不同藥物相關(guān)線索反應(yīng)下感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū)的激活及作用*

曾紅蘇得權(quán)姜醒陳騏葉浩生

(1廣州大學(xué)心理系廣州大學(xué)心理與腦科學(xué)研究中心廣州510003)(2暨南大學(xué)醫(yī)學(xué)院廣州510632)(3華南師范大學(xué)心理學(xué)院廣州510631)

相關(guān)線索反應(yīng)(drug related cue-induced reactivity)是成癮行為的典型表現(xiàn),也是成癮程度、治療結(jié)果以及復(fù)吸危險(xiǎn)性的重要標(biāo)記(Jasinska,Stein,Kaiser,Naumer,&Yalachkov,2014)。相關(guān)線索是指與藥物使用同時(shí)存在的環(huán)境刺激,包括用藥工具、動(dòng)作、場景、人物及當(dāng)事人的心境。通過條件作用,變成用藥相關(guān)線索(Bossert,Ghitza,Lu,Epstein,&Shaham,2005)。成癮后,一旦相關(guān)線索出現(xiàn),就會(huì)引發(fā)成癮者的條件反射,產(chǎn)生相關(guān)線索反應(yīng)(Kühn&Gallinat,2011),它有兩個(gè)重要特點(diǎn),一是成癮者存在藥物渴求潛伏現(xiàn)象(Incubation of drug craving),指藥物戒斷后,隨著時(shí)間延續(xù),相關(guān)線索引發(fā)的藥物尋求行為或渴求感會(huì)逐漸增高(Bedi et al.,2011);其次,成癮者會(huì)出現(xiàn)精神運(yùn)動(dòng)敏化現(xiàn)象(Psychomotor sensitization)：隨著長期的,不斷的重復(fù)用藥,通過操作條件作用而產(chǎn)生的精神運(yùn)動(dòng)興奮效應(yīng),主要表現(xiàn)為習(xí)慣性的刺激-反應(yīng)活動(dòng)機(jī)制(Habitual stimulusresponse mechanism)(Everitt&Robbins,2005;Robbins,Ersche,&Everitt,2008)。因此,相關(guān)線索反應(yīng)實(shí)際包含渴求感或自動(dòng)化用藥行為兩種狀態(tài),前者是情緒反應(yīng),后者是自動(dòng)化、習(xí)慣化的藥物攝取行為(Yalachkov,Kaiser,&Naumer,2010)。

成癮人員經(jīng)常暴露在與藥物或藥物使用有關(guān)的線索下,當(dāng)不具備用藥的客觀條件,或當(dāng)事人學(xué)習(xí)到較好的控制能力,那么相關(guān)線索反應(yīng)就可能會(huì)表現(xiàn)為強(qiáng)烈的心理渴求;在有條件使用藥物的情況下,這種渴求則直接表現(xiàn)為自動(dòng)化用藥行為,即使面對極為不利的結(jié)果(Outcome devaluation)也無法停止覓藥。渴求感無疑是復(fù)吸的重要因素,但自動(dòng)化用藥行為更為關(guān)鍵。渴求感在具有較好的抑制控制的基礎(chǔ)上,有可能被克制,從而預(yù)防用藥、復(fù)吸的發(fā)生。而由相關(guān)線索激發(fā)的自動(dòng)化覓藥、用藥行為,則使復(fù)吸難以避免,是重復(fù)用藥和復(fù)吸(Relapse)的危險(xiǎn)因素(Pickens et al.,2011)。那么,這種自動(dòng)化覓藥行為的機(jī)制是什么？

目前,藥物相關(guān)線索反應(yīng)的神經(jīng)影像學(xué)研究主要集中在與獎(jiǎng)賞、學(xué)習(xí)和執(zhí)行功能有關(guān)的大腦皮層和前額(Kenny,2007;Milton&Everitt,2012;Yalachkov&Naumer,2011)。由于成癮者獎(jiǎng)賞環(huán)路敏感性降低,對藥物相關(guān)線索的動(dòng)機(jī)期待提高,再加上控制環(huán)路功能減弱,導(dǎo)致成癮者在相關(guān)線索下,難以控制心理渴求,而誘發(fā)用藥行為(Volkow et al.,2010)。這類行為的神經(jīng)基礎(chǔ)主要是背側(cè)前額葉皮層(Dorsal prefrontal cortex DPFC)和背內(nèi)側(cè)紋狀體(Dorso-medial striatum DMS)通路(Yin&Knowlton,2006)。

但又有研究發(fā)現(xiàn),小腦的激活和相關(guān)線索誘發(fā)的酒精渴求相關(guān),可卡因的復(fù)吸與感覺皮層相關(guān)的腦區(qū)激活有關(guān),如運(yùn)動(dòng)皮質(zhì),后扣帶回,后扣帶回的高激活甚至可以作為指標(biāo)預(yù)測治療后是否復(fù)吸(Kosten et al.,2006;Marhe,Luijten,van de Wetering,Smits,&Franken,2013),那么,這些與感覺-運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)相關(guān)的激活是否是自動(dòng)化用藥行為的神經(jīng)機(jī)制？

許多證據(jù)顯示,成癮后的自動(dòng)化覓藥、用藥行為是條件性感覺運(yùn)動(dòng)聯(lián)結(jié)(Sensorimotor associations)的結(jié)果(Tiffany,1990)。例如,有研究發(fā)現(xiàn),某些藥物濫用,可以通過其急性作用增強(qiáng)感覺加工過程,促進(jìn)與藥物相關(guān)的動(dòng)作技能的發(fā)展,支持負(fù)責(zé)發(fā)展動(dòng)作技能的大腦環(huán)路(Jasinska et al.,2014;Yalachkov&Naumer,2011)。Liu等(2011),Lou,Wang,Shen和Wang(2012)等的研究顯示,海洛因成癮者在相關(guān)線索反應(yīng)中,大腦同時(shí)存在兩個(gè)相互作用的系統(tǒng)。藥物相關(guān)線索下,除了與獎(jiǎng)賞、學(xué)習(xí)、記憶相關(guān)的腦區(qū)外,前頂內(nèi)溝,頂下小葉和負(fù)責(zé)存儲加工動(dòng)作表達(dá)的前運(yùn)動(dòng)區(qū)也有激活現(xiàn)象。就成癮者而言,相比中性線索條件,這些大腦網(wǎng)絡(luò)在藥物相關(guān)線索下有更高的激活而非成癮者則沒有這樣的反應(yīng)?？煽ㄒ虺砂a者在相關(guān)線索下,感覺、運(yùn)動(dòng)(Motor)和認(rèn)知-情緒加工腦區(qū)激活增強(qiáng)(Kosten et al.,2006;Smolka et al.,2006;Wagner,Dal Cin,Sargent,Kelley,&Heatherton,2011;Yalachkov,Kaiser,&Naumer,2009;Yalachkov et al.,2010)。一項(xiàng)包含了11項(xiàng)針對人類成癮神經(jīng)機(jī)制的影像研究的元分析顯示,視覺延伸系統(tǒng)、運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)在相關(guān)線索下有穩(wěn)定而可靠的激活(Engelmann et al.,2012;Yalachkov et al.,2010)。

感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū)的激活,是自動(dòng)化用藥行為的機(jī)制。隨著成癮形成,聯(lián)結(jié)學(xué)習(xí)使早期以獎(jiǎng)賞效應(yīng)為目的的“目標(biāo)導(dǎo)向”的用藥行為變成一種“刺激-反應(yīng)”(Stimulus-response)式的自動(dòng)化習(xí)慣性行為(Milton&Everitt,2012)。而此時(shí)的神經(jīng)基礎(chǔ)也由DMS通路轉(zhuǎn)為與感覺運(yùn)動(dòng)皮層和背外側(cè)紋狀體(Dorso-lateral Striatum,DLS)有關(guān)的通路(Belin,Mar,Dalley,Robbins,&Everitt,2008;Zapata,Minney,&Shippenberg,2010)。該通路與運(yùn)動(dòng)以及辨別性刺激(S-R連接),與控制習(xí)慣行為更相關(guān)(Yin&Knowlton,2006)。有研究發(fā)現(xiàn),由條件線索或可卡因誘發(fā)渴求時(shí),背側(cè)紋狀體被激活(Garavan et al.,2000);人類戒斷癥狀和成癮嚴(yán)重性評分最高的患者其背側(cè)紋狀體內(nèi)多巴胺釋放量的改變最大(Volkow et al.,2006)。動(dòng)物研究也顯示,隨著用藥時(shí)間延長,動(dòng)物紋狀體的功能改變逐漸從邊緣(Limbic)擴(kuò)展到聯(lián)合(Associative)和感覺運(yùn)動(dòng)(Sensorimotor)區(qū)域,提示慢性用藥從初期對動(dòng)機(jī)和情緒信息處理的影響發(fā)展到對感覺運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知信息處理也產(chǎn)生影響,為用藥行為從目標(biāo)-導(dǎo)向到刺激-反應(yīng)過程發(fā)展提供了的解剖基礎(chǔ)(Porrino,Lyons,Smith,Daunais,&Nader,2004;白云靜,鄭希耕,2011)。

由此可見,藥物相關(guān)線索反應(yīng)可以表現(xiàn)為心理渴求(一種情緒反應(yīng))和自動(dòng)化用藥行為兩大類,而且也同樣存在兩組不同的神經(jīng)基礎(chǔ)。一組是與獎(jiǎng)賞、學(xué)習(xí)和執(zhí)行功能有關(guān)的背側(cè)前額葉皮層和背內(nèi)側(cè)紋狀體通路;另一組則是與感覺、自動(dòng)化動(dòng)作相關(guān)的感覺運(yùn)動(dòng)和背外側(cè)紋狀體通路。

Wagner等人(2011)對尼古丁成癮的研究發(fā)現(xiàn)：與吸煙行為相關(guān)的線索能激活成癮者大腦中相應(yīng)的動(dòng)作表達(dá)(Corresponding action representations),在客觀條件許可的情況下,轉(zhuǎn)化為自動(dòng)化的吸煙行為。而且,這種激活可以通過兩個(gè)相互補(bǔ)充的途徑實(shí)現(xiàn)：一是通過觀察使用藥物的動(dòng)作,激發(fā)動(dòng)作觀察網(wǎng)絡(luò)(Action Observation Network,AON)并內(nèi)在地模仿;另一途徑則基于藥物相關(guān)線索(物體)的屬性,通過對象啟示機(jī)制(Object Affordances Mechanisms)激發(fā)腦中早已經(jīng)形成的與這些工具使用相關(guān)的自動(dòng)化動(dòng)作圖式(Automatized action schemata)(Yalachkov&Naumer,2011;Tang,Fellows,Small,&Dagher,2012)。

但現(xiàn)實(shí)生活中,相關(guān)線索復(fù)雜多樣,既有藥物本身,也有相關(guān)物體、動(dòng)作、技能,還包括情緒、環(huán)境等,這些線索是否都會(huì)激活感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū),并產(chǎn)生強(qiáng)迫性用藥行為,還是只有某些特定的線索具有此種功能,現(xiàn)在還并不清楚,而這樣的研究結(jié)果將對臨床治療具有重要意義。Wagner等的研究,所用相關(guān)線索是動(dòng)態(tài)的吸煙工具和吸煙動(dòng)作畫面(DV),“煙”本身沒有作為一種相關(guān)線索。同時(shí),該實(shí)驗(yàn)的控制刺激無法與實(shí)驗(yàn)刺激相匹配,實(shí)驗(yàn)結(jié)果無法回答兩個(gè)問題：(1)其他的藥物相關(guān)要素,包括藥物本身(煙)是否會(huì)激活感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū),并進(jìn)而引發(fā)尼古丁成癮者的自動(dòng)化吸煙行為,(2)其他的非用藥的一般性動(dòng)作線索是否也會(huì)激活成癮者相關(guān)的感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū)？換句話說,特定的感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū)是否可由其他與使用藥物無關(guān)的動(dòng)作所激活？如不能回答這兩個(gè)問題,也就不能回答是否只有特定的藥物線索,才會(huì)激活成癮者的感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū)的問題,由于感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū)的激活是引發(fā)自動(dòng)化用藥行為的重要因素,是預(yù)防復(fù)吸和成癮治療的重要線索,需要得到研究證實(shí)。

相關(guān)線索激活成癮者特定腦區(qū),引發(fā)渴求和自動(dòng)化的強(qiáng)迫性用藥行為的機(jī)理在成癮的研究領(lǐng)域并不新鮮。但是,自動(dòng)化用藥行為、感覺和動(dòng)作加工以及相應(yīng)的神經(jīng)通路參與這一加工的過程卻一直受到忽視,許多問題還不清楚。在少數(shù)已有的感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū)激活反應(yīng)的研究中,未見到就相關(guān)線索的性質(zhì)分類展開的研究,這導(dǎo)致無從了解相關(guān)線索反應(yīng)的實(shí)質(zhì)：引發(fā)感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū)和DLS通路的線索是否有特異性？這個(gè)問題對預(yù)防復(fù)吸和成癮治療都具有重要意義。

本研究聚焦成癮相關(guān)的腦區(qū),重點(diǎn)關(guān)注與感覺、運(yùn)動(dòng)機(jī)能相關(guān)的神經(jīng)通路。成癮領(lǐng)域,感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū)主要包括低水平的感覺皮質(zhì),主要有內(nèi)側(cè)枕葉,舌回,枕外側(cè)回,楔狀葉以及更高水平的視覺腦區(qū)如顳下回,梭狀回,視覺動(dòng)作區(qū)：緣上回,楔前葉,頂上和頂下小葉;此外,反應(yīng)動(dòng)作表達(dá)(Action representation),運(yùn)動(dòng)技能(Motor skills),物體操作知識以及相應(yīng)的自動(dòng)化反應(yīng)的腦區(qū)：運(yùn)動(dòng)和前運(yùn)動(dòng)皮層(Motor and premotor cortex),輔助運(yùn)動(dòng)區(qū)(Supplementary motor)和小腦(Cerebellum)(Weisberg,van Turennout,&Martin,2007;Poldrack et al.,2005;Yalachkov et al.,2010)。我們將采用腦影像技術(shù),探索不同相關(guān)線索條件刺激下,海洛因成癮者感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū)的激活特征。嘗試了解不同刺激線索,包括單純藥物、用藥動(dòng)作和用藥工具三類不同相關(guān)線索所引發(fā)大腦反應(yīng)特征及其潛在機(jī)制。我們假設(shè),(1)藥物相關(guān)線索下,獎(jiǎng)賞環(huán)路、記憶、抑制、感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū)會(huì)產(chǎn)生不同激活;(2)包含用藥工具、動(dòng)作的藥物相關(guān)線索,能更大程度地激活成癮者感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū)-DLS通路,一般藥物線索或其他非藥物線索則較少或不引起該通路感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū)的活動(dòng)。

1 研究方法

1.1 研究對象

廣東某自愿戒毒所海洛因成癮戒斷者(男性15例,女性14例)。所有被試皆要求：(1)年齡18～45;(2)沒有嚴(yán)重的頭部損傷和神經(jīng)系統(tǒng)疾病,沒有服用有可能影響神經(jīng)系統(tǒng)的藥物;(3)符合DSM-IV藥物成癮的診斷標(biāo)準(zhǔn);(4)距末次用藥時(shí)間至少1個(gè)月以上;(5)至少小學(xué)畢業(yè);(6)符合磁共振(MRI)掃描的身體要求。

1.2 研究方法與工具

采用任務(wù)態(tài)磁共振掃描、自我報(bào)告、生理指標(biāo)測試等方法對海洛因成癮戒斷者展開實(shí)驗(yàn)研究。

1.2.1 刺激線索圖片

刺激線索圖片包括兩大類：一類為藥物相關(guān)線索圖片,這類圖片又分成3種：單純藥物圖片,包括各類海洛因圖片;用藥工具圖片,包括針筒、各類海洛因吸食工具;用藥動(dòng)作圖片,圖片呈現(xiàn)他人手持用藥工具吸食或注射海洛因的情景。另一類為對照線索圖片,該類圖片也分成三小類,分別與藥物相關(guān)線索圖片對應(yīng)：包括顆粒狀或粉末狀的物體,日常生活工具和使用這些日常生活工具完成作用于身體的動(dòng)作圖片。所有對照圖片和藥物相關(guān)圖片在大小、質(zhì)地以及呈現(xiàn)的圖片布局上都盡可能相同。同時(shí),對照動(dòng)作圖片和用藥動(dòng)作圖片在動(dòng)作上盡量保持相似,如都是使用某類工具作用于身體,以減少眼動(dòng)和注視范圍不同而造成的腦激活偏差。見圖1。

各類藥物相關(guān)圖片來源：首先收集相關(guān)圖片201張,經(jīng)篩選之后,分成三類：藥物線索圖片只包含藥物本身,不能顯示工具和人物動(dòng)作;用藥工具圖片,包含藥物和使用藥物的工具,不能出現(xiàn)人物和動(dòng)作;用藥動(dòng)作圖片包含藥物、工具和用藥動(dòng)作。圖片處理后,請戒毒康復(fù)機(jī)構(gòu)的戒毒人員評價(jià)線索圖片誘發(fā)心理渴求的程度,評價(jià)者30人,年齡39.27±5.37歲,教育程度10±2.42年,藥物依賴時(shí)間11±5.68年,戒斷時(shí)間19.3±15月,主要吸食海洛因。他們對每一張圖片誘發(fā)的心理渴求程度進(jìn)行0～7級評分。刪除1個(gè)無效數(shù)據(jù),共得到29名海洛因成癮戒斷者的評價(jià)數(shù)據(jù)。刪除不能誘發(fā)心理渴求的圖片和3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差之外的圖片,獲得藥物線索圖片、用藥工具圖片、用藥動(dòng)作圖片各45張。單因素方差分析顯示,線索類型的渴求度主效應(yīng)顯著,

F

(2,56)=6.96,

p

<0.001。

圖1 部分藥物相關(guān)線索圖片與對照線索圖片

1.2.2 實(shí)驗(yàn)儀器

采用西門子磁共振成像系統(tǒng)(SIEMENS MAGNETOM TrioTimsyngo MR B17,3.0T)采集線索誘發(fā)的神經(jīng)活動(dòng)數(shù)據(jù)。掃描基線與前-后聯(lián)合連線(AC-PC)平行,采用梯度回波平面成像序列(echo planar Imaging,EPI)采集功能像。重復(fù)時(shí)間TR=2200 ms,回波時(shí)間TE=30 ms,翻轉(zhuǎn)角FA=90°,視野FOV=1320 mm×1320 mm,矩陣matrix=64×64,隔層掃描,覆蓋全腦36層,層厚slicethickness=3 mm。每個(gè)被試采集670～700個(gè)TR不等,記錄被試觀看不同畫面時(shí)的腦活動(dòng)。

1.2.3 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)

采用2×3被試內(nèi)設(shè)計(jì),分別進(jìn)行兩大類線索反應(yīng)：藥物相關(guān)和非相關(guān)(對照)線索;兩類線索又分為物品、工具和動(dòng)作三個(gè)水平,共6種條件,分別為藥物及藥物對照線索、用藥工具及對照線索、用藥動(dòng)作及對照線索。所有實(shí)驗(yàn)在一個(gè)程序中進(jìn)行。采用block模式隨機(jī)呈現(xiàn)線索刺激,藥物、工具和動(dòng)作線索各9個(gè)block,相應(yīng)的對照線索也各9個(gè)block,整個(gè)實(shí)驗(yàn)54個(gè)block。每個(gè)block中含5個(gè)trail。每個(gè)trail中,先呈現(xiàn)注視點(diǎn)“+”,時(shí)間為500 ms,接著刺激線索呈現(xiàn),時(shí)間為2000 ms,圖片消失后,屏幕中央呈現(xiàn)注視點(diǎn),時(shí)間為500 ms(為減少被試觀看圖片時(shí)的眼動(dòng),每張圖片中央也設(shè)置了注視點(diǎn))。因此,每個(gè)trail呈現(xiàn)時(shí)間共為3 s。每個(gè)block的呈現(xiàn)時(shí)間為3 s×5=15 s。刺激呈現(xiàn)過程中,對照線索block與藥物相關(guān)線索block交替呈現(xiàn)。每個(gè)block之間,被試有1200 ms休息時(shí)間。所需時(shí)間共為：15 s×54+12 s×54=1458 s,即24.3 min的實(shí)驗(yàn)時(shí)間。休息階段,屏幕中央呈現(xiàn)注視點(diǎn)。三個(gè)線索水平隨機(jī)呈現(xiàn),所有圖片也隨機(jī)呈現(xiàn)。整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中,被試頭部不動(dòng),眼睛注視屏幕中央的注視點(diǎn)。要求被試在看清楚圖片上的內(nèi)容后,右手食指按鍵反應(yīng),表示看清畫面。

1.2.4 實(shí)驗(yàn)過程

在各戒毒康復(fù)機(jī)構(gòu),通過口頭和書面廣告招募參與實(shí)驗(yàn)的被試,然后對報(bào)名者進(jìn)行篩選,符合要求者參與實(shí)驗(yàn)。所有參與實(shí)驗(yàn)者均簽署知情同意書,并得到120元人民幣的報(bào)酬。本研究得到華南師范大學(xué)心理學(xué)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

被試在參加實(shí)驗(yàn)的前一個(gè)月沒有使用毒品,前一天不能喝酒。實(shí)驗(yàn)當(dāng)天,尿檢測試。心理學(xué)專業(yè)主試一對一指導(dǎo)每一位被試填寫知情同意書、磁共振(MRI)掃描檢查單,成癮行為個(gè)案調(diào)查表,焦慮自評量表,并進(jìn)行心理渴求的口頭報(bào)告,同時(shí)測試心跳、呼吸、血壓、皮電、皮溫,對參與實(shí)驗(yàn)者的藥物渴求狀態(tài)進(jìn)行評估。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后,再重測上述指標(biāo)和報(bào)告心理渴求狀態(tài),并進(jìn)行結(jié)構(gòu)式訪談,幫助參與實(shí)驗(yàn)者降低可能由實(shí)驗(yàn)引發(fā)的負(fù)面情緒。實(shí)驗(yàn)過程中,一名主試通過語音設(shè)備在實(shí)驗(yàn)過程中動(dòng)態(tài)告知被試具體要求和注意事項(xiàng)。

1.2.5 數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)

在Matlab 2010平臺上,采用SPM8工具箱對fMRI數(shù)據(jù)進(jìn)行預(yù)處理。抽取被試的前663個(gè)TR,進(jìn)行頭動(dòng)校正,刪除頭動(dòng)大于1個(gè)voxel尺寸(3 mm×3 mm×3 mm)的被試數(shù)據(jù);使用全寬半高值為8 mm的高斯核函數(shù)進(jìn)行平滑,以降低空間噪聲。

First-level參數(shù)模型包括6種條件,分別為成癮藥物及對照線索、用藥工具及對照線索、用藥動(dòng)作及對照線索。采用簡單線性模型構(gòu)建每個(gè)被試6種實(shí)驗(yàn)條件的多重回歸設(shè)計(jì)矩陣。運(yùn)用Flexible factorial設(shè)計(jì)進(jìn)行second-level的模型建構(gòu),模型中包括藥物相關(guān)性和線索類型兩個(gè)因素,提取first-level中產(chǎn)生的6種條件下的contrast文件,建立多重回歸設(shè)計(jì)模型。模型估計(jì)后,采用SPM軟件進(jìn)行組內(nèi)線索相關(guān)性和線索類型因素

t

檢驗(yàn),控制按鍵反應(yīng)等因素的影響。通過對不同刺激線索下,包括藥物、用藥工具和用藥動(dòng)作圖片及相應(yīng)的對照刺激圖片所激活的特異性腦區(qū)進(jìn)行兩類比較分析：(1)藥物線索圖片誘發(fā)腦區(qū)與相應(yīng)對照線索圖片比較,獲得相關(guān)線索中藥物相關(guān)線索激活的特異性腦區(qū);(2)用藥工具與藥物比較,用藥動(dòng)作與工具和藥物比較,分別獲得工具和動(dòng)作刺激誘發(fā)的特異性激活腦區(qū)。取經(jīng)FWE校正后

p

<0.001的cluster報(bào)告結(jié)果。在圖片呈現(xiàn)時(shí),為了更直觀清晰地展現(xiàn)激活腦區(qū),取經(jīng)FDR校正后

p

<0.05的cluster。

2 結(jié)果

2.1 實(shí)驗(yàn)參與者的人口學(xué)數(shù)據(jù)

共篩選出被試32名,其中,1人腦中有陰影,1人在掃描中持續(xù)咳嗽,數(shù)據(jù)無用,1人在掃描過程中要求退出。共獲得有效數(shù)據(jù)29人(表1),皆為海洛因成癮戒斷1年以上者。其中,女性14人(14/29),平均年齡42歲,最小為34,最年長為43。平均受教育年限為9.7年。

表1 被試基本信息表(n=29)

2.2 被試在實(shí)驗(yàn)前后的渴求感及生理指標(biāo)

fMRI掃描前后,對所有被試進(jìn)行了渴求感報(bào)告和各項(xiàng)生理指標(biāo)的測試,比較相關(guān)線索對其渴求感的誘發(fā)和個(gè)體反應(yīng)情況。采用配對樣本

t

檢驗(yàn),結(jié)果顯示,除體溫、心率外,其余指標(biāo)在測試前后,皆無顯著差異,口頭報(bào)告的渴求感也無差異。見表2。

表2 fMRI實(shí)驗(yàn)前后各項(xiàng)生理指標(biāo)及渴求感變化狀況

2.3 藥物線索與對照線索下腦活動(dòng)的t-contrast結(jié)果

消除按鍵動(dòng)作對線索誘發(fā)腦活動(dòng)的干擾,顯示被試在藥物線索誘發(fā)作用下的腦區(qū)活動(dòng)。表3為被試在藥物線索與藥物對照線索相比較后顯著激活腦區(qū)。主要有兩個(gè)顯著激活的體素群,分布在枕葉及位于顳下回和海馬旁回之間的梭狀回和舌回。在

p

<0.05的條件下,雙側(cè)海馬旁回、雙側(cè)顳中回和右側(cè)顳上回、雙側(cè)頂上小葉和左側(cè)頂下小葉、左側(cè)楔前葉、后扣帶回也有體素激活,見圖2。用藥工具線索下,枕中回,扣帶回,頂葉/楔前葉,梭狀回出現(xiàn)顯著激活。

p

<0.05的條件下,顳中回,枕上回,頂上小葉,海馬有體素激活。見圖3。用藥動(dòng)作線索下,前、后扣帶回,舌回出現(xiàn)顯著激活。在

p

<0.05的條件下,左側(cè)扣帶回也見體素激活。見圖4。

2.4 不同藥物相關(guān)線索刺激下的激活腦區(qū)比較

2.4.1 用藥工具線索激活腦區(qū)情況(用藥工具與藥物線索t-contrast結(jié)果)

t

-contrast結(jié)果反映出用藥工具線索引發(fā)的特異性腦區(qū)。顯示,用藥工具線索比單純藥物線索引發(fā)更多腦區(qū)活動(dòng)。除枕葉和梭回,還激活了雙側(cè)頂下小葉、左側(cè)楔前葉和左側(cè)顳下回。在

p

<0.05

的條件下,雙側(cè)頂上小葉、左側(cè)頂下小葉也有顯著激活體素。見表4。

表3 不同藥物相關(guān)線索與對照線索的t-contrast結(jié)果

圖2 藥物線索激活腦區(qū)圖(藥物與一般粉末狀物體t-contrast結(jié)果圖)

圖3 藥物線索激活腦區(qū)圖(用藥工具與日常工具t-contrast結(jié)果圖)

圖4 藥物線索激活腦區(qū)圖(用藥動(dòng)作與日常動(dòng)作t-contrast結(jié)果圖)

表4 用藥工具線索激活腦區(qū)

圖5 用藥工具激活腦區(qū)圖(用藥工具與藥物圖t-contrast結(jié)果圖)

圖6 用藥動(dòng)作激活腦區(qū)圖(用藥動(dòng)作與用藥工具、藥物圖t-contrast結(jié)果圖)

表5 用藥動(dòng)作線索激活的特異性腦區(qū)

2.4.2 用藥動(dòng)作激活腦區(qū)(用藥動(dòng)作-工具-藥物線索t-contrast結(jié)果)

用藥動(dòng)作線索與用藥工具和藥物線索的

t

-contrast結(jié)果代表相關(guān)線索中的動(dòng)作成分引發(fā)的特異性腦區(qū)。相比較藥物因素和工具因素來說,相關(guān)動(dòng)作線索引發(fā)了更為廣泛和強(qiáng)烈的腦區(qū)激活：包括雙側(cè)顳中回、右側(cè)顳下回、左側(cè)枕葉、雙側(cè)緣上回、右側(cè)中央后回和雙側(cè)的頂下小葉。見表5。在

p

<0.05的條件下,雙側(cè)頂上小葉、左側(cè)頂下小葉有顯著激活的體素。雙側(cè)枕葉、梭狀回、顳上回、右側(cè)的腦島和左側(cè)中央前回(運(yùn)動(dòng)區(qū)),緣上回(屬于頂下小葉),右側(cè)中央后回(軀體感覺區(qū))等腦區(qū)也出現(xiàn)了顯著激活。圖6是

p

<0.05水平下,被試在用藥動(dòng)作線索下的腦激活圖。

單純藥物線索、工具線索和用藥動(dòng)作線索三類線索都會(huì)導(dǎo)致海洛因成癮戒斷者出現(xiàn)特異性腦區(qū)活動(dòng)。從腦區(qū)激活水平看,用藥動(dòng)作線索引發(fā)更為強(qiáng)烈和廣泛的腦激活。單純的藥物線索激活腦區(qū)主要分布在枕葉、梭回以及海馬和扣帶回;工具線索刺激下,除了枕葉和顳葉的激活之外,雙側(cè)的頂下小葉也出現(xiàn)了顯著活動(dòng);用藥動(dòng)作線索則更多激活了頂葉,包括頂上小葉和頂下小葉,以及中央后回。如圖7所示。

圖7 三類相關(guān)線索誘發(fā)的特異性腦區(qū)示意圖

2.5 不同藥物相關(guān)線索引發(fā)的動(dòng)作腦區(qū)的ROI分析

由于我們的興趣點(diǎn)在感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū)在不同線索下激活的比較,以往研究和我們的全腦分析結(jié)果顯示,頂下小葉、前運(yùn)動(dòng)皮層、額下回和輔助運(yùn)動(dòng)皮層等腦區(qū)中相關(guān)線索下會(huì)產(chǎn)生激活。根據(jù)以上不同類型的相關(guān)線索與對照線索之腦區(qū)的聯(lián)合分析,選取被試在動(dòng)作線索下的激活腦區(qū)為興趣點(diǎn),包括左側(cè)頂下小葉(–30/–48/46,–60/–30/38)、左側(cè)頂葉/中央后回(–66/–24/36),右側(cè)頂上/頂下小葉(30/–52/56)、雙側(cè)顳中回(–54/–64/0,54/–60/2)。以這些激活峰值點(diǎn)為興趣區(qū)中心坐標(biāo)點(diǎn),提取興趣區(qū)的神經(jīng)信號變化值,分析這些腦區(qū)與線索類型之間的關(guān)系。

結(jié)果顯示,相比對照線索,左側(cè)頂上小葉(–30/–48/46),靠近左側(cè)頂內(nèi)溝(–60/–30/38)出現(xiàn)了顯著激活峰值點(diǎn)。這兩處腦區(qū)在藥物、用藥工具和動(dòng)作三種線索下的腦激活水平均逐漸提高,事后檢驗(yàn)顯示,三者間呈顯著差異。

右側(cè)頂下小葉在三類藥物線索下,腦激活水平有顯著差異。其中,用藥動(dòng)作線索下,腦激活水平顯著大于藥物線索(

p

<0.001);工具線索下的活動(dòng)水平大于藥物線索(

p

<0.05)。雙側(cè)顳中回在三種線索下均出現(xiàn)顯著激活。但激活水平呈顯著差異。其中,動(dòng)作線索下左側(cè)顳中回激活水平高于藥物線索和工具線索(

p

<0.001,0.005),藥物線索與工具線索間無顯著差異(

p

>0.05)。右側(cè)顳中回三種相關(guān)線索激活水平相比較的情況與左側(cè)顳中回一致。左側(cè)頂上小葉/中央后回腦區(qū)在藥物相關(guān)線索下,均出現(xiàn)顯著激活。三種線索的激活水平呈逐漸增強(qiáng)趨勢,激活水平差異顯著。其中,動(dòng)作線索顯著高于藥物線索(

p

<0.005),動(dòng)作線索與工具線索(

p

>0.05)、工具與藥物線索(

p

>0.05)間無顯著差異。

圖8 動(dòng)作腦區(qū)激活水平與不同類型相關(guān)線索之間的關(guān)系

2.6 不同類型相關(guān)線索下,感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū)的激活與成癮者的用藥史和成癮嚴(yán)重程度的相關(guān)

最后,我們分析了在不同類型的相關(guān)線索下,感覺運(yùn)動(dòng)腦區(qū)的激活強(qiáng)度與成癮者用藥時(shí)間和成癮嚴(yán)重程度的關(guān)系。采用成癮時(shí)間、戒斷時(shí)間和用藥量三個(gè)指標(biāo)進(jìn)行分析,結(jié)果顯示：

頂下小葉(中央后回)、頂上小葉、緣上回、中央后回在藥物(Drug)、用藥工具(Tool)和用藥動(dòng)作(Action)線索誘發(fā)作用下的激活水平與成癮時(shí)間、戒斷時(shí)間均無顯著相關(guān);但這三個(gè)腦區(qū)在藥物、用藥工具和用藥動(dòng)作線索誘發(fā)作用下的激活水平與用藥量表現(xiàn)出一定的相關(guān)關(guān)系：頂上小葉在藥物線索下(

r

=0.553,

p

=0.05)、頂下小葉在藥物線索下(

r

=0.692,

p

=0.009)、頂下小葉在用藥工具線索下(

r

=0.624,

p

=0.023),頂下小葉在用藥動(dòng)作線索下,腦激活水平與藥物使用量出現(xiàn)邊緣相關(guān)(

r

=0.539,

p

=0.057)。

3 討論

本研究首次把藥物相關(guān)線索按性質(zhì)類型,分成單純的藥物線索、用藥工具和用藥動(dòng)作線索,通過嚴(yán)謹(jǐn)?shù)膶?shí)驗(yàn)設(shè)計(jì),發(fā)現(xiàn)不同類型的藥物線索確實(shí)引發(fā)了不同腦區(qū)的激活。包含動(dòng)作、工具的用藥線索引發(fā)海洛因成癮戒斷者包括視覺區(qū)的感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū)更為強(qiáng)烈和廣泛的激活。我們的研究結(jié)果既與部分經(jīng)典研究一致,同時(shí)有新的發(fā)現(xiàn);也證實(shí)了我們的研究假設(shè)：即和用藥、工具動(dòng)作相關(guān)的線索更多和更強(qiáng)地激活了感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū),單純藥物線索的刺激性則相對微弱;與這些不同的相關(guān)線索引發(fā)的渴求感差異是一致的,即用藥工具、動(dòng)作激發(fā)了更強(qiáng)烈的渴求感,而線索引發(fā)的渴求感則相對微弱。厘清了不同性質(zhì)類型的相關(guān)線索下,腦區(qū)激活的相同與不同之處。此外,成癮程度(日用藥量)也與動(dòng)作腦區(qū)的激活有顯著相關(guān)。

在藥物相關(guān)線索與非相關(guān)刺激線索的比較中,相關(guān)線索圖片更多激活了枕葉、扣帶回、海馬、丘腦、舌回、額下回等與獎(jiǎng)賞、記憶和抑制控制功能有關(guān)的腦區(qū)。其次,不同的藥物相關(guān)線索各有其特異激活腦區(qū)：單純的藥物線索激活腦區(qū),主要涉及視覺、獎(jiǎng)賞功能,感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū)在單純藥物線索刺激下激活不顯著;用藥工具線索下,除了枕葉和顳葉,雙側(cè)的頂下小葉也出現(xiàn)顯著活動(dòng),這是與工具使用技能和動(dòng)作相關(guān)的腦區(qū)域;用藥動(dòng)作線索則更多激活了頂葉,包括頂上小葉和頂下小葉以及中央后回等腦區(qū),這些腦區(qū)與工具使用技能、動(dòng)作模仿、身體運(yùn)動(dòng)與感覺相關(guān)聯(lián)。ROI分析顯示,用藥動(dòng)作線索在右側(cè)頂下小葉、雙側(cè)顳中回和中央后回的激活水平顯著高于單純藥物、工具線索。

這與以前的研究結(jié)果部分一致。首先,藥物相關(guān)線索會(huì)導(dǎo)致成癮者的獎(jiǎng)賞、記憶及負(fù)責(zé)抑制控制腦區(qū)激活,產(chǎn)生渴求反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)(Jasinska et al.,2014),后扣帶回、眶額皮層、背外側(cè)前額葉皮層,這些參與藥物尋求行為的動(dòng)機(jī)和認(rèn)知控制的腦區(qū),常在藥物相關(guān)線索反應(yīng)的研究中被觀察到。

圖9 藥物相關(guān)線索誘發(fā)作用下的感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū)激活圖

圖10 日用藥量與藥物線索誘發(fā)SPL激活的相關(guān)圖

此外,涉及感覺、動(dòng)作模仿,對象啟示機(jī)制功能的腦區(qū),枕葉、顳葉、額中回、前運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)和頂上小葉也在工具和動(dòng)作線索下激活,與Serences(2008)和Wagner等(2011)的發(fā)現(xiàn)是一致的。Engelmann等的元分析也顯示,在所有的關(guān)于抽煙相關(guān)線索反應(yīng)的研究中,較為可靠的fMRI神經(jīng)反應(yīng)區(qū)包括視覺系統(tǒng),前、后扣帶回,背外側(cè)前額皮層,腦島和背側(cè)紋狀體(Engelmann et al.,2012)。

海洛因成癮者視覺系統(tǒng)、扣帶回、丘腦、海馬、額下回對藥物相關(guān)線索的反應(yīng)更為強(qiáng)烈的原因之一是藥物的獎(jiǎng)賞歷史(Yalachkov et al.,2010)。而中央后回、緣上回、顳中回、楔前葉、梭回、頂上小葉、頂下小葉等均屬于高、低級感覺區(qū)或運(yùn)動(dòng)區(qū)及運(yùn)動(dòng)前區(qū),是負(fù)責(zé)運(yùn)動(dòng)、動(dòng)作輸出的腦區(qū)。頂上、下小葉則是與感覺和運(yùn)動(dòng)信號的聯(lián)結(jié)、綜合有關(guān)的腦區(qū)(Jeannerod&Jacob,2005)。

眾多研究認(rèn)為,背側(cè)紋狀體與習(xí)慣行為、動(dòng)作調(diào)控有關(guān),是公認(rèn)的參與習(xí)慣行為建立和表達(dá)的重要腦結(jié)構(gòu)(Poldrack&Packard,2003)。分為背內(nèi)側(cè)紋狀體,參與執(zhí)行目標(biāo)導(dǎo)向行為,接受大腦聯(lián)合皮層(主要是內(nèi)側(cè)前額葉皮層)的投射;背外側(cè)紋狀體,主要控制習(xí)慣行為的輸出,屬于“感覺運(yùn)動(dòng)紋狀體(Sensorimotor striatum)”,接受來自感覺運(yùn)動(dòng)皮層(包括初級運(yùn)動(dòng)皮層和軀體感覺皮層)的投射(Alloway,Lou,Nwabueze-Ogbo,&Chakrabarti,2006;Yin&Knowlton,2006)。Yin等人提出背外側(cè)紋狀體參與刺激-反應(yīng)連接(Stimulus-response association,S-R)介導(dǎo)的習(xí)慣行為。成癮者長久保持對藥物及相關(guān)線索的敏感性,其覓藥、用藥行為是一種自動(dòng)化、習(xí)慣化的強(qiáng)迫行為,也就是說,背外側(cè)紋狀體與感覺-運(yùn)動(dòng)皮層共同作用,構(gòu)成特殊通路,參與成癮后的自動(dòng)化用藥行為。

不過,我們的研究沒有觀察到背側(cè)紋狀體(Dorsal striatum)的激活。雖然與Wagner等人的結(jié)果相似,他們也未報(bào)告背側(cè)紋狀體的激活。可能有幾個(gè)因素導(dǎo)致,首先與研究對象的特征有關(guān)。所有參加實(shí)驗(yàn)的成癮者皆為海洛因戒斷者,平均戒斷時(shí)間為43.4個(gè)月,最長的戒斷時(shí)間達(dá)到214個(gè)月,長時(shí)間的戒斷導(dǎo)致相關(guān)線索的獎(jiǎng)賞效應(yīng)、動(dòng)機(jī)水平以及行為的自動(dòng)化水平降低。有研究發(fā)現(xiàn)失活背外側(cè)紋狀體導(dǎo)致對習(xí)慣行為的控制降低(Yin&Knowlton,2006),反過來說,當(dāng)習(xí)慣行為的自動(dòng)化水平降低,背外側(cè)紋狀體的作用也就相應(yīng)減弱,從這個(gè)角度,可以解釋本研究中未發(fā)現(xiàn)紋狀體激活的現(xiàn)象,雖然我們發(fā)現(xiàn)戒斷時(shí)間和其他腦區(qū)的激活強(qiáng)度無顯著相關(guān)。

其次,雖然背外側(cè)紋狀體被認(rèn)為參與習(xí)慣行為的形成,在習(xí)慣性覓藥和用藥行為中起了重要作用(Yin&Knowlton,2006)。但此結(jié)論仍尚待更多證據(jù)的支持。

另一個(gè)可能的原因是,由于本研究實(shí)驗(yàn)采用Block設(shè)計(jì),藥物線索和對照線索之間的間隔時(shí)間為1200 ms,雖然我們在許可的條件內(nèi),盡可能地增多刺激線索,采用藥物和對照刺激線索共54個(gè)Block,以消除、減少這種影響,但藥物線索圖片呈現(xiàn)后誘發(fā)的狀態(tài)仍可能會(huì)干擾對照線索誘發(fā)的腦區(qū)激活,導(dǎo)致結(jié)果比較的時(shí)候產(chǎn)生假陰性。背外側(cè)紋狀體在本研究中,未見激活,有可能是假陰性結(jié)果。因?yàn)樗袑?shí)驗(yàn)組參與者皆為海洛因成癮者,其用藥行為屬于自動(dòng)化的習(xí)慣性行為(感覺運(yùn)動(dòng)皮層的激活說明)。也就是說,在相關(guān)線索的刺激下,應(yīng)有背外側(cè)紋狀體的激活,接受來自感覺運(yùn)動(dòng)皮層的投射。最后,本實(shí)驗(yàn)的刺激對象為靜態(tài)畫面,這對紋狀體的激活可能也會(huì)有影響(Janes et al.,2010)。

相關(guān)線索反應(yīng)下的感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū)激活的發(fā)現(xiàn),對成癮行為的研究有重要的意義。相關(guān)領(lǐng)域的研究顯示(Mahon&Caramazza,2008),知覺性加工和概念性加工均會(huì)自動(dòng)引發(fā)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的活動(dòng),反過來,運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)的激活可以導(dǎo)致知覺性加工和概念性加工的自動(dòng)進(jìn)行。這與藥物相關(guān)線索引發(fā)自動(dòng)化的用藥行為在性質(zhì)上是一致的。揭示感覺-運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)對成癮者的用藥行為有重要的影響作用(Jasinska et al.,2014),它使相關(guān)線索反應(yīng)直接以用藥動(dòng)作形式表現(xiàn)出來,而不需要經(jīng)過高級加工過程。就成癮者而言,則意味著成癮、渴求不僅是一種感覺、情緒,更是一種行為特征。用藥的動(dòng)作和技能經(jīng)過長期、反復(fù)的練習(xí),通過聯(lián)結(jié)學(xué)習(xí),變成高度自動(dòng)化的行為(Tiffany,1990)。一旦成癮者看到包含用藥動(dòng)作在內(nèi)的線索后,由于聯(lián)結(jié)作用,會(huì)產(chǎn)生動(dòng)作共鳴(Motor resonance),進(jìn)而降低實(shí)施實(shí)際用藥行為的閾限,激發(fā)自動(dòng)化用藥行為,提高復(fù)吸的可能性(Jasinska et al.,2014),這也許是相關(guān)線索反應(yīng)下的強(qiáng)迫性用藥行為的核心。

因此,與藥物有關(guān)的感覺-運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)對成癮者的用藥行為有重要的影響作用(Jasinska et al.,2014),它使相關(guān)線索反應(yīng)直接以用藥動(dòng)作形式表現(xiàn)出來,而不需要經(jīng)過高級加工過程。因此,在成癮階段,一旦暴露在藥物相關(guān)線索下,相關(guān)線索就會(huì)激活相應(yīng)的感覺和動(dòng)作表達(dá),遭遇相關(guān)線索的成癮者就有很大的可能性直接使用藥物,那些已經(jīng)戒斷的,也會(huì)大大提高復(fù)吸的可能性。

從這個(gè)角度來說,本研究具有重要的意義,它澄清了不同相關(guān)線索下,成癮者的腦區(qū)反應(yīng)的差異,明確了包含有用藥動(dòng)作、工具的相關(guān)線索不僅激活成癮的重要腦區(qū)—獎(jiǎng)賞環(huán)路,還會(huì)激活引發(fā)強(qiáng)迫性用藥行為的感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū);單純的藥物線索則沒有這種相關(guān)線索反應(yīng)。單純藥物線索腦區(qū)激活反應(yīng)的發(fā)現(xiàn)(更多的視覺腦區(qū)的激活,獎(jiǎng)賞、感覺-運(yùn)動(dòng)等腦區(qū)都未見顯著激活),說明對于成癮戒斷者而言,單純的藥物線索引發(fā)的神經(jīng)反應(yīng)并不像我們所想象的那樣強(qiáng)烈,反而帶有工具或動(dòng)作、情境性質(zhì)的線索能引發(fā)更強(qiáng)烈的反應(yīng),意味著自動(dòng)化動(dòng)作圖式保持強(qiáng)烈的效應(yīng),并激發(fā)自動(dòng)化用藥動(dòng)作的產(chǎn)生。提示在成癮治療過程中,需重視相關(guān)工具、動(dòng)作情境線索的誘發(fā)作用,教會(huì)成癮者盡量避免此類線索。尤其在使用消退訓(xùn)練和厭惡療法時(shí),采用哪些相關(guān)線索,會(huì)關(guān)系到治療的效果。若只是一味使用單純藥物線索,可能并不容易起到期待的效果。因此,不同相關(guān)線索下的腦激活差異的研究對深入理解相關(guān)線索反應(yīng)和成癮的臨床治療都具有重要的病理學(xué)意義。

此外,本研究及以往研究還證明,渴求的產(chǎn)生和引發(fā)復(fù)吸活動(dòng)并不是某單一腦區(qū)或者某單一環(huán)路活動(dòng)的產(chǎn)物。其他一些腦區(qū)也牽涉到成癮行為的表現(xiàn)。大腦中,存在一個(gè)復(fù)雜的聯(lián)結(jié)網(wǎng)絡(luò),在成癮行為中發(fā)生著作用。這個(gè)聯(lián)結(jié)網(wǎng)絡(luò)至少包括獎(jiǎng)賞環(huán)路與背側(cè)紋狀體、感覺-運(yùn)動(dòng)環(huán)路。

4 結(jié)論

與用藥工具、動(dòng)作相關(guān)的藥物線索,更多地激活成癮者枕葉、頂下小葉、顳中回、顳下回、中央前、后回等腦區(qū),在聯(lián)結(jié)學(xué)習(xí)的作用下,引發(fā)現(xiàn)實(shí)生活中自動(dòng)化的習(xí)慣性用藥行為。說明感覺-運(yùn)動(dòng)腦區(qū)的激活是藥物相關(guān)線索反應(yīng)的重要機(jī)制之一。

進(jìn)一步的研究還需要探索是否藥物相關(guān)的其他感覺線索也可以在早期感覺-動(dòng)作區(qū)引發(fā)更強(qiáng)的激活,如采用ERP早期成分,探索枕、顳葉,頂葉皮層的ERP信號(Yalachkov et al.,2010),了解聽覺、動(dòng)覺或嗅覺等相關(guān)刺激的線索反應(yīng)。另外,藥物相關(guān)線索還有很多種,如壓力環(huán)境,與用藥相關(guān)的人物,這些線索下,相關(guān)線索反應(yīng)的機(jī)制是什么,還不清楚,需要更多地深入探索。

局限：本研究中,部分獎(jiǎng)賞動(dòng)機(jī)腦區(qū)的發(fā)現(xiàn)以及動(dòng)作腦區(qū)的發(fā)現(xiàn)并未達(dá)到0.01的水平,這可能與我們采用的刺激材料有關(guān)。靜態(tài)材料雖然已經(jīng)被證實(shí)在相關(guān)線索反應(yīng)的研究中是有作用的,但是,動(dòng)態(tài)的動(dòng)作刺激可能更適合研究包含有藥物攝取的動(dòng)作成分在內(nèi)的研究(Wagner et al.,2011)。第二,我們沒有發(fā)現(xiàn)背側(cè)紋狀體在刺激線索下的激活,雖然有各種可能解釋該現(xiàn)象,但也有可能是實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)導(dǎo)致出現(xiàn)的假陰性結(jié)果,進(jìn)一步的研究需要采取事件相關(guān)設(shè)計(jì),驗(yàn)證本研究的結(jié)果,確定背側(cè)紋狀體與感覺-運(yùn)動(dòng)皮層在成癮行為的自動(dòng)化過程中分別的角色和作用。

Alloway,K.D.,Lou,L.,Nwabueze-Ogbo,F.,&Chakrabarti,S.(2006).Topography of cortical projections to the dorsolateral neostriatum in rats: Multiple overlapping sensorimotor pathways.

Journal of Comparative Neurology,499

(1),33–48.Bai,Y.J.,&Zheng,X.G.(2011).The role of the cortex-dorsal striatum pathway in morphine-induced compulsive drug seeking and taking behaviors.

Advances in Psychological Science,19

(5),633–644.[白云靜,鄭希耕.(2011).大腦皮層-背側(cè)紋狀體通路在嗎啡強(qiáng)迫性覓藥和用藥行為中的作用.

心理科學(xué)進(jìn)展,19

(5),633–644.]Bedi,G.,Preston,K.L.,Epstein,D.H.,Heishman,S.J.,Marrone,G.F.,Shaham,Y.,&de Wit,H.(2011).Incubation of cue-induced cigarette craving during abstinence in human smokers.

Biological Psychiatry,69

(7),708–711.Belin,D.,Mar,A.C.,Dalley,J.W.,Robbins,T.W.,&Everitt,B.J.(2008).High impulsivity predicts the switch to compulsive cocaine-taking.

Science,320

(5881),1352–1355.Bossert,J.M.,Ghitza,U.E.,Lu,L.,Epstein,D.H.,&Shaham,Y.(2005).Neurobiology of relapse to heroin and cocaine seeking:An update and clinical implications.

European Journal of Pharmacology,526

(1-3),36–50.Engelmann,J.M.,Versace,F.,Robinson,J.D.,Minnix,J.A.,Lam,C.Y.,Cui,Y.,...Cinciripini,P.M.(2012).Neural substrates of smoking cue reactivity:A meta-analysis of f MRI studies.

NeuroImage,60

(1),252–262.Everitt,B.J,&Robbins,T.W.(2005).Neural systems of reinforcement for drug addiction:From actions to habits to compulsion.

Nature Neuroscience,8

(11),1481–1489.Garavan,H.,Pankiewicz,J.,Bloom,A.,Cho,J.K.,Sperry,L.,Ross,T.J.,...Stein,E.A.(2000).Cue-induced cocaine craving:Neuroanatomical specificity for drug users and drug stimuli.

American Journal of Psychiatry,157

(11),1789–1798.Janes,A.C.,Pizzagalli,D.A.,Richardt,S.,Chuzi,S.,Pachas,G.,Culhane,M.A.,...Kaufman,M.J.(2010).Brain reactivity to smoking cues prior to smoking cessation predicts ability to maintain tobacco abstinence.

Biological Psychiatry,67

(8),722–729.Jasinska,A.J.,Stein,E.A.,Kaiser,J.,Naumer,M.J.,&Yalachkov,Y.(2014).Factors modulating neural reactivity to drug cues in addiction:A survey of human neuroimaging studies.

Neuroscience&Biobehavioral Reviews,38

,1–16.Jeannerod,M.,&Jacob,P.(2005).Visual cognition:A new look at the two-visual systems model.

Neuropsychologia,43

,301–312.Kenny,P.J.(2007).Brain reward systems and compulsive drug use.

Trendsin Pharmacological Sciences,28

(3),135–141.Kosten,T.R.,Scanley,B.E.,Tucker,K.A.,Oliveto,A.,Prince,C.,Sinha,R.,...Wexler,B.E.(2006).Cue-induced brain activity changes and relapse in cocaine-dependent patients.

Neuropsychopharmacology,31

(3),644–650.Kühn,S.,&Gallinat,J.(2011).Common biology of craving across legal and illegal drugs-a quantitative meta-analysis of cue-reactivity brain response.

European Journal of Neuroscience,33

(7),1318–1326.Liu,J.X.,Qin,W.,Yuan,K.,Li,J.,Wang,W.,Li,Q.,...Tian,J.(2011).Interaction between dysfunctional connectivity at rest and heroin cues-induced brain responses in male abstinent heroin-dependent individuals.

PLoS One,6

(10),e23098.Lou,M.W.,Wang,E.L.,Shen,Y.X.,&Wang,J.P.(2012).Cue-elicited craving in heroin addicts at different abstinent time:An fMRI pilot study.

Substance Use&Misuse,47

(6),631–639.Mahon,B.Z.,&Caramazza,A.(2008).A critical look at the embodied cognition hypothesis and a new proposal for grounding conceptual content.

Journal of Physiology-Paris,102

(1-3),59–70.Marhe,R.,Luijten,M.,van de Wetering,B.J.M.,Smits,M.,&Franken,I.H.A.(2013).Individual differences in anterior cingulate activation associated with attentional bias predict cocaine use after treatment.

Neuropsychopharmacology,38

(6),1085–1093.Milton,A.L.,&Everitt,B.J.(2012).The persistence of maladaptive memory: Addiction, drug memories and anti-relapse treatments.

Neuroscience&Biobehavioral Reviews,36

(4),1119–1139.Pickens,C.L.,Airavaara,M.,Theberge,F.,Fanous,S.,Hope,B.T.,&Shaham,Y.(2011).Neurobiology of the incubation of drug craving.

Trends in Neurosciences,34

(8),411–420.Poldrack,R.A.,&Packard,M.G.(2003).Competition among multiple memory systems:Converging evidence from animal and human brain studies.

Neuropsychologia,41

(3),245–251.Poldrack,R.A.,Sabb,F.W.,Foerde,K.,Tom,S.M.,Asarnow,R.F.,Bookheimer,S.Y.,&Knowlton,B.J.(2005).The neural correlates of motor skill automaticity.

The Journal of Neuroscience,25

(22),5356–5364.Porrino,L.J.,Lyons,D.,Smith,H.R.,Daunais,J.B.,&Nader,M.A.(2004).Cocaine self-administration produces a progressive involvement of limbic,association,and sensorimotor striatal domains.

Journal of Neuroscience,24

(14),3554–3562.Robbins,T.W.,Ersche,K.D.,&Everitt,B.J.(2008).Drug addiction and the memory systems of the brain.

Annuals of the New York Academy Science,1141

,1–21.Serences,J.T.(2008).Value-based modulations in human visual cortex.

Neuron,60

(6),1169–1181.Smolka,M.N.,Bühler,M.,Klein,S.,Zimmermann,U.,Mann,K.,Heinz,A.,&Braus,D.F.(2006).Severity of nicotine dependence modulates cue-induced brain activity inregions involved in motor preparation and imagery.

Psychopharmacology,184

(3-4),577–588.Tang,D.W.,Fellows,L.K.,Small,D.M.,&Dagher,A.(2012).Food and drug cues activate similar brain regions:A meta-analysis of functional MRI studies.

Physiology&Behavior,106

(3),317–324.Tiffany,S.T.(1990).A cognitive model of drug urges and drug-use behavior:Role of automatic and nonautomatic processes.

Psychological Review,97

(2),147–168.Volkow,N.D.,Wang,G.J.,Fowler,J.S.,Tomasi,D.,Telang,F.,&Baler,R.(2010).Addiction:Decreased reward sensitivity and increased expectation sensitivity conspire to overwhelm the brain's control circuit.

BioEssays,32

(9),748–755.Volkow,N.D.,Wang,G.J.,Telang,F.,Fowler,J.S.,Logan,J.,Childress,A.R.,...Wong,C.(2006).Cocaine cues and dopamine in dorsal striatum:Mechanism of craving in cocaine addiction.

The Journal of Neuroscience,26

(24),6583–6588.Wagner,D.D.,Dal Cin,S.,Sargent,J.D.,Kelley,W.M.,&Heatherton,T.F.(2011).Spontaneous action representation in smokers when watching movie characters smoke.

The Journal of Neuroscience,31

(3),894–898.Weisberg,J.,van Turennout,M.,&Martin,A.(2007).A neural system for learning about object function.

Cerebral Cortex,17

,513–521.Yalachkov,Y.,Kaiser,J.,&Naumer,M.J.(2009).Brain regions related to tool use and action knowledge reflect nicotine dependence.

The Journal of Neuroscience,29

(15),4922–4929.Yalachkov,Y.,Kaiser,J.,&Naumer,M.J.(2010).Sensory and motor aspects of addiction.

Behavioural Brain Research,207

(2),215–222.Yalachkov,Y.,&Naumer,M.J.(2011).Involvement of action-related brain regions in nicotine addiction.

Journal of Neurophysiology,106

(1-3),1–3.Yin,H.H.,&Knowlton,B.J.(2006).The role of the basal ganglia in habit formation.

Nature Reviews Neuroscience,7

(6),464–476.Zapata,A.,Minney,V.L.,&Shippenberg,T.S.(2010).Shift from goal-directed to habitual cocaine seeking after prolonged experience in rats.

The Journal of Neuroscience,30

(46),15457–15463.