吡咯并[4,3,2-de]喹啉類天然產(chǎn)物的研究進(jìn)展

亓晨曉，楊圣偉，孫麗萍

（中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室，江蘇 南京 210009）

吡咯并[4,3,2-de]喹啉類天然產(chǎn)物的研究進(jìn)展

亓晨曉，楊圣偉，孫麗萍*

（中國藥科大學(xué)藥物化學(xué)教研室，江蘇 南京 210009）

吡咯并[4,3,2-de]喹啉類生物堿是從蟾蜍以及海洋生物等中提取出來的次級代謝物，具有抗寄生蟲、抗病毒、抗腫瘤等多種生物活性，是一類有成藥潛力的天然產(chǎn)物。綜述部分吡咯并[4,3,2-de]喹啉類天然產(chǎn)物的生物活性、生物合成以及化學(xué)合成的研究進(jìn)展，并對其現(xiàn)存問題和發(fā)展方向進(jìn)行分析和展望。

吡咯并[4,3,2-de]喹啉；生物堿；天然產(chǎn)物；次級代謝物；抗腫瘤活性；合成

1930年，Wieland等（Ann Chem）首次從南美蟾蜍Bufo arenarum的皮膚分泌物中分離出具有吡咯并[4,3,2-de]喹啉（pyrrolo[4,3,2-de]quinoline，1）母核的生物堿bufothionine（2）。目前已有100多個(gè)具有類似母核結(jié)構(gòu)的天然產(chǎn)物被分離并命名，包括具有三環(huán)結(jié)構(gòu)的batzelline（如化合物3）、makaluvamine（如化合物4）、damirone（如化合物5）等系列以及具有更復(fù)雜環(huán)系結(jié)構(gòu)的discorhabdin（如化合物6）系列、prianosin（如化合物7）系列、tsitsikammamine（如化合物8）系列等，其中大部分為海洋生物的次級代謝產(chǎn)物。

按照母核喹啉苯環(huán)上是否具有被氧化后的羰基（或羥基），可將上述天然產(chǎn)物分為含醌的結(jié)構(gòu)和不含醌的結(jié)構(gòu)，其中含醌的結(jié)構(gòu)也被稱為吡咯并亞氨基醌類(pyrroloiminoquinone)，如化合物3～8。本文將主要對非氧化的吡咯并[4,3,2-de]喹啉類天然產(chǎn)物及其生物活性和全合成方面的研究進(jìn)展作一綜述，亦是首次在國內(nèi)對該類天然產(chǎn)物的研究近況進(jìn)行梳理，內(nèi)容包含以下5個(gè)系列的非氧化類化合物：alpkinidine（9），ammosamide（10～24），bufothionine（25～26），lymphostin（27～36）和plakinidine（37～40）；另外也簡要介紹了2個(gè)近期報(bào)道的吡咯并亞氨基醌類化合物tsitsikammamine C（41）和atkamine（42）。

本文綜述的7個(gè)系列的天然產(chǎn)物除了較早時(shí)期從蟾蜍皮膚分泌物中發(fā)現(xiàn)的bufothionine（25～26）系列（Jensen等，J Am Chem Soc，1935年；Ghosal等，J Med Chem，1969年）[1]外，其他均首先從海洋生物中提取得到，大部分來源于海洋放線菌和海綿，這為新藥發(fā)現(xiàn)中傳統(tǒng)的天然產(chǎn)品提取分離方法提供了新的方向和途徑，且這些來源于海洋生物次級代謝產(chǎn)物的全新結(jié)構(gòu)也是對化合物庫的有益補(bǔ)充，這在一定程度上擴(kuò)大了藥物高通量篩選的范圍。

具體來說，在ammosamide系列中，除ammosamide F-P（14～24）[2]是人工利用海洋放線菌發(fā)酵的產(chǎn)物之外，其他化合物均從海洋微生物中提取得到，ammosamide A-C（10～12）[3]從海洋鏈霉菌Streptomyces CNR-698中分得，ammosamdie E（13）[2]從海洋放線菌Streptomyces variabilis SNA-020中分得。從海洋放線菌中分離出的此類天然產(chǎn)物還有l(wèi)ymphostin系列（27～36）[4]的所有化合物，其中l(wèi)ymphostin（27）[4]同樣也可從鏈霉菌Streptomyces sp.KY11783和熱帶鹽水孢菌Salinispora tropica CNB-440中分離出來。此外，海綿類生物也是吡咯并[4,3,2-de]喹啉的主要生物來源之一，alpkinidine（9）[5]和plakinidine（37～40）[5]（Ford等，J Nat Prod，2007年）系列均從海綿中提取得到，且近年報(bào)道的2個(gè)吡咯并[4,3,2-de]喹啉類天然產(chǎn)物，即tsitsikammamine C（41）[6]和atkamine（42）[7]的生物來源也分別是海綿生物Zyzzya sp.和Latrunculia sp.。上述吡咯并[4,3,2-de]喹啉類天然產(chǎn)物的生物來源見表1。

表1 吡咯并[4,3,2-de]喹啉類天然產(chǎn)物的生物來源Table1 Biological sources of pyrrolo[4,3,2-de]quinolines

1 吡咯并[4,3,2-de]喹啉類天然產(chǎn)物的生物活性

吡咯并[4,3,2-de]喹啉類天然產(chǎn)物大多具備有潛在利用價(jià)值的生物活性，已證實(shí)的活性有抗寄生蟲[6,8-9]、抗病毒[10]、抗腫瘤[4,11-13]（Moro-oka等，Tetrahedron Lett，1999年）等。尤其值得注意的是，體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)更進(jìn)一步證明此類天然產(chǎn)物中有一部分是拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ的有效抑制劑[9]，這為抗癌新藥的發(fā)現(xiàn)及優(yōu)化提供了大量先導(dǎo)化合物，同時(shí)也可作為工具藥物促進(jìn)細(xì)胞機(jī)制的闡明。

近些年來，一些課題組對部分吡咯并[4,3,2-de]喹啉類天然產(chǎn)物的活性篩選大多集中在抗腫瘤活性上，從作用于特定的細(xì)胞系或酶系得出的結(jié)果看，有些化合物的生物活性表現(xiàn)格外引人注意，主要為ammosamide系列和lymphostin系列化合物。根據(jù)目前已獲得的為數(shù)不多的活性數(shù)據(jù)，ammosamide A（10）和ammosamide B（11）對人結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT-116具有很好的細(xì)胞毒性，IC50均為0.32 μmol·L-1[13]，兩者對在某些癌癥中表達(dá)有顯著升高的苯醌還原酶2酶系（QR2）也有較強(qiáng)的抑制作用，IC50分別為0.023 μmol·L-1[2]和0.061 μmol·L-1[14]?；钚詼y試結(jié)果表明，ammosamide L（20）和ammosamide M（21）比前兩者對癌癥相關(guān)的酶及多個(gè)癌細(xì)胞系具有更突出的生物活性，也意味著可能具有更強(qiáng)的成藥潛力。其中，ammosamide L對QR2以及人非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系HCC44、HC4017和Calu-3的IC50分 別 為0.017、1.1、2.87和0.86 μmol·L-1；ammosamide M的活性優(yōu)于ammosamide L，對上述酶或細(xì)胞系的IC50分別是0.020、0.50、0.48、0.77 μmol·L-1。另據(jù)Miyanaga課題組[4]報(bào)道，lymphostin系列的幾個(gè)天然產(chǎn)物對與細(xì)胞生長和增殖的重要調(diào)節(jié)因子如雷帕霉素靶蛋白（mTOR）以及幾株人類常見癌癥的細(xì)胞系也都有很強(qiáng)的抑制作用，例如，lymphostin（27） 及neolymphostin A-D（28～31） 對 mTOR的IC50分別為1.7、0.8、1.5、1.8和1.8 nmol·L-1，其中l(wèi)ymphostin及neolymphostin A和B對人雄激素依賴性前列腺癌細(xì)胞（LNCap）和人乳腺癌細(xì)胞（MDA-468）的細(xì)胞毒性數(shù)據(jù)也較理想，三者對LNCap的IC50為38、22和48 nmol·L-1，對MDA-468的IC50為14、58和85 nmol·L-1。

此外，除了以上列舉的化合物，plakinidine系列化合物在抗腫瘤活性篩選方面也得到了不錯(cuò)的結(jié)果，West等（Tetrahedron Lett，1990年）報(bào)道，plakinidine A、B和C（37、38、40）對小鼠淋巴細(xì)胞白血病細(xì)胞株L1210的細(xì)胞毒性IC50分別為0.33、0.95和2.3 μmol·L-1；且plakinidine A對人結(jié)腸癌細(xì)胞系HCT-116也有生物活性，IC50為0.76 μmol·L-1[5]。

吡咯并喹啉類天然產(chǎn)物不僅在抗腫瘤方面有發(fā)展成為藥物的潛力，對于寄生蟲、細(xì)菌、病毒等也有很好的抑制作用，例如，2012年Davis等[6]提取分離得到的tsitsikammamine C（41）就具有良好的抗瘧活性，其對惡性瘧原蟲氯喹敏感株3D7和惡性瘧原蟲氯喹抗性株Dd2的活性數(shù)據(jù)(IC50)分別達(dá)0.013 和0.018 μmol·L-1，使得其作為先導(dǎo)化合物進(jìn)行抗瘧藥設(shè)計(jì)的價(jià)值大大增加。

2 吡咯并[4,3,2-de]喹啉類天然產(chǎn)物的生物合成路線

吡咯并[4,3,2-de]喹啉類天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，但普遍認(rèn)為多數(shù)是在色氨酸衍生的母核的基礎(chǔ)上進(jìn)行取代的結(jié)果?，F(xiàn)已報(bào)道的此類化合物可能的生物體內(nèi)合成路線并不多，其中Miyanaga等[4]以neolymphostin A為例通過一系列生物信息學(xué)分析實(shí)驗(yàn)，推斷出lymphostin及其衍生物在Salinispora pacifca DPJ-0019菌株中可能的部分生物合成路線（見圖1）。此路線涉及的關(guān)鍵酶為一組氫化非核糖體肽合成酶-酮聚合酶（NRPS-PKS），編碼這組酶的基因?yàn)閘ym基因。Lym基因中起核心作用的為lymA基因，其編碼了1個(gè)含有7個(gè)功能區(qū)域的合成酶，可能起到的作用是：將肽基運(yùn)載蛋白（PCP）結(jié)合的色氨酸衍生的殘基進(jìn)行丙二酸化延伸，以及將?；\(yùn)載蛋白（ACP）結(jié)合的中間體以醛的形式還原性地釋放為N-乙?；a(chǎn)物；然后lymB基因上甲基轉(zhuǎn)移酶（MT）發(fā)揮甲基化作用，使lymphostin類產(chǎn)物被氧化后得到的醛基以甲氧烯醇的形式得以保留。通過加入一些同位素標(biāo)記的前體物質(zhì)，可推斷出產(chǎn)物中部分片段的來源（見圖1）：如加入15N同位素標(biāo)記的色氨酸（15N2-L-tryptophan），利用相關(guān)技術(shù)分析可得知lymphostin類產(chǎn)物中來源于色氨酸的氮原子為N1和N5；同理，剩余的氮原子則來源于天冬氨酸（15N-L-glutamine），這種在合成產(chǎn)物時(shí)加入芳胺片段的步驟（天冬氨酸參與的步驟）可能是由保守的酰胺轉(zhuǎn)移酶所控制；而產(chǎn)物中由于酰胺部分的不同導(dǎo)致出現(xiàn)lymphostin的多種類似物即neolymphostin A-D，Miyanaga等推測是由lymA基因中N-?；D(zhuǎn)移酶（NAT）的底物差異所造成，這項(xiàng)推測也已從加入13C同位素標(biāo)記的異丁酸從而得出其正是neolymphostin A中N-異丁?；膩碓吹玫津?yàn)證。

圖1 以neolymphostin A為例推斷l(xiāng)ymphostin及其衍生物的可能生物合成路線Figure 1 Proposed biosynthesis of lymphostin and related derivatives by taking neolymphostin A as an example

另外，Pan課題組[2]在通過加入多種含不同取代基的氨類前體人工發(fā)酵制得ammoamide F-P的過程中，也對Streptomyces variabilis SNA-020菌株產(chǎn)生ammosamide的脒基類似物（ammosamide F-P）的機(jī)制做出了推測（見圖2），認(rèn)為這是一個(gè)非酶催化的胺對ammosamide C（12）亞胺離子的親核取代過程，隨后在產(chǎn)生的芐位發(fā)生脫氫氧化得到脒。這項(xiàng)推測已被實(shí)驗(yàn)證實(shí)，然而反應(yīng)中pH和金屬離子的作用尚未得知，進(jìn)一步的探索還需后續(xù)的假設(shè)和論證。

圖2 產(chǎn)生ammosamide脒基類似物的可能生物來源路線Figure 2 Possible biogenic routes to amidine analogs of ammosamide

3 吡咯并[4,3,2-de]喹啉類天然產(chǎn)物的化學(xué)合成方法

對這些已分離并確證結(jié)構(gòu)的吡咯并[4,3,2-de]喹啉類天然產(chǎn)物，開發(fā)其全合成路線，使其作為先導(dǎo)化合物，對特定官能團(tuán)進(jìn)行修飾從而改善其生物活性及藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)成為新的挑戰(zhàn)。由于對此類天然產(chǎn)物的系統(tǒng)研究起步較晚，因此只有早期分離得到的天然產(chǎn)物有為數(shù)不多的全合成路線報(bào)道，在這些路線中，基本都是以取代苯（苯胺或硝基苯）或吲哚衍生物為起始原料進(jìn)行目標(biāo)產(chǎn)物的合成，現(xiàn)分別綜述如下。

3.1 Ammosamide的全合成

Hughes等[3,15]首先報(bào)道了一種全合成ammosamide A、B和C的方法，該法以吲哚酮類化合物4-氯靛紅（43）為起始原料經(jīng)17步反應(yīng)制得ammosamide B（見圖3）。此合成方法的亮點(diǎn)是：起始原料中的氯原子很容易發(fā)生芳環(huán)親核取代引入后續(xù)反應(yīng)所需的官能團(tuán)，在環(huán)上相應(yīng)位置引入硝基可以克服芳胺水溶性不足的問題，第3個(gè)環(huán)的合成利用了已有的羰基發(fā)生Wittig反應(yīng)。在隨后的硝基還原過程中使用了三氟乙酸酐（TFAA）將氨基酰化，可提高產(chǎn)率也可方便純化。在制備ammosamide B（11）的過程中，也可產(chǎn)生脫氯ammosamide B（即7位無氯取代的ammosamide B），但很容易在空氣和光照的條件下發(fā)生氧化降解，故推斷7-氯取代可穩(wěn)定此類物質(zhì)。Ammosamide B可與Lawesson ' s試劑反應(yīng)簡便地制成ammosamide A（10），后者又可通過S-甲基化作用以及NaBH4還原制得ammosamide C（12）。不過，此路線涉及多種較危險(xiǎn)或有毒的試劑，如：HI、POCl3、CuCN等，對操作有較高的要求，且不利于環(huán)境保護(hù)。

隨后，Reddy等[16]也報(bào)道了ammosamide B的另一種全合成方法，該法的設(shè)計(jì)基于通過一步簡易反應(yīng)同時(shí)構(gòu)建吡咯和喹啉環(huán)的設(shè)想。從廉價(jià)易得的原料（49）起始，經(jīng)9步簡單的反應(yīng)得到目標(biāo)化合物（總產(chǎn)率6.9%），反應(yīng)的步驟較少，且不必像上述合成路線一樣需在形成喹啉環(huán)之前進(jìn)行預(yù)官能團(tuán)化，用到了如Boc保護(hù)劑、NCS等較為溫和的試劑（見圖4）。這為此類化合物的全合成提供了一種全新的策略。

此外，Wu等[17]也對ammosamide系列化合物的全合成進(jìn)行了相似的報(bào)道。

2013年，Takayama等[18]開發(fā)了一種使用串聯(lián)的傅-克反應(yīng)實(shí)現(xiàn)ammosamide B的全合成的新方法（見圖5）。此路線的設(shè)計(jì)也借鑒了一步成環(huán)的思路，起始原料53可通過硝化和親核取代氨化2步反應(yīng)很方便地從間二氯代苯制得，然后經(jīng)歷一步關(guān)鍵的由BF3·Et2O參與的串聯(lián)傅-克反應(yīng)實(shí)現(xiàn)吡咯并喹啉三環(huán)的合成，隨后通過一系列的母核取代修飾得到目標(biāo)產(chǎn)物。該法使用了經(jīng)典的傅-克反應(yīng)，除了為合成吡咯并[4,3,2-de]喹啉類化合物打開新的思路外，其亮點(diǎn)更在于反應(yīng)的中間產(chǎn)物54具有能夠應(yīng)用于ammosamide家族其他成員制備的潛力，更加拓寬了此路線的應(yīng)用價(jià)值，為發(fā)展更多的ammosamide系列化合物的全合成方法奠定了基礎(chǔ)。

圖3 Hughes等報(bào)道的全合成ammosamide A, B和C的路線Figure 3 Total synthesis of ammosamide A, B and C reported by Hughes et al

圖4 Reddy等報(bào)道的全合成ammosamide B的路線Figure 4 Total synthesis of ammosamide B reported by Reddy et al

圖5 Takayama等報(bào)道的全合成ammosamide B的路線Figure 5 Total synthesis of ammosamide B reported by Takayama et al

3.2 Dehydrobufotenine的全合成

Nakamura等[19]（Peat等，J Am Chem Soc，1996年；Wolfe等，Acc Chem Res，1998年）將化合物57作為起始原料對dehydrobufotenine進(jìn)了全合成（見圖6），整個(gè)路線可大致分為兩部分，即：由取代苯胺合成吲哚和在吲哚母核的基礎(chǔ)上進(jìn)行六元環(huán)合形成喹啉。合成過程中使用了多種催化劑，如：二茂鋯用來穩(wěn)定苯炔中間體，DBU催化脫除鹵化氫，(Ph3P)4Pd催化三環(huán)的環(huán)合等。在合成化合物60的過程中，使用了K2CO3以及200 ℃的高溫，由于更強(qiáng)的堿會(huì)脫除吲哚環(huán)上氮的保護(hù)基，因此采取提高反應(yīng)溫度的方法進(jìn)行環(huán)合，隨后發(fā)生脫保護(hù)基與去甲基化反應(yīng)，進(jìn)行季銨化得到目標(biāo)化合物。

圖6 Nakamura等報(bào)道的全合成dehydrobufotenine的路線Figure 6 Total synthesis of dehydrobufotenine reported by Nakamura et al

Stoffman課題組[20]則從其之前合成的碘代血清素衍生物出發(fā)，采用類似的方法合成了dehydrobufotenine。

3.3 Lymphostin的全合成

圖7 Tatsuta等報(bào)道的全合成lymphostin的路線Figure 7 Total synthesis of lymphostin reported by Tatsuta et al

4 總結(jié)與展望

天然產(chǎn)物來源廣泛多樣，結(jié)構(gòu)新穎獨(dú)特，在現(xiàn)代藥物研究中舉足輕重。自吡咯并[4,3,2-de]喹啉結(jié)構(gòu)被發(fā)現(xiàn)以來，藥物研究領(lǐng)域內(nèi)的許多課題組都在這方面進(jìn)行了富有開創(chuàng)意義的探索工作，從最初只有幾個(gè)具有這類母核的天然產(chǎn)物被分離確證到現(xiàn)在接近20個(gè)系列100多個(gè)具有此全新結(jié)構(gòu)的化合物被納入新化學(xué)實(shí)體(NCE)庫，且其中有很大一部分結(jié)構(gòu)已被證明有多種多樣的生物活性，充分說明天然產(chǎn)物是藥物研發(fā)的重要資源。但目前此類天然產(chǎn)物的研究還僅限于體外生物活性的測定以及一小部分天然產(chǎn)物的全合成探索，尚未完全明確這類化合物與特定酶和細(xì)胞的作用機(jī)制及構(gòu)效關(guān)系，也尚未有候選化合物顯示出較高的成藥性從而進(jìn)入更深層次的藥物開發(fā)階段。因此，今后這一領(lǐng)域的工作將主要集中在實(shí)現(xiàn)更多此類天然產(chǎn)物的全合成，并在此基礎(chǔ)上以吡咯并[4,3,2-de]喹啉結(jié)構(gòu)為骨架開發(fā)生物活性更強(qiáng)、毒副作用更低、藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)更好的化合物以及闡明其作用機(jī)制、構(gòu)效關(guān)系等方面。筆者所在課題組所開展的研究亦以ammosamide類化合物的結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，探索新的思路構(gòu)建吡咯并喹啉母核，并設(shè)計(jì)合成一系列具有潛在活性的衍生物，目前已取得一定成果，相關(guān)的化合物合成及活性測定工作仍在進(jìn)行中?？梢哉J(rèn)為，吡咯并[4,3,2-de]喹啉類天然產(chǎn)物的發(fā)現(xiàn)及發(fā)展，為未來的藥物研究提供了一個(gè)前景廣闊的探索方向，一定會(huì)將新藥特別是抗腫瘤新藥的開發(fā)及篩選工作推上一個(gè)新的臺階。

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Research Progress of Natural Products Based on Pyrrolo[4,3,2-de]quinoline Skeleton

QI Chenxiao, YANG Shengwei, SUN Liping (Department of Medicinal Chemistry, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

Pyrrolo[4,3,2-de]quinoline alkaloids are a series of secondary metabolites which are isolated from toads, marine organisms, etc.possessing signifcant physiological activities of anti-parasite, antivirus, anti-tumor and so on, thus having the potential of being developed into drugs.In this paper, some recent progress on bioactivities, biosynthesis and chemosynthesis of part of these compounds are mainly reviewed.The problems and prospects of such natural products are also provided.

pyrrolo[4,3,2-de]quinoline;alkaloid;natural product;secondary metabolite; anti-tumor activity; synthesis

R914

A

1001-5094（2015）01-0023-09

接受日期：2014-12-20

項(xiàng)目資助：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（No.21472243）；通訊作者：孫麗萍，教授；

研究方向：新藥分子設(shè)計(jì)與合成研究；

Tel：025-83271414； E-mail：chslp@cpu.edu.cn