親環(huán)素A與慢性心力衰竭關(guān)系的研究進(jìn)展

周麗平(綜述)，吳士禮，包宗明(審校)

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 蚌埠 233000)

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臨床醫(yī)學(xué)

親環(huán)素A與慢性心力衰竭關(guān)系的研究進(jìn)展

周麗平△(綜述)，吳士禮，包宗明※(審校)

(蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科，安徽 蚌埠 233000)

摘要：在全球范圍內(nèi)，心力衰竭仍然是一個(gè)常見(jiàn)的、致殘的、致死性的疾病。隨著人口老齡化的增加和早期患高血壓、缺血性心肌病等心血管疾病人口的存活，心力衰竭負(fù)擔(dān)逐漸加重，與此同時(shí)心力衰竭的早期診治如在無(wú)癥狀綜合征期改善血流動(dòng)力學(xué)的研究報(bào)道也不斷增多。最新研究表明，親環(huán)素A通過(guò)CD147分子、血管緊張素Ⅱ等在心血管重構(gòu)中發(fā)揮重要作用，其有可能成為心力衰竭研究的新靶點(diǎn)。

關(guān)鍵詞：慢性心力衰竭；親環(huán)素A；CD147分子；血管緊張素Ⅱ

慢性心力衰竭是大多數(shù)心血管疾病的最終歸宿，它反映心臟大小、形態(tài)及功能變化的最終階段,僅在心力衰竭發(fā)生或加重時(shí)糾正或改善血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)并不能阻止心臟結(jié)構(gòu)及功能的惡化，心力衰竭的早期診治仍任重而道遠(yuǎn)。隨著對(duì)親環(huán)素A認(rèn)識(shí)的加深，人們逐漸發(fā)現(xiàn)它與心血管疾病之間有密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)親環(huán)素A通過(guò)介導(dǎo)免疫抑制、調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖、影響脂質(zhì)代謝、觸發(fā)炎癥反應(yīng)，參與心血管系統(tǒng)損傷與修復(fù)，改變血流動(dòng)力學(xué)，使心臟功能惡化[1]。早期檢測(cè)心力衰竭患者血清親環(huán)素A水平、干擾其作用環(huán)節(jié)有望成為心力衰竭的早期診治的新靶點(diǎn)?，F(xiàn)對(duì)親環(huán)素A與慢性心力衰竭關(guān)系的研究進(jìn)展予以綜述。

1親環(huán)素A的生物學(xué)特性

親環(huán)素A在生物界廣泛存在，是親環(huán)素家族成員之一，其結(jié)構(gòu)高度保守，最初被發(fā)現(xiàn)是作為環(huán)孢素A的細(xì)胞受體。親環(huán)素A是一種多功能蛋白，在許多炎性疾病及免疫相關(guān)疾病中表達(dá)上調(diào)，如病毒感染、腫瘤、心肌病、動(dòng)脈粥樣硬化、動(dòng)脈瘤等[1]。親環(huán)素A激活后主要參與4個(gè)生物學(xué)反應(yīng)及過(guò)程。①調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖：親環(huán)素A具有肽基脯氨酰順?lè)串悩?gòu)酶活性，參與含脯氨酸蛋白質(zhì)活性空間結(jié)構(gòu)的形成，維持蛋白質(zhì)多聚體的構(gòu)象，通過(guò)促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成和功能的發(fā)揮，為細(xì)胞增殖提供物質(zhì)保證，在心血管系統(tǒng)通過(guò)調(diào)節(jié)平滑肌增殖參與心血管的重構(gòu)。②介導(dǎo)免疫抑制：親環(huán)素A作為分子伴侶與環(huán)孢素A結(jié)合，可阻斷促分裂原活化蛋白激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，調(diào)控鈣調(diào)磷酸酶活性，激活磷脂酰肌醇-3-羥激酶/絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶[2]、Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子和轉(zhuǎn)錄活化因子信號(hào)途徑，參與T細(xì)胞增殖活化及凋亡，在免疫缺陷疾病中發(fā)揮免疫抑制作用，在心血管疾病中抑制心肌細(xì)胞凋亡。③影響脂質(zhì)代謝：親環(huán)素A是膽固醇運(yùn)輸細(xì)胞質(zhì)膜微囊和胞內(nèi)載體復(fù)合物的組成部分，參與維持細(xì)胞內(nèi)外膽固醇的平衡，與動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切。④觸發(fā)炎癥反應(yīng)：在炎癥反應(yīng)中親環(huán)素A主要與配體CD147分子結(jié)合，激活細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2反應(yīng)，活化核因子κB通路，趨化損傷因子致炎癥部位，刺激單核巨噬細(xì)胞等表達(dá)基質(zhì)金屬蛋白酶類(lèi)調(diào)節(jié)蛋白水解活性，為炎性細(xì)胞遷移、內(nèi)皮細(xì)胞黏附創(chuàng)造條件[3]。

2親環(huán)素A在心力衰竭發(fā)生、發(fā)展中的作用

眾所周知，心力衰竭與心肌細(xì)胞數(shù)量、結(jié)構(gòu)及功能改變密切相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)在心血管系統(tǒng)中凋亡細(xì)胞和正常細(xì)胞均可表達(dá)親環(huán)素A[4]，親環(huán)素A在心功能演變中有可能扮演重要角色。早期親環(huán)素A被發(fā)現(xiàn)在腫瘤的生長(zhǎng)過(guò)程中通過(guò)抑制細(xì)胞色素C阻礙腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，其作為細(xì)胞發(fā)揮正常功能的一種保護(hù)性因子而被熟知。近來(lái)人們發(fā)現(xiàn)在心血管系統(tǒng)中親環(huán)素A發(fā)揮類(lèi)似細(xì)胞中的炎性細(xì)胞因子和血管相關(guān)的細(xì)胞因子作用，抑制心肌細(xì)胞凋亡，刺激血管平滑肌增殖，促使內(nèi)皮細(xì)胞黏附，加速炎性細(xì)胞趨化，從而參與心血管重構(gòu)，這些病理生理行為構(gòu)成了基礎(chǔ)心臟病發(fā)生、發(fā)展以致發(fā)生心力衰竭的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[5]。最新研究表明，親環(huán)素A主要通過(guò)調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞的變化參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展，可作為心力衰竭預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[6]。

2.1親環(huán)素A/CD147參與基礎(chǔ)心臟病的心血管重構(gòu)親環(huán)素A參與基礎(chǔ)心臟病，如擴(kuò)張型心肌病、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等原發(fā)病的心血管系統(tǒng)重構(gòu)，這一作用主要通過(guò)與其配體CD147(即胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)劑)結(jié)合，在血管平滑肌細(xì)胞中調(diào)節(jié)Ⅰ類(lèi)膜型基質(zhì)金屬蛋白酶及基質(zhì)金屬蛋白酶9為主的基質(zhì)金屬蛋白酶生物活性，在內(nèi)皮細(xì)胞中調(diào)控血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子功能，在單核-巨噬細(xì)胞中調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞集落刺激因子發(fā)揮作用[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，親環(huán)素A與白細(xì)胞浸潤(rùn)密切相關(guān)，而持續(xù)性心肌炎癥是擴(kuò)張型心肌病發(fā)生、發(fā)展的重要促使因素，心內(nèi)膜心肌活檢結(jié)果也證實(shí)了親環(huán)素A在炎性心肌病中高度表達(dá)，可以預(yù)測(cè)親環(huán)素A與擴(kuò)張型心肌病的病理進(jìn)展及臨床預(yù)后有關(guān)[8-10]?；|(zhì)金屬蛋白酶是心臟重構(gòu)過(guò)程中細(xì)胞外基質(zhì)變化的主要因素，其作用主要涉及炎癥反應(yīng)、組織纖維化中細(xì)胞外基質(zhì)的再生，而在損傷心肌的修復(fù)中，親環(huán)素A與配體CD147相互作用，通過(guò)調(diào)節(jié)基質(zhì)金屬蛋白酶9為主的基質(zhì)金屬蛋白酶活性參與炎性細(xì)胞滲出及細(xì)胞外基質(zhì)機(jī)化[11]。在小鼠心肌梗死模型中，特異阻止親環(huán)素A/CD147的炎性細(xì)胞趨化活性，炎癥反應(yīng)大幅下降，心肌梗死面積縮小，心肌細(xì)胞可保持一定的收縮功能[12]。在另一項(xiàng)心肌梗死動(dòng)物模型中特異抑制Ⅰ類(lèi)膜型基質(zhì)金屬蛋白酶活性可阻斷心肌梗死后的心肌重構(gòu)[13]。上述研究均得出同一個(gè)結(jié)論，即親環(huán)素A與配體CD147的相互作用參與破壞動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，在動(dòng)脈粥樣斑塊形成過(guò)程中，血清CD147、基質(zhì)金屬蛋白酶9表達(dá)水平上調(diào)，促使動(dòng)脈粥樣斑塊不穩(wěn)定性增加，加入外源性親環(huán)素A可加速粥樣斑塊破裂，相反特異抑制親環(huán)素A與配體CD147相互作用途徑可降低斑塊的易變性。親環(huán)素A與配體CD147相互作用，通過(guò)刺激血管平滑肌細(xì)胞遷移、增殖，進(jìn)而促進(jìn)血管內(nèi)膜增厚，引起血管重構(gòu)。Satoh等[14]發(fā)現(xiàn)，親環(huán)素A表達(dá)增加與新生內(nèi)膜形成的時(shí)間平行，且增加內(nèi)膜區(qū)域的同時(shí)也增加中膜厚度，提示親環(huán)素A與血管損傷性疾病的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。另有研究證實(shí)，通過(guò)阻斷親環(huán)素A可發(fā)揮類(lèi)似環(huán)孢素A的抗血管生成作用[15]。親環(huán)素A的炎性細(xì)胞趨化活性、生物血管活性使其在心血管疾病的血流動(dòng)力學(xué)改變中可能發(fā)揮作用，但其與腦鈉肽在改善血流動(dòng)力學(xué)方面的相互作用尚無(wú)明確報(bào)道。

2.2親環(huán)素A協(xié)同血管緊張素Ⅱ等促進(jìn)心力衰竭的發(fā)展親環(huán)素A參與心肌細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等的氧化應(yīng)激損傷[16]，在高血壓、高血脂、高血糖、吸煙等高氧化應(yīng)激狀態(tài)的患者，通過(guò)抑制親環(huán)素A下調(diào)活性氧類(lèi)水平，可降低心血管系統(tǒng)的氧化損傷程度。已經(jīng)有研究發(fā)現(xiàn)，親環(huán)素A相關(guān)蛋白在細(xì)菌生長(zhǎng)中調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激過(guò)程中抗氧化劑的平衡，在人體氧化應(yīng)激損傷中親環(huán)素A可能發(fā)揮相似作用[17]。親環(huán)素A可協(xié)同血管緊張素Ⅱ擴(kuò)大氧化損傷效應(yīng)，而血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)細(xì)胞功能失調(diào)的一個(gè)重要機(jī)制是促進(jìn)活性氧類(lèi)的產(chǎn)生[18]，活性氧類(lèi)的存在可降低血管內(nèi)皮舒張因子一氧化氮的活性，使內(nèi)皮依賴(lài)性舒張功能障礙，可致外周血管舒縮功能和冠狀動(dòng)脈灌注受損，親環(huán)素A不僅可以通過(guò)上調(diào)活性氧類(lèi)水平影響血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮舒張功能，還可通過(guò)影響一氧化氮合酶活性參與調(diào)控此過(guò)程[19]?；钚匝躅?lèi)和一氧化氮蓄積均對(duì)心肌有直接毒性作用，而受損后修復(fù)增殖的細(xì)胞并無(wú)正常細(xì)胞的全部功能活性[20-21]，如與收縮功能相關(guān)蛋白功能下降等。在一定程度上，活性氧類(lèi)可刺激受損細(xì)胞表達(dá)親環(huán)素A分子增多，進(jìn)一步擴(kuò)大氧化損傷效應(yīng)，從而形成一個(gè)惡性循環(huán)[22]。親環(huán)素A與血管緊張素Ⅱ的協(xié)同作用還表現(xiàn)為在心肌上增加心肌細(xì)胞收縮蛋白的同時(shí)也增加胚胎時(shí)期一些標(biāo)志物的表達(dá)，使心肌對(duì)三磷酸腺苷的利用障礙，而三磷酸腺苷缺乏和(或)活性降低時(shí)易出現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高甚至鈣超載，使心臟舒張功能延緩，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致心力衰竭。研究發(fā)現(xiàn)，親環(huán)素A還可通過(guò)增強(qiáng)細(xì)胞內(nèi)鈣離子運(yùn)動(dòng)及細(xì)胞外基質(zhì)的黏附能力等介導(dǎo)鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)，從而參與鈣超載，當(dāng)鈣離子濃度在短期內(nèi)急劇升高時(shí)，鈣調(diào)磷酸酶可使轉(zhuǎn)錄因子活化T細(xì)胞核因子與鋅指轉(zhuǎn)錄因子4結(jié)合，并通過(guò)一定的信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)最終引起心力衰竭，親環(huán)素A也可通過(guò)調(diào)控鈣調(diào)磷酸酶活性參與鈣超載甚至心力衰竭[14]。親環(huán)素A與血管緊張素Ⅱ的協(xié)同作用在心臟成纖維細(xì)胞中刺激膠原纖維生成增加，促使間質(zhì)纖維化[23]。新的數(shù)據(jù)表明，心肌細(xì)胞、心臟成纖維細(xì)胞及免疫細(xì)胞通訊在心臟結(jié)構(gòu)病理進(jìn)展、心臟功能惡化中發(fā)揮重要作用，親環(huán)素A作為一種細(xì)胞內(nèi)功能蛋白及細(xì)胞外分泌蛋白廣泛存在于心血管內(nèi)環(huán)境中，親環(huán)素A是否還可通過(guò)影響細(xì)胞間通訊參與細(xì)胞功能失調(diào)及內(nèi)環(huán)境平衡紊亂還不明確[24]。

3展望

親環(huán)素A作為一種炎性細(xì)胞因子和血管相關(guān)因子主要通過(guò)影響冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病等基礎(chǔ)心臟病的急性氧化損傷和慢性心血管重構(gòu)而促使心臟功能衰竭及其病理進(jìn)展，這為今后發(fā)展心力衰竭早期診斷手段、評(píng)估心力衰竭預(yù)后等提供了良好的理論基礎(chǔ)。但是親環(huán)素A的表達(dá)水平與心功能分級(jí)的相關(guān)程度尚不明確，親環(huán)素A與血管緊張素Ⅱ等神經(jīng)體液細(xì)胞因子構(gòu)成心力衰竭發(fā)生、發(fā)展的復(fù)雜信號(hào)通路還有待進(jìn)一步試驗(yàn)研究來(lái)發(fā)現(xiàn)證實(shí)。

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Research Progress in the Relationship between Cyclophilin A and Chronic Heart FailureZHOULi-ping,WUShi-li,BAOZong-ming.(DepartmentofCardiology,theFirstAffiliatedHospitalofBengbuMedicalCollege，Bengbu233000,China)

Abstract:Heart failure is still a common,disabling and deadly disease all over the world.With the increase of aged population and the survival of population with early cardiovascular disease such as hypertension,ischemic cardiomyopathy,the burden of heart failure is being heavier.The studies of active prevention and treatment of heart failure like improving hemodynamics in patients without symptoms are also increasing at the same time.The latest reports show that Cyclophilin A through CD147molecules,angiotensin Ⅱ plays an important role in the cardiovascular remodeling.Cyclophilin A is likely to become a new target in the study of heart failure.

Key words:Chronic heart failure; Cyclophilin A; CD147molecules; Angiotensin Ⅱ

收稿日期:2014-07-09修回日期：2014-11-19編輯：伊姍

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.031

中圖分類(lèi)號(hào)：R541.6

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)13-2385-03