PP1靶調(diào)節(jié)亞基的研究進(jìn)展

杜　玥，趙　芳(綜述)，雷　紅(審校)

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院心內(nèi)科，武漢430071)

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PP1靶調(diào)節(jié)亞基的研究進(jìn)展

杜玥△，趙芳(綜述)，雷紅※(審校)

(武漢大學(xué)中南醫(yī)院心內(nèi)科，武漢430071)

摘要：蛋白磷酸酶1靶調(diào)節(jié)亞基(PNUTS)是主要位于細(xì)胞核內(nèi)廣泛表達(dá)的蛋白質(zhì)，其編碼基因位于染色體6P21.3,容易突變。既往的研究發(fā)現(xiàn)，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中PNUTS作為蛋白磷酸酶1(PP1)靶調(diào)節(jié)亞基，與PP1穩(wěn)定的結(jié)合，并調(diào)節(jié)其催化活性，在細(xì)胞有絲分裂不同時(shí)期與染色質(zhì)共定位，通過(guò)調(diào)控多種靶分子參與細(xì)胞的增殖與凋亡。有關(guān)PNUTS的研究現(xiàn)已迅速成為生命科學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)PNUTS在細(xì)胞凋亡、腫瘤形成、衰老、心血管疾病發(fā)生發(fā)展等方面起著重要的作用。

關(guān)鍵詞：蛋白磷酸酶1靶調(diào)節(jié)亞基；蛋白磷酸酶1；細(xì)胞凋亡；腫瘤；衰老

Senescence

蛋白磷酸酶1靶調(diào)節(jié)亞基(protein phosphatase 1 nuclear-targeting subunit，PNUTS)也稱PPP1R10、CAT53、P99，是主要位于哺乳動(dòng)物細(xì)胞核內(nèi)廣泛表達(dá)的蛋白質(zhì)[1]，其編碼基因位于染色體6p21.3，易突變，與遺傳性血色病有關(guān)[2]。含量最高的是睪丸、大腦與腸道[3]。絲氨酸/蘇氨酸蛋白磷酸酶1是細(xì)胞內(nèi)主要的蛋白磷酸酶，它通過(guò)改變蛋白激酶的活性從而調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂、肌肉收縮、基因表達(dá)、糖原代謝、神經(jīng)傳遞等生理過(guò)程[4-5]。最初發(fā)現(xiàn)PNUTS在哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)作為蛋白磷酸酶1的靶向亞基與蛋白磷酸酶1α、蛋白磷酸酶1γ形成穩(wěn)定的復(fù)合物[6-8],進(jìn)而調(diào)節(jié)蛋白磷酸酶1催化活性。PNUTS不僅在分子與細(xì)胞水平有著廣泛的研究及作用，近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，其在器官與整體水平也參與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展?，F(xiàn)對(duì)PP1靶調(diào)節(jié)亞基的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1PNUTS結(jié)構(gòu)

PNUTS結(jié)構(gòu)中含有幾個(gè)有功能的區(qū)域[7,9-11]：含CX8CX5CX3H的鋅指結(jié)構(gòu)，此結(jié)構(gòu)同樣存在于應(yīng)答基因Nup475/Tis11家族中，可能參與細(xì)胞增殖與凋亡調(diào)控；N端轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)因子S-Ⅱ，參與轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)、RNApolⅡ延長(zhǎng)。主要序列分析顯示PNUTS在其C端結(jié)構(gòu)有富含組氨酸和甘氨酸的密集排列的RGG序列模體[12]，而此模體同樣存在于RNA結(jié)合蛋白中，通過(guò)RNA結(jié)合珠可將PNUTS-蛋白磷酸酶1復(fù)合物從哺乳動(dòng)物細(xì)胞裂解物中分離出，且PNUTS與多聚A、G有較高結(jié)合力[13]，因此PNUTS可通過(guò)RGG序列模體與多聚A、G結(jié)合進(jìn)而調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄過(guò)程，以上結(jié)果表明，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞核中PNUTS在調(diào)節(jié)蛋白磷酸酶1與RNA相關(guān)復(fù)合物連接中起著重要作用。

2PNUTS的生物學(xué)功能及其機(jī)制

2.1PNUTS參與細(xì)胞缺氧應(yīng)答調(diào)控多種細(xì)胞系中都可檢測(cè)到PNUTS的存在和編碼PNUTS的信使RNA，并且在缺氧環(huán)境下，它們的表達(dá)量顯著增多。許多病理?xiàng)l件都會(huì)導(dǎo)致缺氧的發(fā)生。Lee等[14]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在缺氧或去鐵胺環(huán)境下，PNUTS在鼠腦內(nèi)皮細(xì)胞和人胚腎293 細(xì)胞表達(dá)量較非缺氧對(duì)照組明顯上調(diào)，并且PNUTS的過(guò)表達(dá)增加了缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。啟動(dòng)子分析證實(shí)，在編碼PNUTS基因的啟動(dòng)區(qū)域有缺氧反應(yīng)元件的存在，它在缺氧條件下表達(dá)缺氧誘導(dǎo)因子α。這表明編碼PNUTS的基因是一種新的缺氧誘導(dǎo)基因，它使細(xì)胞在缺氧環(huán)境下更易死亡。

既往研究已證實(shí)，缺氧能夠促進(jìn)p53富集與活化[15]，p53在缺氧誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡機(jī)制中占有主要作用[16]。最近發(fā)現(xiàn)PNUTS還能增強(qiáng)p53的核定位、磷酸化與轉(zhuǎn)錄活性，活化的p53通過(guò)轉(zhuǎn)錄激活一些靶基因,如bax、puma、Bnip3L等誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生凋亡。另外，PNUTS的過(guò)表達(dá)能促進(jìn)原癌基因鼠雙微基因2(murine double minute 2，MDM2)與p53分離，促進(jìn)MDM2自動(dòng)泛素化，誘導(dǎo)MDM2的降解[14]。MDM2是p53的E3連接酶，可以導(dǎo)致p53的泛素化修飾并被蛋白酶體降解。這些結(jié)果表明，在缺氧條件下，PNUTS可通過(guò)調(diào)節(jié)p53相關(guān)基因的表達(dá)來(lái)促進(jìn)細(xì)胞死亡。

2.2PNUTS參與細(xì)胞周期與凋亡的調(diào)控在離體條件下，PNUTS依賴蛋白磷酸酶1增強(qiáng)染色體解聚。Landsverk等[17]通過(guò)免疫熒光試驗(yàn)對(duì)海拉細(xì)胞周期觀察發(fā)現(xiàn)，PNUTS通過(guò)模體與蛋白磷酸酶1連接后，可作為蛋白磷酸酶1的靶向亞單位促進(jìn)染色體解聚，模體基因突變或模體被蛋白激酶A磷酸化都會(huì)阻斷體外連接過(guò)程。這種作用說(shuō)明，PNUTS作為蛋白磷酸酶1全酶的一部分參與細(xì)胞的有絲分裂，如染色體解聚、紡錘體形成。在分裂間期，PNUTS與蛋白磷酸酶1分離，與染色質(zhì)緊密連接。在有絲分裂末期重組核膜后，PNUTS靶向作用于重組細(xì)胞核，構(gòu)成一個(gè)信號(hào)事件，促進(jìn)下一周期有絲分裂間期染色體分離，并且發(fā)現(xiàn)在G1、S、G2、M期都有PNUTS的合成。PNUTS促進(jìn)染色體解聚需要蛋白磷酸酶1與一個(gè)有功能的模體，但是如果抑制蛋白磷酸酶1結(jié)合位點(diǎn)對(duì)其解聚并無(wú)影響，這說(shuō)明，在細(xì)胞核重建過(guò)程中，PNUTS并不是作為一種抑制劑來(lái)抑制蛋白磷酸酶1活性。Lee等[14]通過(guò)誘導(dǎo)細(xì)胞株使蛋白磷酸酶1與缺陷PNUTS結(jié)合，或在HEK239細(xì)胞中用小干擾RNA耗竭PNUTS，將導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯在有絲分裂結(jié)束，染色質(zhì)變?yōu)楫惓?，最終導(dǎo)致凋亡細(xì)胞死亡。然而，還沒有試驗(yàn)證明在人體內(nèi)生理環(huán)境下PNUTS是如何影響染色體動(dòng)態(tài)，也沒有研究PNUTS在有絲分裂早期階段對(duì)染色體形態(tài)產(chǎn)生的影響。

另外，De Leon等[18]發(fā)現(xiàn)，PNUTS參與Retinoblastoma (Rb)依賴型細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)。在乳腺癌、直腸癌、卵巢癌細(xì)胞敲除PNUTS會(huì)激活Rb磷酸酶,進(jìn)而導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄因子E2F1從Rb釋放出來(lái)，而E2F1能以非依賴p53形式激活胱天蛋白酶的活性[11，19-20]，進(jìn)而促進(jìn)細(xì)胞凋亡。更進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，Hs578T乳腺癌細(xì)胞經(jīng)過(guò)阿糖胞苷治療后PNUTS從蛋白磷酸酶1酶丟失，Rb去磷酸化[21]。所以，通過(guò)PNUTS-Rb途徑也可以調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，在促凋亡治療中，PNUTS可作為潛在的靶點(diǎn)。Huang等[22]發(fā)現(xiàn)，在人睪丸胚胎癌細(xì)胞中，miR-383通過(guò)靶向損耗PNUTS，誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯，進(jìn)而抑制組蛋白2A變異體磷酸化，由于組蛋白2A變異體除了在DNA損傷修復(fù)中發(fā)揮重要作用，也在VDJ重組、精子減數(shù)分裂和性小體失活過(guò)程中必不可少，所以，此研究說(shuō)明PNUTS參與miR-383 介導(dǎo)的男性不育患者精子形成過(guò)程中的DNA損傷，通過(guò)調(diào)節(jié)PNUTS的表達(dá)降低DNA損傷反應(yīng)，有可能治療男性不育癥。

2.3PNUTS參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展Kavela等[23]發(fā)現(xiàn)，PNUTS在食管鱗狀細(xì)胞癌和腺癌中表達(dá)較正常組織上調(diào)，且無(wú)論在腫瘤(食管癌、結(jié)腸癌、乳腺癌[24]、胰腺癌)還是正常組織中,PNUTS與第10號(hào)染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白基因(phosphatase and tensin homology deleted on chromosome ten,PTEN)含量呈正相關(guān)。PTEN是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的一種腫瘤抑制基因,其產(chǎn)物PTEN蛋白具有蛋白磷酸酶活性和脂質(zhì)磷酸酶活性。磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B(phosphatidylinositol 3 kinase/protein kinase B，PI3K/PKB)通路為體內(nèi)主要的生存信號(hào)通路，激活后可通過(guò)催化多種蛋白質(zhì)磷酸化而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),抑制凋亡[25]。研究表明，在細(xì)胞核內(nèi)PTEN可通過(guò)其脂質(zhì)磷酸酶活性使PI3K的下游靶分子磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸脫磷酸，從而阻斷PI3K/AKT信號(hào)通路來(lái)實(shí)現(xiàn)其抗腫瘤作用[26]。PTEN-PI3K/AKT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路失衡后，一方面會(huì)促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與進(jìn)展,另一方面還可參與腫瘤的免疫逃逸[27]。近年來(lái)發(fā)現(xiàn)，PNUTS通過(guò)靶向作用于PTEN的脂質(zhì)結(jié)合域(C2區(qū)域)而將PTEN分離出細(xì)胞核，阻斷下傳功能，從而積極調(diào)節(jié)PI3K/AKT信號(hào)通路，發(fā)揮其促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生與發(fā)展,調(diào)控內(nèi)皮、血管生成等作用。以上機(jī)制表明，通過(guò)與PTEN作用，PNUTS扮演著潛在原癌基因的角色[23]。

2.4PNUTS參與衰老過(guò)程Kim等[28]全基因組目標(biāo)分析實(shí)驗(yàn)表明，PNUTS通過(guò)模體與端粒末端重復(fù)序列結(jié)合因子2(telomeric repeat binding factor,TRF2)結(jié)合降低端粒縮短。TRF2是一種端粒結(jié)合蛋白，可以重塑端粒DNA的T環(huán)結(jié)構(gòu)，保護(hù)3′末端單鏈G尾不被DNA外切酶、連接酶識(shí)別，進(jìn)而維持端粒DNA結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、防止染色體端-端融合、參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡及衰老過(guò)程。此外，它還可以作為一種樞紐蛋白，通過(guò)線性序列碼招募不同的信號(hào)分子來(lái)調(diào)節(jié)端粒[29-31]。TRF2與模體結(jié)合對(duì)維持端粒的穩(wěn)定起著重要的作用。

Landsverk等[32]發(fā)現(xiàn)，DNA損傷促進(jìn)PNUTS移位到損傷處并在G2-M檢查點(diǎn)修復(fù)雙鏈DNA。在未受干擾細(xì)胞用小干擾RNA抑制PNUTS表達(dá)能激活G2期檢查點(diǎn)，而在電離輻射誘導(dǎo)的DNA損傷后延長(zhǎng)G2期檢查點(diǎn)，激活細(xì)胞周期檢測(cè)點(diǎn)激酶1。Landsverk更進(jìn)一步用增強(qiáng)綠色熒光蛋白標(biāo)記PNUTS發(fā)現(xiàn)，DNA損傷后大量PNUTS迅速并短暫地集中于DNA損傷位點(diǎn)，抑制G2期阻滯。并且，電離輻射后，缺乏PNUTS的細(xì)胞克隆存活率下降。以上研究說(shuō)明，PNUTS通過(guò)降低端?？s短，減輕DNA損傷，從而延緩衰老。

2.5PNUTS參與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展心肌是最容易發(fā)生缺血/再灌注損傷的組織，目前的觀念認(rèn)為，心肌缺血/再灌注損傷的發(fā)生與細(xì)胞凋亡、白細(xì)胞作用以及自由基、鈣、pH等的反常有關(guān)[6]。細(xì)胞凋亡又稱細(xì)胞程序性死亡，是由體內(nèi)外因素觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)死亡程序而導(dǎo)致的細(xì)胞自主的有序的自然死亡過(guò)程。在心肌細(xì)胞凋亡過(guò)程中，PNUTS是其關(guān)鍵性元件，其異常表達(dá)可引起心肌細(xì)胞凋亡，并導(dǎo)致心肌衰老[33]。

Boon等[34]通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，老齡實(shí)驗(yàn)小鼠(18～20月齡)較幼齡鼠(6～8周)心肌細(xì)胞內(nèi)PNUTS表達(dá)量高，且通過(guò)蛋白印跡方法證實(shí)了在小鼠心肌細(xì)胞中PNUTS的水平能被miR-34a下調(diào)。他們?cè)跓晒馑孛富蛐蛄邢掠谓尤隤NUTS的3′-UTR 從而構(gòu)建了一個(gè)新的可表達(dá)的報(bào)告基因。載入miR-34a后發(fā)現(xiàn)，熒光素酶的活性被抑制，但對(duì)3′-UTR內(nèi)的miR-34a結(jié)合區(qū)域中有突變的報(bào)告基因無(wú)影響。相反，抑制miR-34a的表達(dá)將增強(qiáng)熒光素酶的活性，基于反轉(zhuǎn)錄酶法的實(shí)驗(yàn)也證明，miR-34a與PNUTS的3′-UTR相結(jié)合。從而證明了PNUTS是miR-34a直接作用的靶點(diǎn)。

此研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，用慢病毒導(dǎo)入鼠體內(nèi)使之超表達(dá)PNUTS，此時(shí)心肌細(xì)胞內(nèi)由H2O2誘導(dǎo)的凋亡顯著下降，由miR-34a介導(dǎo)的增強(qiáng)細(xì)胞凋亡的作用消除，說(shuō)明PNUTS能抑制心肌細(xì)胞凋亡；實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，通過(guò)腺病毒介導(dǎo)基因轉(zhuǎn)染技術(shù)，使心肌組織中高表達(dá)PNUTS，結(jié)果顯著改善小鼠心肌梗死后心肌收縮力的下降[34]。

已發(fā)現(xiàn)，miR-34a在心臟中的水平是最高的，在人體及鼠心肌細(xì)胞內(nèi)miR-34a的表達(dá)量與年齡呈正相關(guān)，通過(guò)抑制miR-34a的表達(dá)可以減少心肌細(xì)胞的凋亡。其中，更深入的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，小鼠急性心肌梗死后miR-34a表達(dá)量明顯增加，對(duì)其行Antagomir-34a 治療2 周后，觀察到小鼠心臟的射血分?jǐn)?shù)及心室壁運(yùn)動(dòng)相關(guān)參數(shù)均有改善。Zhao等[35]發(fā)現(xiàn)，高糖能誘導(dǎo)H9c2心肌細(xì)胞高表達(dá)miR-34a，并導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。由于PNUTS是miR-34a直接作用的靶點(diǎn)，且通過(guò)PNUTS的降低端粒縮短，減輕DNA損傷反應(yīng)作用抑制心肌細(xì)胞凋亡，因此可推測(cè)，PNUTS在糖尿病心肌病發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用，而且miR-34a-PNUTS可能是缺血性心臟病進(jìn)程的一條通路。增強(qiáng)PNUTS的表達(dá)可在誘導(dǎo)梗死心肌的恢復(fù)、保護(hù)缺血事件后心臟功能的過(guò)程中發(fā)揮作用，將PNUTS的誘導(dǎo)措施引入缺血性心臟病的治療無(wú)疑是一個(gè)新亮點(diǎn)。

3展望

基礎(chǔ)和臨床研究均顯示,PNUTS在腫瘤、心血管疾病的發(fā)生與發(fā)展中發(fā)揮重要作用。雖然根據(jù)PNUTS的各種作用機(jī)制進(jìn)行臨床治療在理論上是可行的，但目前的研究距臨床應(yīng)用還有相當(dāng)長(zhǎng)的路要走。例如，PNUTS表達(dá)是否穩(wěn)定，其表達(dá)水平受何種因素干擾等還少見報(bào)道。相信隨著對(duì)PNUTS研究的不斷深入，其與心血管疾病、腫瘤，甚至與其他疾病的關(guān)系和具體機(jī)制將逐漸被闡釋，有望將PNUTS從分子生物水平工具轉(zhuǎn)化為臨床手段，進(jìn)而為疾病的防治提供新的靶點(diǎn)。

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Research Progress of Phosphatase 1 Nuclear-Targeting SubunitDUYue,ZHAOFang,LEIHong. (DepartmentofCardiology，ZhongnanHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430071,China)

Abstract:Phosphatase 1 nuclear-targeting subunit (PNUTS) is a ubiquitously expressed protein and its coding gene is on chromosome 6P21.3,with easy mutation.Previous studies have found that PNUTS functions as a nuclear regulatory subunit of PP1,forms a stable complex with PP1 and regulates PP1 catalytic activity in mammalian cells.PNUTS os colocalized with chromatin at distinct phases during mitosis,involved in cell proliferation and apoptosis by regulating various target molecules.Research related to PNUTS is now a hotspot in the field of life science.Recent studies have found that PNUTS plays an important role in the development of apoptosis,tumorigenesis,senescence,cardiovascular diseases and other physiological contexts.

Key words:Protein phosphatase 1 nuclear-targeting subunit; Protein phosphatase 1; Apoptosis; Tumor;

收稿日期：2014-08-25修回日期：2014-11-24編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.012

中圖分類號(hào)：R54;R73

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)13-2335-03