥效學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)不明等缺點(diǎn)，因此有必要對(duì)這些信號(hào)通路以及相關(guān)靶基因進(jìn)行更深入的研究。可以預(yù)見，中藥調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂藥物的研究前景廣闊。

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