不同程度糖尿病腎病患者胱抑素C水平的變化及臨床意義

李永國(guó),曾嬌娥,寧尚俠

(荊州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 荊州 434020)

不同程度糖尿病腎病患者胱抑素C水平的變化及臨床意義

李永國(guó)※,曾嬌娥,寧尚俠

(荊州市中心醫(yī)院內(nèi)分泌科，湖北 荊州 434020)

摘要：目的分析并評(píng)價(jià)不同程度糖尿病腎病患者胱抑素C水平變化及臨床意義。方法荊州市中心醫(yī)院自2012年2月至2013年10月共收治98例2型糖尿病患者，根據(jù)尿微量白蛋白(mALB)水平按照國(guó)際糖尿病腎病 Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)將全部患者分為3組:正常白蛋白尿組29例(mALB<30 mg/d)； 微量白蛋白尿組33例(mALB 30~300 mg/d))；大量白蛋白尿組 36例(mALB≥300 mg/d)。另選取本院同期體檢者32例健康人群作為健康對(duì)照組。對(duì)各組的血漿胱抑素C、血肌酐定量進(jìn)行測(cè)定，對(duì)比分析各組內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)，并對(duì)各組尿mALB、胱抑素C、血肌酐及Ccr水平進(jìn)行相關(guān)性分析。結(jié)果大量白蛋白尿組、微量白蛋白尿組、正常白蛋白尿組、健康對(duì)照組mALB分別為(356.1±45.3)、(68.8±34.0)、(14.3±2.6)、(11.5±3.0) mg；尿胱抑素C分別為(2.42±0.69)、(1.91±0.78)、(1.05±0.17)、(0.88±0.22) mg/L；尿血肌酐分別為(99±32)、(70±18)、(83±16)、(76±18) μmol/L；Ccr分別為(1.9±0.4)、(2.6±0.4)、(2.8±0.6)、(2.7±0.6) mL/s。其中微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組患者血漿胱抑素C與尿mALB水平均明顯高于正常白蛋白尿組和健康對(duì)照組(P<0.01)，且大量白蛋白尿組尿mALB和胱抑素C水平顯著高于微量白蛋白尿組(P<0.01)。胱抑素C與mALB呈顯著正相關(guān)(r=0.769，P=0.008)，與血肌酐呈顯著正相關(guān)(r=0.779，P=0.007)。胱抑素C與Ccr呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.749，P=0.012)，血肌酐與Ccr呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.668,P=0.021)。結(jié)論血漿胱抑素C水平變化可指示2型糖尿病患者的腎功能改變，提倡將其作為糖尿病腎病的參考指標(biāo)。

關(guān)鍵詞：糖尿病腎?。?白蛋白尿； 胱抑素C； 血肌酐； 肌酐清除率

腎小球?yàn)V過率被認(rèn)為是評(píng)定腎小球功能的最佳指標(biāo)。一直以來(lái)，對(duì)外生基質(zhì)進(jìn)行測(cè)定，包括51鉻乙烯二胺四乙酸、放射性核素標(biāo)記-二亞乙基三胺五乙酸以及菊粉等的清除率是評(píng)定腎小球?yàn)V過功能的金標(biāo)準(zhǔn)。然而上述方法的操作過程繁瑣，且價(jià)格較高，不能在臨床上進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)。而血漿胱抑素C是指示腎小球?yàn)V過功能的有效內(nèi)源性指標(biāo)。本研究旨在探討血漿胱抑素C在指示不同程度糖尿病腎病患者病情方面的臨床意義，最終作為早期臨床診斷提供有效標(biāo)志物。

1資料與方法

1.1一般資料荊州市中心醫(yī)院自2012年2月至2013年10月共收治98例2型糖尿病患者，均滿足1999年世界衛(wèi)生組織制訂的關(guān)于2型糖尿病的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。其中男54例、女44例，年齡32~76歲，平均(57.3±14.2)歲，體質(zhì)指數(shù)17.9~29.4 kg/m2，平均(23.4±3.7) kg/m2。患者均無(wú)酮癥酸中毒癥狀，病程均在12個(gè)月以上，均已采取糖尿病藥物或胰島素治療。排除標(biāo)準(zhǔn):①尿路感染、慢性腎炎以及其他腎臟疾病者；②有大劑量糖皮質(zhì)激素服用史者；③患甲狀腺功能亢進(jìn)(甲亢)或其他內(nèi)分泌疾病干擾糖代謝功能者；④伴發(fā)熱或感染等其他急性疾病者；⑤血肌酐水平>178 μmol/L者； ⑥腫瘤患者。將患者的尿白蛋白水平按照國(guó)際糖尿病腎病 Mogensen分期標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行劃分[2]，分為3組:正常白蛋白尿組29例，尿微量白蛋白(micro-albuminuria,mALB)<30 mg/d，男15例、女14例，年齡34~74歲，平均(53.6±11.4)歲； 微量白蛋白尿組33例(mALB 30~300 mg/d)，男18例，女15例，年齡32~76歲，平均(54.4±12.0)歲； 大量白蛋白尿組36例(mALB≥300 mg/d)，男21例、女15例，年齡33~74歲，平均(54.3±12.1)歲。另將本院同期體檢者32例健康人群作為健康對(duì)照組，包括男17例、女15例，年齡30~72歲，平均(52.3±12.2)歲，近期未給予任何藥物，且無(wú)心、肝、肺、腎等主要臟器疾病史。各組受檢者在性別、年齡等方面相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，有可比性。

1.2方法對(duì)全部受檢者的血漿胱抑素C、血肌酐、尿肌酐及24 h尿mALB定量進(jìn)行測(cè)定，對(duì)比分析各組內(nèi)生肌酐清除率(creatinine clearance rate，Ccr)。根據(jù)《全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程》中的Ccr計(jì)算公式[3]:Ccr1=尿肌酐/血肌酐×1 d尿量，再按身高與體質(zhì)量實(shí)施校正：Ccr=Ccr1×1.73/體表面積。體表面積=(身高×0.006+體質(zhì)量×0.013)-0.152。

2結(jié)果

2.1各組mALB、胱抑素C、血肌酐、Ccr水平比較大量白蛋白尿組尿mALB、尿胱抑素C、血肌酐水平顯著高于微量白蛋白尿組、正常白蛋白尿組、健康對(duì)照組(均P<0.05)，Ccr水平顯著低于微量白蛋白尿組、正常白蛋白尿組、健康對(duì)照組 (P<0.05)。微量白蛋白尿組患者尿mALB和血漿胱抑素C水平均顯著高于正常白蛋白尿組和健康對(duì)照組(P<0.05)。正常白蛋白尿組mALB、胱抑素C水平顯著高于健康對(duì)照組(P<0.05)。微量白蛋白尿組、正常白蛋白尿組、健康對(duì)照組血肌酐、Ccr比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1各組受試者mALB、胱抑素C、血肌酐、Ccr水平比較

組別例數(shù)mALB(mg)胱抑素C(mg/L)血肌酐(μmol/L)Ccr(mL/s)大量白蛋白尿組36356.1±45.3abc2.42±0.69abc99±32abc1.9±0.4abc微量白蛋白尿組3368.8±34.0ab1.91±0.78ab70±182.6±0.4正常白蛋白尿組2914.3±2.61.05±0.17a83±162.8±0.6健康對(duì)照組3211.5±3.00.88±0.2276±182.7±0.6F25.30943.29236.25116.332P0.0000.0000.0000.003

mALB：微量白蛋白；Ccr:內(nèi)生肌酐清作率；a與健康對(duì)照組比較，P<0.05；b與正常白蛋白尿組比較，P<0.05；c與微量白蛋白尿組比較，P<0.05

2.2各組尿mALB、胱抑素C、血肌酐及Ccr水平的相關(guān)性分析胱抑素C與mALB呈顯著正相關(guān)(r=0.769，P=0.008)，與血肌酐呈顯著正相關(guān)(r=0.779，P=0.007)，與Ccr呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.749，P=0.012)。血肌酐與Ccr呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.668，P=0.021)，胱抑素C與Ccr呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.749,P=0.012)。

3討論

血漿胱抑素在絕大部分真核細(xì)胞內(nèi)可持續(xù)地轉(zhuǎn)錄并表達(dá)，無(wú)組織特異性，在正常情況下，其在機(jī)體內(nèi)以恒定的速度生成，可以自由濾過腎小球基底膜，能被腎近曲小管充分地重吸收，并進(jìn)一步分解代謝[4-5]。研究顯示，性別、年齡、免疫、腫瘤及內(nèi)分泌等均不影響其組織生成率，即便是在發(fā)生炎癥時(shí)，胱抑素C的產(chǎn)生水平亦不受影響，且肌肉量和急性反應(yīng)等因素對(duì)胱抑素合成無(wú)影響[6-7]。文獻(xiàn)報(bào)道，在評(píng)定腎小球?yàn)V過功能時(shí)，胱抑素C的敏感性明顯高于血肌酐和Ccr[8]。糖尿病腎病患者的腎臟變得肥大，腎組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)嚴(yán)重堆積，造成腎小球硬化，腎功能受損。能否確保腎組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生與降解保持平衡，與腎組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)降解酶系及細(xì)胞外基質(zhì)降解酶抑制因子的表達(dá)量與活性具有密切的相關(guān)性[9]。血漿胱抑素C是組織蛋白酶B的天然抑制劑，組織蛋白酶B是一類可降解細(xì)胞外基質(zhì)的半胱氨酸蛋白酶，因此胱抑素C水平上升，即抑制了組織蛋白酶B降解腎組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)，打破了腎組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生與降解平衡，這表明血漿胱抑素C可間接參與腎組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)的異常堆積過程[10]。

本研究結(jié)果顯示，微量白蛋白尿組與大量白蛋白尿組患者尿mALB和血漿胱抑素C水平均明顯高于正常白蛋白尿組與健康對(duì)照組(P<0.01)，且大量白蛋白尿組尿mALB和胱抑素C水平著高于微量白蛋白尿組(P<0.01)。糖尿病腎病患者胱抑素 C水平與mALB之間呈正相關(guān)關(guān)系，隨尿中mALB水平的升高，胱抑素C水平隨之逐漸升高。這顯示伴隨糖尿病患者腎功能損害加劇，血漿胱抑素C水平漸增高，這可能是由于高糖毒性造成蛋白質(zhì)非酶糖基化生成糖基化產(chǎn)物，這些糖基化產(chǎn)物可增大腎小球基膜支架結(jié)構(gòu)的孔徑，進(jìn)一步提高基膜的通透性，最終使蛋白尿及腎功能損害加劇[11]。本研究結(jié)果顯示，胱抑素C與Ccr呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.749，P=0.012)，血肌酐與Ccr呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.668,P=0.021)，表明檢測(cè)血漿胱抑素C水平以更早地診斷糖尿病患者的Ccr改變情況。Kanwar等[12]的研究顯示，在指示糖尿病腎損害程度方面，血漿胱抑素C較尿mALB更加敏感。本研究結(jié)果顯示，mALB的排出量易受到體位、血壓、蛋白攝入量以及運(yùn)動(dòng)等因素所干擾，故而血漿胱抑素C水平指示糖尿病腎損害程度方面的應(yīng)用價(jià)值高于尿mALB。

胱抑素C分子本身攜帶正電荷，且其分子量比肌酐大，因此胱抑素C可在早期即指示出腎小球?yàn)V過能力的改變情況，即使腎小球?yàn)V濾過出現(xiàn)輕微下降，胱抑素C水平也可升高，而且比肌酐的變化更為顯著，其血漿水平平穩(wěn)，干擾因素少?？傊?，可將血漿胱抑素C作為2型糖尿病患者早期腎臟損害的標(biāo)志物。

參考文獻(xiàn)

[1]陸再英,鐘南山.內(nèi)科學(xué)[M].7版.北京:人民衛(wèi)生出版社,2010:778.

[2]Najafian B,Alpers CE,Fogo AB.Pathology of human diabetic nephropathy[J].Contrib Nephrol,2012,170(4):36-47.

[3]葉應(yīng)嫵,王毓三.全國(guó)臨床檢驗(yàn)操作規(guī)程[M].2版.南京:東南大學(xué)出版社,1997:263-265.

[4]張培，劉志紅，謝紅浪，等.胱抑素C測(cè)定在糖尿病腎病腎功能評(píng)價(jià)中的應(yīng)用[J].腎臟病與透析腎移植雜志,2007,16(6):501-508．

[5]Keevil BG,Kilpatrick ES,Nichols SP,etal.Biological variation of cystatin C:implications for the assessment of glomerular filtration rate[J].Clin Chem,2008,44(7):1535-1539．

[6]劉廣勤,陳嬈,張欣松.糖尿病血清胱抑素C和尿微量白蛋白的檢測(cè)分析[J].中國(guó)誤診學(xué)雜志,2008,8(8):1805-1806.

[8]婁國(guó)平,毛達(dá)勇,曹鋒.2型糖尿病腎病患者血清胱抑素C的檢測(cè)意義[J].鄖陽(yáng)醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2008,27(4):31-32.

[9]Premaratne E,Maclsaac RJ,Finch S,etal.Serial measurements of cystatin C are more accurate than creatinine-based methods in detecting declining renal function in type 1 diabetes[J].Diabetes Care,2008,31(5):971-973.

[10]Thrailkill KM,Clay Bunn R,Fowlkes JL.Matrix metalloproteinases:their potential role in the pathogenesis of diabetic nephropathy[J].Endocrine,2009,35(1):1-10.

[11]王素梅,李力,張瑋,等.組織蛋白酶B及其組織抑制劑在卵巢惡性腫瘤組織中表達(dá)及其意義的研究[J].中華腫瘤防治雜志,2008,15(5):363-366.

[12]Kanwar YS,Wada J,Sun L,etal.Diabetic nephropathy:mechanisms of renal disease progression[J].Exp Biol Med,2012,233(1):4-11.

Study on the Changes of Cystatin C Levels in Patients with Diabetic Nephropathy of Various Degrees and Its Clinical Significance

LIYong-guo,CENGJiao-e,NINGShang-xia.

(DepartmentofEndocrinology,CentralHospitalofJingzhou,Jingzhou434020,China)

Abstract:ObjectiveTo analyze and evaluate the changes of Cystatin C levels in patients with diabetic nephropathy of various degrees and its clinical significance.MethodsA total of 98 patients with type 2 diabetes admitted in Jingzhou Central Hospital from Feb.2012 to Oct.2013 were selected and divided into 3 groups according to their levels of urinary albumin in accordance with international Mogensen staging criteria:normal albuminuria group[29 cases,micro-albuminuria (mALB)<30 mg/d];microalbuminuria group(33 cases,mALB 30-300 mg/d);macroalbuminuria group(36 cases,mALB≥300 mg/d).Another 32 cases of healthy people underwent physical examination in the hospital during the same period were selected as the control group.Plasma cystatin C,serum creatinine(Scr) of all the groups were quantitatively determined,endogenous creatinine clearance rate(Ccr) of all the groups were comparatively analyzed,and the correlation of urine mALB,Cystatin C,serum creatinine and Ccr levels was analyzed.ResultsIn macroalbuminuria group,microalbuminuria group,normal albuminuria group and control group,mALB levels were (356.1±45.3),(68.8±34.0),(14.3±2.6),(11.5±3.0) mg,respectively；urinary cystatin C levels were (2.42±0.69),(1.91±0.78),(1.05±0.17),(0.88±0.22) mg/L,respectively；urine creatinine levels were (99±32),(70±18),(83±16),(76±18) μmol/L respectivley；Ccr levels were (1.9±0.4),(2.6±0.4),(2.8±0.6),(2.7±0.6) mL/s,respectively.The plasma cystatin C and urinary mALB levels in albuminuria group and macroalbuminuria group were significantly higher than the normal albuminuria group and the control group (P<0.01),and urine mALB level and serum cystatin C level in albuminuria group were significantly higher than those in microalbuminuria group(P<0.01).There was a significantly positive correlation between cystatin C and mALB(r=0.769, P=0.008),there was a significantly positive correlation between creatinine and serum creatinine(r=0.779, P=0.007).There was a significantly negative correlation between cystatin C and Ccr (r=-0.749, P=0.012),and there was a significantly negative correlation between serum creatinine and Ccr(r=-0.668, P=0.021).ConclusionThe changes of plasma cystatin C levels can indicate changes of renal function in patients with type 2 diabetes,therefore,it is highly recommended to use plasma cystatin C level as an reference index of diabetic nephropathy.

Key words:Diabetes nephropathy； Urine albumin； Cystatin C； Creatinine； Creatinine clearance rate

收稿日期：2013-12-13修回日期：2014-10-24編輯：相丹峰

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.10.062

中圖分類號(hào)：R 587.1

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)10-1888-03