脂肪乳非營養(yǎng)作用的研究進展

張全意(綜述)，丁　潔，晏馥霞(審校)

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 阜外心血管病醫(yī)院麻醉科，北京 100037)

脂肪乳非營養(yǎng)作用的研究進展

張全意△(綜述)，丁潔，晏馥霞※(審校)

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 阜外心血管病醫(yī)院麻醉科，北京 100037)

摘要：臨床上脂肪乳除了提供人體營養(yǎng)和能量外，其在非營養(yǎng)作用方面研究越來越多。 脂肪乳對布比卡因等脂溶性藥物中毒導致的心功能抑制具有解毒功能，這種機制存在脂質(zhì)沉積、激活電壓開放的鈣通道等多種理論支持。另外，脂肪乳還有減輕缺血/再灌注損傷、減少炎性因子產(chǎn)生、輔助治療急性呼吸窘迫綜合征、抑制自然殺傷細胞活性和抑制腫瘤生長等多種非營養(yǎng)作用。

關(guān)鍵詞:脂肪乳；布比卡因中毒；缺血/再灌注損傷；急性呼吸窘迫綜合征；自然殺傷細胞

脂肪乳在臨床上常用于補充營養(yǎng)，是靜脈營養(yǎng)的組成部分之一，為機體提供能量和必需脂肪酸，用于胃腸外營養(yǎng)補充能量及必需脂肪酸，預防和治療人體必需脂肪酸缺乏癥，也為經(jīng)口服途徑不能維持和恢復正常必需脂肪酸水平的患者提供必需脂肪酸并提供能量，主要應用在全靜脈營養(yǎng)和腸內(nèi)營養(yǎng)[1]。另外，在藥用輔料中作增溶劑、乳化劑及油脂類的抗氧化劑，如丙泊酚、依托咪酯的溶媒。隨著臨床使用的增加以及進一步的實驗研究，脂肪乳越來越多非營養(yǎng)方面的作用被發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)將其非營養(yǎng)方面作用綜述如下。

1臨床常用脂肪乳的分類

1.1按脂肪酸碳鏈長短分類脂肪酸按碳鏈長短可分為：長鏈脂肪酸(含有14~24個碳)；中鏈脂肪酸(含有6~12個碳)；短鏈脂肪酸(含有2~4個碳)。

1.2根據(jù)有無雙鍵以及雙鍵數(shù)目分類單不飽和脂肪酸即碳鏈中只有一個不飽和雙鍵；多不飽和脂肪酸即碳鏈中含兩個或多個雙鍵。多不飽和脂肪酸中按第1個雙鍵的位置不同可分為n-3,6,9系脂肪酸。 二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、α-亞麻酸屬于n-3系，亞油酸、花生四烯酸、亞麻酸屬于n-6系，油酸屬于n-9 系[2]。

2脂肪乳的解毒作用研究

2.1脂肪乳的解毒作用1998年Weinberget等[3]首次報道了在大鼠布比卡因中毒模型中，使用脂肪乳能提高心臟復蘇概率。從此以后出現(xiàn)了越來越多關(guān)于使用脂肪乳搶救布比卡因中毒成功的病例報道。除了布比卡因，在其他的局部麻醉藥如羅哌卡因，左旋布比卡因中毒導致心臟停搏復蘇過程中，脂肪乳起到了積極的作用。Rosenblatt等[4]使用長鏈脂肪乳成功救治布比卡因和甲哌卡因?qū)е碌念B固性心臟停搏。Litz等[5]報道了1例84歲女性在行臂叢神經(jīng)阻滯時使用羅哌卡因?qū)е滦呐K停搏，在復蘇10 min未成功后，靜脈給予20%脂肪乳100 mL 后又持續(xù)給予10 mL/min，總共給予200 mL后，病情出現(xiàn)好轉(zhuǎn)，心搏恢復，最終患者痊愈。

隨后研究發(fā)現(xiàn)對于親脂性藥物造成中毒的搶救中，使用脂肪乳能提高搶救成功率。Harvey和Cave[6]報道，在兔模型中應用脂肪乳能減輕普萘洛爾誘導的低血壓。Arora等[7]認為脂肪乳在可卡因過量導致的心臟功能抑制方面有益處；Bologa等[8]應用脂肪乳搶救地爾硫艸卓中毒所導致的心臟功能抑制；Blaber等[9]應用脂肪乳搶救三環(huán)類抗抑郁藥過量所導致的心臟抑制。英國麻醉醫(yī)師協(xié)會、美國局麻和疼痛治療協(xié)會相繼將靜脈脂肪乳搶救局部麻醉藥物中毒應用到臨床實踐[10]，美國心臟高級生命支持協(xié)會也將其寫入指南[11]。

研究表明，中長鏈脂肪乳比長鏈脂肪乳在逆轉(zhuǎn)布比卡因誘導的血管舒張方面能力更強，而在逆轉(zhuǎn)羅哌卡因和利多卡因所導致血管舒張方面作用相同，造成這種差異可能與局部麻醉藥的脂溶性不同有關(guān)[12]。也有研究認為在體外實驗中，與長鏈脂肪乳相比，中長鏈脂肪乳能更好地將血漿中的布比卡因析出[13]。另一研究卻表明在復蘇布比卡因中毒大鼠心臟停搏模型中，長鏈脂肪乳在治療心臟毒性、減少復蘇后心臟停搏復發(fā)、降低布比卡因血漿濃度方面優(yōu)于中長鏈脂肪乳[14]。

2.2解毒作用的機制研究對于脂肪乳解毒的作用機制仍未完全闡明。其中脂質(zhì)沉積理論認為脂肪乳能提取組織中的局部麻醉藥物到脂質(zhì)相中，導致組織中藥物濃度下降，從而達到減輕藥物毒性的目的[15]。有研究選用了兩種親脂性染料酸性藍25和維多利亞藍，兩者的脂水分配系數(shù)分別與利多卡因和布比卡因相同，兩種染料溶液分別和脂肪乳相混合，混合后染料的濃度要達到致命性、心臟毒性和神經(jīng)毒性血漿中局部麻醉藥的濃度。充分混勻后，超速離心樣品分為脂質(zhì)豐富的上層液和脂質(zhì)稀少的下層液，觀察發(fā)現(xiàn)上層液內(nèi)染料增加，下層液內(nèi)減少，脂水分配系數(shù)越高，效果越明顯，這個實驗也從側(cè)面證明了脂質(zhì)沉積理論的正確[16]。

激活電壓開放的鈣通道可能是脂肪乳的另一個作用機制。脂肪乳能激活心肌細胞上電壓開放的鈣通道，從而導致心肌收縮力增強[17]。也有研究認為脂肪乳對心肌有直接作用。在野百合堿誘導的肺動脈高壓和右心室功能不全大鼠模型中，脂肪乳治療組大鼠成活率能達到100%，能通過保持右心室壓力和右心室射血分數(shù)、防止右心室增生和肺組織重構(gòu)來阻止肺動脈高壓誘導的右心室衰竭。在已存在嚴重肺動脈高壓大鼠，脂肪乳能減輕肺和右心室的異常，這種保護作用可能是由于多重因素的相互作用，比如保存和激活血管再生，抑制和逆轉(zhuǎn)肺組織和右心室的炎癥、纖維化和增生等。其不但能阻止肺動脈高壓和右心室衰竭，而且能挽救已經(jīng)存在的嚴重的肺動脈高壓[18]。

從代謝方面研究，給予脂肪乳治療可以克服藥物所導致的脂肪酸氧化代謝障礙，減少毒性物質(zhì)的產(chǎn)生，從而產(chǎn)生保護作用[19]。脂肪乳可提供機體所必需的脂肪酸，增加細胞內(nèi)脂肪酸含量，逆轉(zhuǎn)布比卡因?qū)︴；舛緣A移位酶的抑制，促進心肌功能的恢復。

然而關(guān)于脂肪乳對藥物中毒導致心功能抑制的益處仍存在爭議。 Litonius等[20]在豬布比卡因中毒模型中發(fā)現(xiàn)，在心臟功能恢復、血漿布比卡因濃度和血流動力學恢復方面，脂肪乳組和林格液組的差異無統(tǒng)計學意義，實驗結(jié)果不支持脂質(zhì)沉積理論。另一項研究表明，脂肪乳對羅哌卡因中毒導致的大鼠心臟停搏無復蘇效果[21]。張鴻飛等[22]觀測長鏈脂肪乳預治療對老年大鼠羅哌卡因心血管毒性劑量影響及復蘇效果時發(fā)現(xiàn)，老年大鼠預治療后羅哌卡因心血管毒性閾值升高。但長鏈脂肪乳的復蘇效果與生理鹽水相比差異無統(tǒng)計學意義。Mauch等[23]在布比卡因誘導的小豬心臟毒性模型中發(fā)現(xiàn)，在血流動力學參數(shù)和呼氣末二氧化碳恢復正常方面，腎上腺素比脂肪乳更有效。

3脂肪乳與缺血/再灌注損傷的研究

缺血/再灌注損傷是臨床上常見的現(xiàn)象，對其研究較多，也同樣有多種藥物和方法來減輕再灌注期間的損傷，如麻醉性鎮(zhèn)痛藥、揮發(fā)性麻醉藥、缺血預處理、缺血后處理以及遠端缺血預處理等多種方法。研究表明，脂肪乳在器官缺血/再灌注損傷中也具有保護作用[24-26]。

在離體大鼠肝臟缺血/再灌注模型中，缺血后通過門靜脈分別灌注葡萄糖和脂肪乳后發(fā)現(xiàn)，與葡萄糖相比，脂肪乳能降低再灌注期間灌注液中轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、鉀、二烯和三烯的水平。葡萄糖組灌注液中細胞色素C水平升高。細胞色素C是電子傳遞鏈中一個重要分子，它能活化下游的分子，如天冬氨酸特異性的半胱氨酸蛋白水解酶等，經(jīng)過一連串的訊息傳遞，從而導致細胞凋亡[24]。

Li等[25]在Langendorff灌注大鼠心臟缺血/再灌注模型中，在缺血后再灌注之前分別應用1%長鏈脂肪乳和0.8 μmol/L 環(huán)孢素作比較，發(fā)現(xiàn)脂肪乳能明顯減少心肌梗死面積。與環(huán)孢素相比，脂肪乳同樣能在再灌注期間減少線粒體通透轉(zhuǎn)換孔的開放，從而導致鈣離子內(nèi)流減少，減少心肌線粒體內(nèi)過氧化物生成，從而減輕再灌注損傷的程度。與環(huán)孢素不同，脂肪乳能提高心肌中蛋白激酶B和糖原合成酶激酶3β含量，蛋白激酶B能磷酸化一系列蛋白成分，通過多種途徑抑制細胞凋亡；糖原合成酶激酶3β通過影響血液中葡萄糖的濃度，還可調(diào)控Bax/HKⅡ(己糖激酶2)的比例，進而影響線粒體滲透性及細胞色素C的釋放，參與細胞凋亡的調(diào)控，從而減少心肌再灌注期間的凋亡，提高心臟功能的恢復。劉陜嶺和劉進[26]采用Langendorff 灌流模型研究發(fā)現(xiàn)，脂肪乳后處理能減輕心臟缺血/再灌注損傷，可能是通過抑制心肌細胞凋亡而增強心臟機械做功,并減少乳酸脫氫酶的釋放而減輕心肌缺血/再灌注損傷。

4脂肪乳抗炎和急性呼吸窘迫綜合征的研究

與普通的長鏈脂肪乳含有n-6脂肪酸不同，魚油脂肪乳含有較多的n-3脂肪酸，所以對于這方面的研究主要集中在n-3脂肪酸方面。 Kalish等[27]證實，在小鼠肝脂肪變性模型中外周靜脈營養(yǎng)應用魚油脂肪乳能改善脂質(zhì)代謝，減少氧化應激，由于花生四烯酸等n-6脂肪酸減少，使炎性介質(zhì)產(chǎn)生減少，從而發(fā)揮保護作用。Yusof等[28]給擇期頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)患者2 g/d連續(xù)使用21 d的n-3脂肪酸口服和安慰劑相對照發(fā)現(xiàn)，n-3脂肪酸組患者血漿三酰甘油和E選擇素水平下降，但是血漿其他脂質(zhì)和炎性標志物并無區(qū)別，其分析原因可能為時間短或劑量低所造成的。

Schaefert等[29]研究比較了豆油脂肪乳和魚油脂肪乳對野生型大鼠和血小板激活因子受體剔除大鼠對脂多糖誘導急性肺損傷模型的影響，發(fā)現(xiàn)在野生型大鼠模型中魚油脂肪乳能減少白細胞浸潤、降低髓過氧化物酶活性、減少蛋白滲出、減少腫瘤壞死因子α和吞噬細胞炎性因子2的產(chǎn)生。但是在血小板激活因子受體敲出大鼠模型沒有這種作用，提示魚油脂肪乳可能是通過血小板激活因子/血小板激活因子受體途徑而發(fā)揮作用的。

在急性呼吸窘迫綜合征患者中采取前瞻、隨機、雙盲和平衡組研究中發(fā)現(xiàn)，使用魚油脂肪乳組白三烯B4、血栓素B2、6-酮- 前列腺素F1水平下降，而使用普通長鏈脂肪乳組升高?？赡苁怯捎隰~油脂肪乳降低了花生四烯酸途徑產(chǎn)生炎性因子的危害，減輕肺動脈高壓、肺水腫和肺內(nèi)中性粒細胞聚集[30]。有研究將膿毒癥所致的急性呼吸窘迫綜合征患者隨機分為治療組和對照組，對照組采用常規(guī)治療，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上早期加用 n-3魚油脂肪乳劑。治療組在72 h后急性生理學及慢性健康狀況系統(tǒng)評分低于對照組，C反應蛋白水平在第6日后低于對照組，血清白蛋白在第7日高于對照組；治療組機械通氣時間、住重癥監(jiān)護室時間短于對照組，多器官功能衰竭發(fā)生率、病死率低于對照組；治療組應用ω-3魚油脂肪乳劑注射液過程中未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應。魚油脂肪乳早期應用于膿毒癥所致急性呼吸窘迫綜合征可促進器官功能恢復，安全有效，有良好的輔助治療作用[31]。

5其他方面的研究

自然殺傷細胞是體內(nèi)重要的一類免疫細胞。研究發(fā)現(xiàn)，在反復流產(chǎn)患者體內(nèi)自然殺傷細胞數(shù)量和(或)活性異常，所以抑制自然殺傷細胞活性成為臨床上治療反復流產(chǎn)的一種手段。55例自然殺傷細胞高活性的女性患者參加了一項脂肪乳靜脈輸注試驗，1周后，78%的患者出現(xiàn)自然殺傷細胞活性抑制但仍在正常范圍內(nèi)，22%活性抑制但仍高于正常值。再接受2~3周的輸注后，47例患者抑制作用能持續(xù)6~9周，2例持續(xù)5周，1例持續(xù)4周[32]。同樣的研究也證實，靜脈應用脂肪乳，在抑制自然殺傷細胞活性上和應用免疫球蛋白、可溶性人類淋巴細胞抗原G同樣有效[33]。

另外，n-3脂肪酸還能抑制腫瘤細胞的生長。Zou等[34]將E0771乳腺癌細胞分別種植在Fat-1基因轉(zhuǎn)染大鼠和野生型大鼠體內(nèi)，F(xiàn)at-1基因大鼠在體內(nèi)能從n-6型脂肪酸自身合成n-3型脂肪酸，實驗表明15 d后Fat-1大鼠體內(nèi)腫瘤細胞完全消失，這種作用可能與抑制人類表皮生長因子受體2/β-連環(huán)素信號轉(zhuǎn)導通路有關(guān)，另外也與n-3脂肪酸來源的活性介質(zhì)尤其是15-羥基二十碳五烯酸、17-羥基二十二碳六烯酸和前列腺素E3的保護作用有關(guān)。

6小結(jié)

脂肪乳的解毒作用在臨床應用雖然仍存在爭議，在局部麻醉藥如布比卡因中毒導致的心功能抑制中應用較多，但其解毒的機制還不明確。n-3脂肪酸在缺血/再灌注損傷、抗炎等多方面發(fā)揮有益的作用，其機制同樣也需要更深入的研究。隨著實驗研究和臨床應用研究的進展，脂肪乳更多的作用將會被發(fā)現(xiàn)。

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Research Progress of Non-nutritional Effects of Lipid Emulsion

ZHANGQuan-yi,DINGJie,YANFu-xia.

(DepartmentofAnesthesiology，CardiovascularInstituteandFuwaiHospital,ChineseAcademyofMedicalSciencesandPekingUnionMedicalCollege,Beijing100037,China)

Abstract:The main functions of lipid emulsion are to provide nutrition and energy.There are more and more researches about its non-nutritional functions.Lipid emulsion can reduce the inhibition of cardiac function，which is the result of the toxicity of overdose of lipophilic drugs like bupivacaine. The mechanism is supported by lipid sink and other theories such as activating voltage opening of the calcium channels.Furthemore,lipid emulsion can also reduce ischemia-reperfusion injury,decrease inflammatory cytokines,help to treat acute respiratory distress syndrome,suppress activity of natural killer cell and suppress tumor growth.

Key words:Lipid emulsion; Bupivacaine toxicity; Ischemia reperfusion injury; Acute respiratory distress syndrome; Nature killer cell

收稿日期：2014-07-28修回日期：2014-10-24編輯：樓立理

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.026

中圖分類號：R614

文獻標識碼：A

文章編號：1006-2084(2015)10-1799-04