芬太尼透皮貼劑與鹽酸羥考酮緩釋片治療中重度癌痛療效和安全性的Meta分析

劉思 余正 胡霞

（中國藥科大學(xué)，江蘇 南京 211198）

芬太尼透皮貼劑與鹽酸羥考酮緩釋片治療中重度癌痛療效和安全性的Meta分析

劉思 余正 胡霞

（中國藥科大學(xué)，江蘇 南京 211198）

目的：評價芬太尼透皮貼劑和鹽酸羥考酮緩釋片治療中重度癌痛的臨床療效和安全性。方法：檢索CNKI、萬方數(shù)據(jù)庫和萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)獲得相關(guān)文獻(xiàn)，按照一定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻(xiàn)并提取信息，采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行分析。結(jié)果：共納入4篇研究文獻(xiàn)，包含病例數(shù)635例。Meta分析結(jié)果顯示：兩組間疼痛緩解率[RR=0.99，95%CI（0.94，1.04），P=0.72]無統(tǒng)計學(xué)差異；便秘[RR=0.83，95%CI（0.53，1.28），P=0.39]、頭暈[RR=0.85，95%CI（0.46，1.57），P=0.61]、嗜睡[RR=0.49，95%CI（0.22，1.06），P=0.07]、尿潴留[RR=0.53，95% CI（0.15，1.89），P=0.33]、精神異常[RR=0.72，95%CI（0.29，1.78），P=0.47]這5種不良反應(yīng)的發(fā)生率均無統(tǒng)計學(xué)差異；惡心嘔吐[RR=0.45，95%CI（0.26，0.76），P=0.003]的發(fā)生率分別為6.03%（17/282）和11.33%（40/353），差異有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論：芬太尼透皮貼劑與鹽酸羥考酮緩釋片治療中重度癌痛的療效相當(dāng)；除惡心嘔吐的發(fā)生率前者較后者低外，二者的安全性相當(dāng)。

芬太尼透皮貼劑；鹽酸羥考酮緩釋片；癌痛；不良反應(yīng)；Meta分析

Reaction；Meta-analysis

晚期癌癥患者多伴有中重度疼痛，慢性癌痛是影響癌癥患者生活質(zhì)量的主要因素。藥物治療是控制癌癥性疼痛的主要方法。目前，國內(nèi)臨床上治療中重度癌痛的強阿片類藥物主要有嗎啡類緩控釋制劑、芬太尼透皮貼劑（transdermal fentanyl，TDF）和鹽酸羥考酮緩釋片（sustained-release oxycodone hydrochloride，SR OXY Hydro）。有關(guān)這3種藥物的國內(nèi)臨床隨機對照試驗質(zhì)量參差不齊，且樣本量較小，故有必要通過Meta分析，對其臨床療效和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價。郭靜波等[1]和崔南南等[2]分別通過Meta分析，將TDF和口服嗎啡控釋片以及口服鹽酸羥考酮和硫酸嗎啡控釋片治療中重度癌痛的臨床療效及安全性進(jìn)行了比較。結(jié)果，兩項研究中，兩種藥物的療效均相當(dāng)，而TDF和口服鹽酸羥考酮相較于嗎啡的不良反應(yīng)發(fā)生率均較低。本文擬在此基礎(chǔ)上，通過Meta分析，比較TDF與SR OXY Hydro治療中重度癌痛的臨床療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺（簡稱“萬方數(shù)據(jù)庫”）和萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)為主要檢索來源。以“鹽酸羥考酮緩釋片”或“奧施康定”、“芬太尼”或“多吉瑞”、“隨機”為檢索詞，檢索方法為基本檢索，檢索范圍均限定在“摘要”內(nèi)。不限定文章的發(fā)表時間。使用EndNote文獻(xiàn)管理軟件去重，閱讀題目和摘要對文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，下載全文閱讀并作進(jìn)一步篩選。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究內(nèi)容為有關(guān)TDF與SR OXY Hydro對比的臨床研究。②研究對象為中重度癌痛。③原始研究類型為前瞻性隨機對照臨床研究，研究設(shè)計較好，患者同質(zhì)性好，如年齡、性別、病情輕重有較好的配對。④原始研究有規(guī)范的療效和毒副作用指標(biāo)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

①原始研究的類型為非隨機對照試驗、回顧性研究或綜述性文獻(xiàn)等。②原始研究的患者有嚴(yán)重的心腦血管疾病，嚴(yán)重的呼吸系統(tǒng)疾病，肝、腎功能障礙或有其他重大疾病，影響止痛藥的安全使用者。

1.4 文獻(xiàn)信息提取與質(zhì)量分析

由兩名評價員，按照以上標(biāo)準(zhǔn)，使用統(tǒng)一的表格獨立提取相關(guān)信息，并進(jìn)行核對。使用Jadad評分量表對文獻(xiàn)進(jìn)行評價。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

本研究的目的是比較TDF與SR OXY Hydro治療中重度癌痛的臨床療效和安全性。由Meta分析軟件RevMan 5.3完成。研究的主要評價指標(biāo)為疼痛緩解率（中度以上的疼痛緩解發(fā)生的比例）和不良反應(yīng)發(fā)生率；結(jié)局變量為TDF和SR OXY Hydro治療的相對危險度（risk ratio，RR），并計算其95%CI。采用Z檢驗分析RR，若P＜0.05，表示兩組評價指標(biāo)具有統(tǒng)計學(xué)差異；反之，則不具有統(tǒng)計學(xué)差異。研究結(jié)果的異質(zhì)性采用χ2檢驗判斷，若P＜ 0.05，I2＞50%，則采用隨機效應(yīng)模型；反之，則采用固定效用模型Mantel-Haenszel法進(jìn)行合并分析。繪制森林圖反映Meta分析的結(jié)果；通過逐一排除某項研究進(jìn)行敏感性分析以檢驗Meta分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

按照上述檢索策略，在CNKI上檢索到9篇相關(guān)文獻(xiàn)，在萬方數(shù)據(jù)庫中檢索到9篇，在萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)上檢索到4篇，共22篇。刪除重復(fù)文獻(xiàn)，得13篇；閱讀題目和摘要，刪除 8篇因下述原因不符合要求的文獻(xiàn)：干預(yù)措施不符合要求、研究方法為非隨機對照，得5篇；閱讀全文，刪除1篇治療對象不是中重度癌痛的文獻(xiàn)，最終得到4篇符合納入 Meta分析要求的文獻(xiàn)[3-6]。文獻(xiàn)檢索及篩選流程見圖1。納入的4個臨床隨機對照試驗病例數(shù)總計635例，均未提及隨機分組的具體方法、盲法的使用情況以及對失訪和退出的處理情況，Jadad量表評分均為2分。由于納入的研究個數(shù)較少，故不需繪制漏斗圖檢驗文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程

2.2 療效分析

4篇文獻(xiàn)（總計 635例）報道的 TDF和 SR OXY Hydro治療中重度癌痛的疼痛緩解率比較的Meta分析結(jié)果如圖2。異質(zhì)性檢驗結(jié)果（P= 0.42，I2=0%）顯示4項研究的同質(zhì)性較好，故采用固定效應(yīng)模型Mantel-Haenszel法分析。TDF和SR OXY Hydro的疼痛緩解率分別為 89.01%（251/282）和 90.08%（318/353），二者之間差異無統(tǒng)計學(xué)意義（RR=0.99，95%CI（0.94，1.04）；P= 0.72）。

2.3 不良反應(yīng)分析

納入的4項研究涉及6種不良反應(yīng)，分別是：便秘、惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、尿潴留和精神異常。將每種不良反應(yīng)都單獨進(jìn)行Meta分析，結(jié)果匯總?cè)绫?。便秘、惡心嘔吐、頭暈這3種不良反應(yīng)在4篇文獻(xiàn)中均有提及；3篇文獻(xiàn)提到嗜睡和尿潴留；2篇文獻(xiàn)提到精神異常的不良反應(yīng)。異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示：便秘、惡心嘔吐、頭暈、尿潴留和精神異常的I2值均為0，同質(zhì)性較好；嗜睡的I2=37% ＜50%，異質(zhì)性不高，故均采用固定效應(yīng)模型Mantel-Haenszel法分析。

經(jīng)檢驗，6種不良反應(yīng)中，僅“惡心嘔吐”的Meta分析合并效應(yīng)量RR值的95%CI不覆蓋1，P＜ 0.05，即兩組的差異有統(tǒng)計學(xué)意義；其余5種不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果均顯示兩組之間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4 敏感性分析

本研究通過逐一排除各項研究、重新進(jìn)行Meta分析的方法來對結(jié)果進(jìn)行敏感性分析，檢驗其穩(wěn)定性?；€值及敏感性分析的結(jié)果如表2。從在兩組間療效及不良反應(yīng)發(fā)生率的差異的統(tǒng)計學(xué)檢驗結(jié)果及相應(yīng)的異質(zhì)性檢驗結(jié)果來看，除“嗜睡”外，其他評價指標(biāo)均在同質(zhì)性良好的基礎(chǔ)上具有較好的穩(wěn)定性。

圖2 兩組鎮(zhèn)痛效果比較的Meta分析

表1 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較的Meta分析結(jié)果

表2 敏感性分析結(jié)果

3 討論

根據(jù)WHO推薦的癌痛三階梯治療原則，TDF和SR OXY Hydro均屬于治療中重度癌痛的第三階梯強阿片類藥物，在癌痛的治療中發(fā)揮著重要作用。本研究的Meta分析結(jié)果顯示，TDF和SR OXY Hydro治療中重度癌痛的疼痛緩解率分別為89.01%和90.08%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，二者臨床療效相當(dāng)。這也證實了目前二者同為中重度癌痛一線用藥的觀點。阿片類藥物最常見的不良反應(yīng)為便秘、惡心嘔吐這類消化道癥狀。本研究結(jié)果顯示，TDF致惡心嘔吐的發(fā)生率低于SR OXY Hydro，有顯著性差異，這可能與前者為貼劑，不經(jīng)過消化道，毒副作用發(fā)生率低于口服的SR OXY Hydro有關(guān)。二者在其余不良反應(yīng)的發(fā)生率之間均無顯著性差異。單從不良反應(yīng)發(fā)生率的數(shù)值來看，二者“精神異?！卑l(fā)生率均較高，與便秘、惡心嘔吐這類消化道反應(yīng)相近，應(yīng)該引起臨床醫(yī)生的關(guān)注。經(jīng)敏感性分析，研究結(jié)果的穩(wěn)定性總體較好。

結(jié)合郭靜波等[1]和崔南南等[2]的文獻(xiàn)，通過Meta分析，分別將二者與嗎啡控釋片相比較得出的結(jié)果，目前治療中重度癌痛的三種主要強阿片類藥物（嗎啡控釋片、TDF、SR OXY Hydro）的臨床療效相當(dāng)，在不良反應(yīng)的發(fā)生率上存在差異。其中，TDF和SR OXY Hydro的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于嗎啡；而TDF除惡心嘔吐的發(fā)生率低于SR OXY Hydro外，其余不良反應(yīng)發(fā)生率二者間均無統(tǒng)計學(xué)差異。臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合這三種藥物的臨床使用、療效和安全性的特點，根據(jù)患者個體的實際情況進(jìn)行選擇。

本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限，質(zhì)量均不高，均未提及隨機分配、盲法的方案及退出和失訪的處理情況，這可能會在一定程度上影響研究結(jié)果的可靠性。因此在使用本分析結(jié)果時，應(yīng)充分考慮以上局限性。期待今后在該領(lǐng)域有更大規(guī)模、更規(guī)范的臨床試驗研究。

參考文獻(xiàn)：

[1] 郭靜波，魏麗萍，王玉梅.芬太尼透皮貼劑與口服嗎啡控釋片治療國人中重度癌痛臨床效果的Meta分析[J].中國衛(wèi)生統(tǒng)計，2010，27（4）：385-387.

[2] 崔南南，董駿銘.口服鹽酸羥考酮與硫酸嗎啡控釋片治療中重度癌痛臨床療效Meta分析[J].腫瘤學(xué)雜志，2012，18（2）：134-137.

[3] 郭紅，孫艷，陳海濱.芬太尼透皮貼劑在肝癌介入治療后疼痛的療效觀察[J].中國醫(yī)刊，2007，42（3）：38-39.

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M eta-analysis of Curative Effect and Safety of Transdermal Fentanyl and Oxycodone Hydrochloride Sustained-release Tablets in the Treatment of Moderate and Severe Cancer Pain

Liu Si,Yu Zheng,Hu Xia(China Pharmaceutical University,Jiangsu Nanjing 211198,China)

Objective:To evaluate the curative effect and safety of transdermal fentanyl and oxycodone hydrochloride sustained-release tablets in the treatment of moderate and severe cancer pain.M ethods:Based on the literature review from CNKI and Wanfang database and med.Wanfang data,literature and information were extracted according to certain inclusion and exclusion criteria.Data was analyzed using RevMan 5.3 software.Results:A total of 4 research papers involved 635 cases were included.The results of meta-analysis showed that the incidence of pain remission was not significantly different between the two groups using transdermal fentanyl and oxycodone hydrochloride sustained-release tablets [RR=0.99,95%CI (0.94,1.04),P=0.72].No significant difference was found between the two groups in the incidence of constipation[RR=0.83,95%CI(0.53,1.28),P=0.39],dizziness[RR=0.85,95%CI(0.46,1.57),P=0.61],somnolence[RR=0.49,95%CI(0.22,1.06),P=0.07],urinary retention[RR=0.53,95%CI(0.15,1.89),P=0.33]and mental disorder[RR=0.72,95%CI(0.29,1.78),P=0.47],except the incidence of nausea and vomitting[RR=0.45,95%CI(0.26,0.76),P=0.003],with incidence of 6.03%（17/282）and 11.33%（40/353）respectively.Conclusion:Transdermal fentanyl and oxycodone hydrochloride sustained-releasetablets had sim ilar efficacy in the treatment of moderate and severe cancer pain.The incidence of nausea and vomiting caused by transdermal fentanyl was lower than oxycodone hydrochloride sustained-release tablets but the safety of the two drugs are similar.

Transdermal Fentanyl；Oxycodone Hydrochloride Sustained-release Tablets；Cancer Pain；Adverse

10.3969/j.issn.1672-5433.2015.02.009

2014-12-15）

劉思，女，在讀碩士。研究方向：健康經(jīng)濟(jì)學(xué)與醫(yī)療保險。E-mail：liusi_ok@126.com

余正，男，副教授，碩士。研究方向：健康經(jīng)濟(jì)學(xué)與醫(yī)療保險。通訊作者E-mail：yzhengu@aliyun.com