伽瑪?shù)堵?lián)合紫杉醇治療高級(jí)別膠質(zhì)瘤的臨床研究

周佳 王崢 鄭新法 黃素文 林新躍 厲民

伽瑪?shù)堵?lián)合紫杉醇治療高級(jí)別膠質(zhì)瘤的臨床研究

周佳 王崢 鄭新法 黃素文 林新躍 厲民

目的探討伽瑪?shù)堵?lián)合紫杉醇治療術(shù)后復(fù)發(fā)的高級(jí)別膠質(zhì)瘤的臨床療效及不良反應(yīng)。方法將73例膠質(zhì)瘤術(shù)后患者分為聯(lián)合治療組（35例）和伽瑪?shù)督M（38例）。聯(lián)合治療組在伽瑪?shù)吨委熐?h靜脈滴注紫杉醇100mg/m2，伽瑪?shù)督M僅行伽瑪?shù)吨委煛Ｋ谢颊哔が數(shù)吨委煼桨妇捎?0%劑量曲線包繞病灶，病灶中心劑量28～32Gy，周邊劑量14～16Gy。結(jié)果聯(lián)合治療組與伽瑪?shù)督M近期有效率分別為37．1%和39．5%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0．838）；近期疾病控制率分別為97．1%和81．6%，兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0．041）；生活質(zhì)量改善率分別為42．9%和42．1%，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0．948）；兩組中改善及穩(wěn)定的患者比例分別為97．1%和76．3%（P=0．010）；無(wú)進(jìn)展生存率分別為57．1%和34．2%，兩組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0．049）；總生存率分別為17．1%和13．2%，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0．634）。治療不良反應(yīng)發(fā)生率兩組比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0．258）。 結(jié)論 伽瑪?shù)堵?lián)合紫杉醇治療能提高術(shù)后復(fù)發(fā)高級(jí)別膠質(zhì)瘤患者的近期疾病控制率，提高臨床癥狀穩(wěn)定改善率，并能延長(zhǎng)患者無(wú)進(jìn)展生存期，改善生活質(zhì)量。

伽瑪?shù)?紫杉醇 放射增敏 膠質(zhì)瘤

膠質(zhì)瘤是顱內(nèi)最常見(jiàn)的惡性腫瘤，發(fā)病率占顱內(nèi)腫瘤的44.0%[1]。膠質(zhì)瘤好發(fā)于人腦重要功能區(qū)或其附近區(qū)域，多呈浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，與正常腦組織分界不清，手術(shù)很難將顱內(nèi)侵襲灶完全切除，目前多采用手術(shù)、化療或放療聯(lián)合治療[2-3]。本中心2010年1月至2013年12月采用伽瑪?shù)堵?lián)合紫杉醇對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)的WHOⅣ級(jí)膠質(zhì)瘤患者進(jìn)行治療，并對(duì)治療效果和不良反應(yīng)進(jìn)行了觀察和分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 患者納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合倫理委員會(huì)要求，已簽署知情同意書(shū)；（2）經(jīng)手術(shù)病理確診為WHOⅣ級(jí)；（3）年齡18～65歲，功能狀態(tài)評(píng)分（KPS）＞60分；（4）無(wú)其他臟器功能障礙。共入組患者73例，采用雙盲法按照1∶1的比例分成聯(lián)合治療組和伽瑪?shù)督M。聯(lián)合治療組35例，其中男19例，女16例，年齡24～63歲，中位年齡47歲；伽瑪?shù)督M38例，其中男18例，女20例，年齡28～65歲，中位年齡53歲。兩組患者性別構(gòu)成比、年齡、身高、體重、體表面積和KPS的比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。

1.2 方法

1.2.1 伽瑪?shù)督M 患者術(shù)前洗頭，頭皮常規(guī)消毒，在局部麻醉下安裝OUR-XGD旋轉(zhuǎn)式伽瑪?shù)读Ⅲw定位頭架，以增強(qiáng)MRI進(jìn)行病灶定位掃描，層厚3mm，采用OUR-TPS計(jì)算機(jī)系統(tǒng)進(jìn)行病灶坐標(biāo)和放射劑量計(jì)算。50%劑量曲線包繞病灶，病灶中心劑量28～32Gy，周邊劑量14～16Gy。

1.2.2 聯(lián)合治療組 患者行伽瑪?shù)吨委熐?h予紫杉醇100mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液250ml中靜脈滴注。使用紫杉醇前，以罌粟堿30mg靜脈推注，20%甘露醇250ml配合地塞米松10mg靜脈滴注，以利于血腦屏障的開(kāi)放。伽瑪?shù)吨委焺┝客が數(shù)督M，兩組患者的處方劑量比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

1.3 臨床療效評(píng)價(jià)

1.3.1 客觀療效評(píng)價(jià) 根據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)[4]評(píng)價(jià)客觀療效，每隔1個(gè)月復(fù)查頭顱MRI，觀察腫瘤大小、周邊水腫、復(fù)發(fā)等情況。分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病灶穩(wěn)定（SD）和疾病進(jìn)展（PD）。CR指所有已知病灶消失并保持最少4周，PR指腫瘤最大單徑之和（LDs）減少30%并保持4周以上，PD指LDs增加20%或出現(xiàn)新病灶，所有其他病灶歸為SD。有效率=（CR患者數(shù)+PR患者數(shù)）/患者總數(shù)×100%，疾病控制率=（CR患者數(shù)+PR患者數(shù)+SD患者數(shù)）/患者總數(shù)×100%。

1.3.2 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 參考KPS變化情況，KPS增加≥10分為改善，變化＜10分為穩(wěn)定，減少≥10分為惡化。

1.3.3 不良反應(yīng)評(píng)價(jià) 患者治療前及治療后每2周查血常規(guī)、肝腎功能、心電圖，觀察皮膚、黏膜、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)及惡心、嘔吐等變化。

1.4 生存期計(jì)算 患者隨訪至2014年6月30日，每2周電話或者門(mén)診隨訪1次。無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）是指患者首次治療至觀察到疾病進(jìn)展或因任何原因死亡的時(shí)間間隔?？偵嫫冢∣S）是指患者首次治療到因任何原因死亡的時(shí)間間隔。在末次隨訪日期前尚生存的患者或失訪患者將以其最后1次隨訪的日期作為截尾值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)?；颊呱媛实墓烙?jì)采用Kaplan-Meier法，兩組生存曲線比較采用log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 客觀療效 所有患者均完成治療并獲得不少于2個(gè)月的隨訪，因此均能評(píng)價(jià)治療后3個(gè)月的近期療效。聯(lián)合治療組35例患者中1例CR、12例PR、21例SD、1例PD，有效率37.1%；伽瑪?shù)督M38例中無(wú)CR患者、15例PR、16例SD、7例PD，有效率39.5%，兩組間有效率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.838）；但聯(lián)合治療組疾病控制率97.1%高于伽瑪?shù)督M81.6%（P=0.041）。

生活質(zhì)量評(píng)價(jià)中，聯(lián)合治療組患者中KPS改善15例、穩(wěn)定19例、惡化1例，改善率42.9%；伽瑪?shù)督M中KPS改善16例、穩(wěn)定13例、惡化9例，改善率42.1%，兩組間改善率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.948）。改善及穩(wěn)定患者的比例在聯(lián)合治療組為97.1%，高于伽瑪?shù)督M的76.3%（P=0.010）。

2.2 不良反應(yīng) 所有患者均可評(píng)價(jià)不良反應(yīng)。聯(lián)合治療組及伽瑪?shù)督M近期反應(yīng)以頭暈、惡心、嘔吐為主，分別為7例（20.0%）和4例（10.5%），兩組間發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.258）。心血管事件、臟器損傷、肌肉疼痛、皮膚黏膜潰瘍等不良反應(yīng)未見(jiàn)。聯(lián)合治療組未見(jiàn)遠(yuǎn)期骨髓抑制、外周神經(jīng)病變等因紫杉醇引起的化療不良反應(yīng)。

2.3 生存分析 所有患者均獲得隨訪，均可納入生存分析。至隨訪日期終止，聯(lián)合治療組中位PFS為317d（95%CI=224～410），伽瑪?shù)督M為152d（95%CI=19～185）；聯(lián)合治療組中位OS為412d（95%CI=378～446），伽瑪?shù)督M為201d（95%CI=139～263）。聯(lián)合治療組無(wú)進(jìn)展生存率為57.1%，伽瑪?shù)督M為34.2%，組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=3.868，P=0.049），兩組患者無(wú)進(jìn)展生存曲線見(jiàn)圖1。聯(lián)合治療組總生存率為17.1%，伽瑪?shù)督M為13.2%，組間比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.226，P=0.634），兩組患者總生存曲線見(jiàn)圖2。

圖1 兩組患者無(wú)進(jìn)展生存曲線

3 討論

自從1989年P(guān)ozza等[5]首次將伽瑪?shù)稇?yīng)用于膠質(zhì)瘤的治療以來(lái)，使用伽瑪?shù)秾?duì)膠質(zhì)瘤術(shù)后殘留病灶進(jìn)行立體定向治療的報(bào)道逐漸增多，隨著治療經(jīng)驗(yàn)的不斷積累，儀器精度的逐步提高，其療效不斷改善，并發(fā)癥逐漸減少。然而，綜合國(guó)內(nèi)外各家報(bào)道[6-8]，單純伽瑪?shù)吨委煾呒?jí)別膠質(zhì)瘤尤其是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的療效仍不理想，腫瘤組織內(nèi)對(duì)放射線不敏感的乏氧細(xì)胞是腫瘤難治及復(fù)發(fā)的重要原因。提高處方劑量雖然有助于提高腫瘤殺傷效果，但對(duì)于體積較大的腫瘤，由于容積效應(yīng)關(guān)系，治療劑量窗口很窄，并發(fā)癥發(fā)生率隨著處方劑量的增加而增加，同時(shí)也增加了后遺癥，效果不盡人意。因此有學(xué)者通過(guò)放療聯(lián)合放射增敏劑的方法，試圖提高腫瘤乏氧細(xì)胞對(duì)于放療的敏感性，以增強(qiáng)放療效果，延長(zhǎng)患者生存期，改善治療后的生活質(zhì)量[9]。

圖2 兩組患者總生存曲線

紫杉醇（Paclitaxel）是從紫杉（紅豆杉）的樹(shù)皮中提取的一種抗癌藥物，1993年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于臨床。紫杉醇作用于細(xì)胞周期的有絲分裂期（M期）[10]，抑制紡錘體的形成和紡錘絲的功能，使細(xì)胞無(wú)法完成正常分裂。同時(shí)，紫杉醇還具有促進(jìn)乏氧細(xì)胞再氧合的作用[11]，能增加腫瘤細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性。Schuck等[12]在放射線照射體外培養(yǎng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的實(shí)驗(yàn)中，證實(shí)同期使用紫杉醇能增強(qiáng)相同處方劑量放射線對(duì)腫瘤的殺傷效果。因此采用紫杉醇聯(lián)合伽瑪?shù)吨委煾呒?jí)別膠質(zhì)瘤，能充分發(fā)揮藥物與放射治療的協(xié)同作用。

本研究?jī)山M患者的近期療效及臨床癥狀改善率比較結(jié)果提示，聯(lián)合紫杉醇治療在提高腫瘤治愈率上效果并不明顯，但與伽瑪?shù)督M相比，能降低腫瘤復(fù)發(fā)率并能改善腫瘤患者生存質(zhì)量。PFS及OS比較結(jié)果提示，聯(lián)合紫杉醇治療較單純伽瑪?shù)吨委熌苎娱L(zhǎng)患者的PFS，改善患者的生活質(zhì)量，但治療方案與患者最終預(yù)后并無(wú)明顯關(guān)系。由于紫杉醇是時(shí)間-劑量依賴性藥物[13]，在有效劑量濃度時(shí)間窗內(nèi)，能發(fā)揮細(xì)胞周期抑制作用及放射增敏作用，殺傷大量腫瘤細(xì)胞，但隨著時(shí)間推移血藥濃度逐漸下降，殘留腫瘤細(xì)胞再度活躍增殖，這可能是導(dǎo)致腫瘤復(fù)發(fā)、疾病再度進(jìn)展的原因。

紫杉醇的急性不良反應(yīng)多為過(guò)敏反應(yīng)，以及心血管不良反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、肌肉疼痛等；慢性不良反應(yīng)有脫發(fā)、骨髓抑制及外周神經(jīng)病變[14]。過(guò)敏反應(yīng)可通過(guò)糖皮質(zhì)激素或者H1受體阻滯劑預(yù)防，慢性不良反應(yīng)主要與劑量相關(guān)，文獻(xiàn)報(bào)道當(dāng)紫杉醇劑量低于170mg/m2時(shí)，不良反應(yīng)極少發(fā)生[15]。本研究中，筆者采用100mg/m2的劑量，未發(fā)現(xiàn)有患者發(fā)生嚴(yán)重的亞急性或慢性的藥物不良反應(yīng)。

與單純手術(shù)、放療及化療相比，伽瑪?shù)堵?lián)合紫杉醇治療是對(duì)放療、化療以及放療增敏劑的優(yōu)選組合，在提高放射線對(duì)腫瘤殺傷作用的同時(shí)，又發(fā)揮了化療藥物對(duì)腫瘤的殺傷作用，同時(shí)不會(huì)明顯增加治療不良反應(yīng)，為術(shù)后復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤，或者術(shù)后殘余腫瘤進(jìn)行綜合治療，提高患者生存期及改善生活質(zhì)量提供了一種可選的手段。

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ObjectiveTo evaluate the c linical efficacy and safety of combined gamma knife w ith pac litaxel therapy for reoccurred high g rade g lioma．MethodsSeventy three patients were random ized into two g roups:35 patients received gamma knife p lus pac litaxel therapy,38 patients received gamma knife therapy only．Pac litaxelwas given by intravenous d rip ata dose of 100mg/m2．Gamma knife therapy was adop ted at 50%isodose of 14～16Gy．ResultsThe CR+PR rate and disease control rate (CR+PR+SD)in gamma knife p lus pac litaxelg roup and gamma knife therapy group were 37．1%vs 39．5%(P=0．838)and 97．1% vs 81．6%(P=0．041),respectively．KPS im p rovement rate,steady rate,p rogression-free survival(PFS)rate in gamma knife p lus pac litaxelg roup and gamma knife therapy group were 42．9%vs 42．1%(P=0．948),97．1%vs 76．3%(P=0．010)and 57．1%vs 34．2% (P=0．049),respectively．Overall survival rate in gamma knife p lus pac litaxel group and gamma knife therapy g roup was 17．1% and 13．2%(P=0．634)respectively．There was no significantdifference in side effect rate between two g roups(P=0．258)．Conclusion Gamma knife p lus pac litaxel therapy can increase disease control rate,p rolong PFS time and im p rove the quality of life in reoccurred high g rade g lioma patients．

Gamma knife surgery Pac litaxel Rad iosensitizer G lioma

2015-01-12）

（本文編輯：胥昀）

浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目（2010KYA023）

310014 杭州，浙江省人民醫(yī)院伽瑪?shù)吨委熤行?/p>

厲民，E-mail：cneagles@sina.com