曲美他嗪優(yōu)化心肌代謝的研究進(jìn)展

張　瑩(綜述),史大卓(審校)

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029； 2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院心血管病研究所，北京 100091)

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曲美他嗪優(yōu)化心肌代謝的研究進(jìn)展

張瑩1△(綜述),史大卓2※(審校)

(1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029； 2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院心血管病研究所，北京 100091)

摘要：心肌能量代謝是影響冠心病患者心功能的重要因素。曲美他嗪作為調(diào)節(jié)心肌能量代謝藥物，通過(guò)降低游離脂肪酸的氧化速率,減輕線粒體內(nèi)鈣聚積,使心肌細(xì)胞內(nèi)氧自由基產(chǎn)生減少,發(fā)揮線粒體保護(hù)、抗氧化應(yīng)激等多方面的藥理作用，從而發(fā)揮對(duì)心肌的保護(hù)作用，維持ATP的產(chǎn)生和缺血心肌細(xì)胞的能量代謝及收縮功能。臨床廣泛應(yīng)用于心絞痛、心力衰竭、心肌梗死、糖尿病合并冠心病及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入圍術(shù)期等的治療。

關(guān)鍵詞：曲美他嗪；心肌代謝；藥理；臨床應(yīng)用

隨著臨床醫(yī)師對(duì)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)的認(rèn)識(shí)逐漸深入，其治療方法也在不斷進(jìn)展，保守的藥物治療(如抗血小板、溶栓、β受體阻滯劑、鈣拮抗劑、硝酸酯制劑、調(diào)脂療法)和介入治療成為目前治療冠心病的主要方法。但上述藥物主要是通過(guò)改善局部缺血心肌的氧供需平衡,間接發(fā)揮心肌保護(hù)作用，故治療后仍有患者留有心力衰竭的癥狀或體征，臨床療效受到一定限制。曲美他嗪(trimetazidine，TMZ)作為一種調(diào)節(jié)心肌能量代謝的藥物，通過(guò)抑制線粒體內(nèi)長(zhǎng)鏈3-酮酰輔酶A硫解酶而抑制游離脂肪酸β-氧化,增強(qiáng)葡萄糖的有氧氧化,使心肌對(duì)脂肪酸的利用率降低,維持ATP的水平,從而優(yōu)化心肌能量代謝，近年來(lái)受到臨床的重視，成為治療冠心病等心血管疾病新的靶點(diǎn)?，F(xiàn)對(duì)曲美他嗪優(yōu)化心肌代謝的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1藥理研究

TMZ通過(guò)降低游離脂肪酸的氧化速率,更有效地控制游離脂肪酸/葡萄糖氧化的供能平衡,減少高能磷酸鹽生成過(guò)程中對(duì)氧的需求,維持ATP的產(chǎn)生和缺血心肌細(xì)胞的能量代謝及收縮功能，從而發(fā)揮對(duì)心肌的代謝性保護(hù)作用；同時(shí)改善線粒體呼吸鏈的氧供，降低細(xì)胞內(nèi)Na+、Ca2+超載,減少心肌細(xì)胞內(nèi)H+的聚集,減輕細(xì)胞內(nèi)酸中毒；促進(jìn)游離脂肪酸更多地合成磷脂而參與細(xì)胞膜的構(gòu)建,保護(hù)膜結(jié)構(gòu)[1]。因此，這種心肌保護(hù)效應(yīng)與血流動(dòng)力學(xué)改變無(wú)關(guān)，而是顯著改善缺血后的機(jī)械功能[2]。事實(shí)上，在發(fā)現(xiàn)了TMZ具有抗心絞痛的作用之后，人們才知道TMZ對(duì)心肌細(xì)胞脂肪酸氧化具有部分抑制作用[3]。早期的針對(duì)幾種缺血/再灌注模型的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，TMZ具有細(xì)胞保護(hù)作用。在嚙齒類(lèi)動(dòng)物心肌缺血模型中，緊急給予TMZ能改善心肌收縮功能。然而，卻對(duì)冠狀動(dòng)脈血流、心率等沒(méi)有影響，因此認(rèn)為T(mén)MZ是通過(guò)直接改善心肌能量代謝起作用。也有報(bào)道TMZ能調(diào)節(jié)大鼠心肌細(xì)胞磷脂代謝，經(jīng)TMZ喂養(yǎng)4周的大鼠，含亞油酸的磷脂水平明顯下降，而由油酸和硬脂酸組成的磷脂有所增加,這種變化與血漿脂肪酸組成的變化并不相關(guān)[4]。心室肌細(xì)胞離體培養(yǎng)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，TMZ能加速長(zhǎng)鏈脂肪酸向細(xì)胞膜磷脂的周轉(zhuǎn)，最終導(dǎo)致整個(gè)細(xì)胞磷脂的增多。目前認(rèn)為這可能和TMZ發(fā)揮長(zhǎng)期抗心絞痛的作用相關(guān)。

除此之外，TMZ還能發(fā)揮對(duì)心肌細(xì)胞線粒體的保護(hù)作用。線粒體內(nèi)Ca2+超載可引起膜通透性改變,導(dǎo)致線粒體腫脹,造成細(xì)胞不可逆的損傷。當(dāng)再灌注時(shí),大量氧供雖能使線粒體呼吸鏈功能有所恢復(fù),但也可引起大量氧自由基產(chǎn)生，Ca2+超載可激活磷脂酶,進(jìn)一步加重膜損傷。相關(guān)研究證明[5-7]，TMZ能減輕線粒體內(nèi)鈣超載,保護(hù)線粒體的氧化供能功能,抑制Ca2+引起的線粒體腫脹；TMZ可通過(guò)提高自由基清除酶活力,抑制氧自由基對(duì)細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng),穩(wěn)定膜的結(jié)構(gòu),減少細(xì)胞內(nèi)酶的漏出,發(fā)揮對(duì)心肌缺血的保護(hù)作用。最新研究顯示，對(duì)線粒體呼吸鏈復(fù)合物2的溫和抑制作用，是TMZ發(fā)揮作用的機(jī)制之一[8]。

國(guó)內(nèi)的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)了TMZ的上述藥理作用。李兵等[9]將實(shí)驗(yàn)性慢性心力衰竭大鼠分為T(mén)MZ治療組、培哚普利治療組和模型組，治療5周后，TMZ組大鼠較其余兩組左心室射血分?jǐn)?shù)、左心室短軸縮短率均提高，光鏡和電鏡下觀察顯示TMZ組大鼠心肌損傷程度較模型組明顯減輕，證明TMZ能改善心力衰竭大鼠心肌能量代謝、病理和超微結(jié)構(gòu)，并且有改善大鼠心功能的趨勢(shì)。高想等[10]將心力衰竭模型大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組和TMZ高、低劑量組4組。4周后，TMZ治療組和模型組比較，室間隔和左心室后壁厚度明顯縮小，左心室射血分?jǐn)?shù)和短軸縮短率升高；Ca-ATP水平升高，游離脂肪酸水平降低，且以高劑量組較明顯。由此可見(jiàn)TMZ能優(yōu)化大鼠心力衰竭模型心肌代謝，改善心功能。最新的離體細(xì)胞實(shí)驗(yàn)研究表明，TMZ能在72 h內(nèi)升高乳鼠肥大心肌細(xì)胞線粒體膜電位，增加ATP、ADP含量[11]，說(shuō)明TMZ對(duì)肥大心肌細(xì)胞能量代謝具有一定的調(diào)節(jié)作用。

隨著研究的逐步深入，TMZ優(yōu)化心肌代謝的作用機(jī)制成為新的研究熱點(diǎn)。目前公認(rèn)的作用機(jī)制主要是通過(guò)選擇性抑制線粒體長(zhǎng)鏈3-酮?；o酶A硫解酶。3-酮?；o酶A硫解酶是參與脂肪酸氧化過(guò)程的最后一種酶，TMZ正是通過(guò)抑制長(zhǎng)鏈脂肪酸β氧化，刺激葡萄糖氧化，利用有限的氧，從而產(chǎn)生更多的ATP，增加心臟的收縮功能[12]。近年來(lái)的研究顯示，氧自由基是導(dǎo)致心血管系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、功能異常的重要原因之一，氧化應(yīng)激可加重心臟衰竭，衰竭心臟的氧自由基增加[13]。自由基可以破壞細(xì)胞膜，使有氧代謝和無(wú)氧代謝受阻，ATP生成減少，造成心肌收縮障礙。而最新的國(guó)內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明[14-15]，TMZ能明顯提高心力衰竭和腎衰竭大鼠心肌細(xì)胞超氧化物歧化酶mRNA以及蛋白表達(dá)量，降低血漿脂質(zhì)氧化終產(chǎn)物丙二醛水平，通過(guò)調(diào)控改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，維持細(xì)胞和線粒體的正常功能，使心肌細(xì)胞內(nèi)氧自由基產(chǎn)生減少，改善心肌能量代謝，維持心肌細(xì)胞的收縮功能。

2臨床應(yīng)用

2.1穩(wěn)定型心絞痛TMZ作為一種心肌代謝類(lèi)藥物，臨床上被廣泛用于治療穩(wěn)定型心絞痛。Trimetazidine in angina combination therapy(TACT)研究表明，經(jīng)過(guò)12周的治療，TMZ組患者的運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間顯著增加，每周心絞痛發(fā)作次數(shù)明顯減少[16]。一項(xiàng)TMZ治療穩(wěn)定型心絞痛的Meta分析[17]納入了12個(gè)隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，分別從每周心絞痛發(fā)作次數(shù)、運(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間等方面評(píng)價(jià)TMZ抗心絞痛的作用，證明無(wú)論單用還是與其他藥物合用，均較安慰劑有良好的療效，且耐受性良好。

2.2不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina pectoris,UAP)UAP是冠心病的常見(jiàn)類(lèi)型，與穩(wěn)定型心絞痛相比，容易進(jìn)展為急性心肌梗死，并發(fā)室性心律失常，發(fā)生心源性猝死[18]。目前TMZ治療UAP仍屬探索階段，且以與常規(guī)藥物聯(lián)合應(yīng)用，作為輔助藥物治療為主。丁鑫和黎云燕[19]為評(píng)價(jià)聯(lián)用TMZ治療UAP的臨床療效，對(duì)10項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共712例患者進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)聯(lián)用TMZ在改善患者24 h心肌缺血發(fā)作次數(shù)、ST段下降最大幅度、心肌總?cè)毖獣r(shí)間等指標(biāo)方面要優(yōu)于基礎(chǔ)治療。一項(xiàng)TMZ治療UAP的系統(tǒng)評(píng)價(jià)[20]納入了24項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共1972例患者，對(duì)照組采用常規(guī)的抗心絞痛藥物，治療組加用TMZ，結(jié)果顯示治療組心電圖和心絞痛的改善均優(yōu)于對(duì)照組，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生，證明聯(lián)用TMZ在治療UAP方面優(yōu)于基礎(chǔ)治療。

2.3心力衰竭慢性心力衰竭為大多數(shù)心臟疾病的終末階段，其發(fā)病率高，病死率高，因此尋找有效的策略治療心力衰竭已經(jīng)引起越來(lái)越多人的重視。慢性心力衰竭的治療已從20世紀(jì)90年代前的短期血流動(dòng)力學(xué)/藥理學(xué)措施轉(zhuǎn)為長(zhǎng)期的、修復(fù)性的策略，其目的是改變衰竭心臟的生物學(xué)性質(zhì)。心力衰竭的治療目標(biāo)不僅僅是為了改善患者癥狀、提高生活質(zhì)量，更重要的是針對(duì)心力衰竭的機(jī)制——心肌重構(gòu)，防止和延緩其發(fā)展，從而降低心力衰竭的病死率和再住院率。一項(xiàng)多中心的回顧性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，TMZ能有效降低心力衰竭患者的病死率，并減少心血管事件的發(fā)生[21]。多項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)TMZ治療心力衰竭臨床療效的研究證明[22-23]，聯(lián)用TMZ相對(duì)于常規(guī)治療能降低心力衰竭患者腦鈉肽水平和美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)心功能分級(jí)，增加左心室射血分?jǐn)?shù)，減少左心室舒張末期內(nèi)徑和左心室收縮末期內(nèi)徑，降低心血管事件的發(fā)生率和住院率，為治療心力衰竭的有效策略。最新的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用TMZ能有效降低心力衰竭患者血漿內(nèi)皮素1水平，升高NO水平，對(duì)血管內(nèi)皮功能具有明顯的保護(hù)作用[24]。

2.4心肌梗死國(guó)外研究顯示，不采用抗凝療法治療的心肌梗死患者加用TMZ能降低短期內(nèi)的病死率[25]。一項(xiàng)回顧性的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死常規(guī)治療后服用TMZ的患者12個(gè)月內(nèi)的全因病死率和重大不良心血管事件的發(fā)生率顯著降低[26]。而國(guó)內(nèi)的研究表明，在對(duì)照組常規(guī)治療(按急性心肌梗死診療指南,根據(jù)患者具體情況選用阿司匹林、β受體阻滯劑、硝酸酯類(lèi)藥物和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑等)基礎(chǔ)上加用TMZ治療急性心肌梗死1個(gè)月后，血漿腦鈉肽水平較對(duì)照組明顯下降，且能延緩左心室收縮功能的下降，能更有效地預(yù)防心肌壞死和細(xì)胞凋亡[27]。急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入(percutaneous coronary intervention，PCI)術(shù)后在冠心病二級(jí)預(yù)防常規(guī)藥物基礎(chǔ)上加用TMZ 6個(gè)月至1年，與對(duì)照組只服用冠心病二級(jí)預(yù)防常規(guī)藥物相比，左心室收縮功能明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且應(yīng)用時(shí)間越長(zhǎng)，益處越大[28]。

2.5糖尿病合并冠心病冠心病是糖尿病患者最易引發(fā)的一系列并發(fā)癥之一，一旦糖尿病合并冠心病，就易導(dǎo)致患者在較短的時(shí)間內(nèi)引發(fā)急性的心臟衰竭，病死率明顯增加。已有學(xué)者認(rèn)為[29]，糖尿病患者早期應(yīng)用TMZ，可以防止或減輕心肌的損害，預(yù)防缺血性心臟疾病的發(fā)生。Belardinelli等[30]發(fā)現(xiàn)，TMZ對(duì)伴有慢性心肌缺血的糖尿病患者改善左心室收縮功能的效果更顯著。一項(xiàng)隨訪2年的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)[31]表明，對(duì)于多支血管病變合并糖尿病的高齡患者，在進(jìn)行藥物洗脫支架置入術(shù)后，加用TMZ能降低再發(fā)心絞痛的概率，并改善左心室結(jié)構(gòu)和功能。對(duì)于伴有胰島素抵抗的患者，對(duì)照組采用硝苯地平+美托洛爾+磺脲類(lèi)降糖藥，治療組在此基礎(chǔ)上加用TMZ，結(jié)果顯示血壓下降與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療10周后，TMZ治療組的餐后血糖、胰島素水平較治療前有顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[32]。

2.6PCI圍術(shù)期PCI術(shù)是冠心病患者血流重建的重要方式,然而術(shù)中往往伴隨心肌的損傷。這種損傷可能由動(dòng)脈粥樣硬化碎片堆積在冠狀動(dòng)脈遠(yuǎn)端的血管床導(dǎo)致，也可能由于缺血/再灌注導(dǎo)致。即使是最小程度的損傷也與患者的預(yù)后密切相關(guān)，包括病死率和再發(fā)心肌梗死的概率，因此如何降低PCI術(shù)相關(guān)的心肌損傷是國(guó)內(nèi)外共同關(guān)注的話(huà)題。國(guó)外一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示，在PCI術(shù)前口服負(fù)荷劑量TMZ 60 mg，術(shù)后6、12、18和24 h的心肌肌鈣蛋白I水平均低于對(duì)照組[33]，提示PCI術(shù)前口服TMZ能降低PCI導(dǎo)致的心肌損傷。針對(duì)上述研究的一篇社論[34]肯定了TMZ在降低PCI術(shù)后心肌損傷標(biāo)志物方面的作用，但認(rèn)為要想在PCI術(shù)前或術(shù)后臨床常規(guī)使用TMZ，尚需要設(shè)計(jì)大規(guī)模的關(guān)注患者最終臨床結(jié)局的試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。

3小結(jié)

TMZ通過(guò)調(diào)節(jié)心肌能源底物，優(yōu)化心肌代謝，從而達(dá)到改善心肌缺血和左心室功能、保護(hù)心肌的目的，其作用明確，安全性高，已經(jīng)成為臨床上廣泛應(yīng)用的代謝類(lèi)藥物,尤其是針對(duì)穩(wěn)定型心絞痛的治療。然而某些常見(jiàn)的心臟疾病缺少多中心隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)，例如心律失常、UAP、終末期心力衰竭等，而對(duì)于急性心肌梗死的研究則缺少大的樣本量。除此之外，長(zhǎng)期應(yīng)用TMZ的遠(yuǎn)期療效，對(duì)病死率等主要結(jié)局的影響，尚需要設(shè)計(jì)隨訪時(shí)間較長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)加以證實(shí)。

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Research Progress of Trimetazidine on Optimizing Myocardial MetabolismZHANGYing1,SHIDa-zhuo2.(1.GraduateSchool，BeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100029,China; 2.CenterforCardiovascularDisease,ChinaAcademyofChineseMedicalSciences,Beijing100091,China)

Abstract:Myocardial energy metabolism is an important factor that affects the heart function in patients with coronary heart disease.Trimetazidine,as a myocardial metabolism regulating agent,through lowering the oxidation speed of free fatty acids,reducing the mitochondrial calcium accumulation and decreasing the generation of oxyradical,plays the pharmacological effects of anti-oxidative stress and mitochondria protection to achieve the purpose of protecting the myocardium,to maintain the ATP generation and the energy metabolism and contractile function of ischemic cardiac muscle cells,which is widely applied in the treatment of angina,heart failure,myocardial infarction and peri-operation period of percutaneous coronary intervention in clinical.

Key words:Trimetazidine； Myocardial metabolism； Pharmacology； Clinical application

收稿日期：2014-09-01修回日期：2014-12-05編輯：相丹峰

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目(81030063)

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.13.004

中圖分類(lèi)號(hào)：R541.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)13-2313-04