選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑在絕經(jīng)后女性中的應(yīng)用研究進(jìn)展

潘建武，李慧莉

(1.蘭州市城關(guān)區(qū)安定門白銀路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，甘肅 蘭州 730050)

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑在絕經(jīng)后女性中的應(yīng)用研究進(jìn)展

潘建武1，李慧莉2*

(1.蘭州市城關(guān)區(qū)安定門白銀路社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，甘肅 蘭州 730000；2.蘭州市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，甘肅 蘭州 730050)

雷洛昔芬和泰莫西芬是人工合成雌激素受體調(diào)節(jié)劑，具有與雌激素受體的高親和力，并且擁有在不同的靶組織可分別表現(xiàn)為雌激素激動劑和拮抗劑的特性，因此又被稱為選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，這類藥物的出現(xiàn)為患絕經(jīng)后綜合征的女性病人提供了新的用藥選擇。著重綜述雷洛昔芬和泰莫西芬等具代表性的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑在絕經(jīng)后女性中的應(yīng)用研究進(jìn)展。

選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑；絕經(jīng)后綜合征；骨質(zhì)疏松癥；乳腺癌

如今，激素替代療法（HRT）在絕經(jīng)后綜合征等女性慢性疾病預(yù)防和治療中所充當(dāng)?shù)慕巧阎饾u削弱，究其原因，主要是緣于針對女性健康倡議的大型隨機(jī)試驗研究結(jié)果。這項迄今為止最大型的臨床研究顯示，雌激素-孕激素的治療與乳腺癌、冠心病、中風(fēng)以及靜脈血栓栓塞（VET）發(fā)生風(fēng)險的增加直接相關(guān)[1]。盡管這些并發(fā)癥發(fā)生的絕對風(fēng)險極低，但是長期聯(lián)合使用HRT預(yù)防女性慢性疾病所帶來的潛在危害卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了HRT所產(chǎn)生的療效。而雷洛昔芬和泰莫西芬是人工合成雌激素受體（ER）調(diào)節(jié)劑，具有與ER的高親和力，并且擁有在不同的靶組織可分別表現(xiàn)為雌激素激動劑和拮抗劑的特性，因此又被稱為選擇性ER調(diào)節(jié)劑（SERM），這類藥物的出現(xiàn)為患絕經(jīng)后綜合征的女性病人提供了新的用藥選擇[2-3]。本文主要對具代表性的SERM在絕經(jīng)后女性中的應(yīng)用研究進(jìn)展作一綜述。

1 雷洛昔芬

一項隨機(jī)、雙盲和安慰劑對照臨床試驗顯示，雷洛昔芬用于輔助治療絕經(jīng)后女性精神分裂癥患者，既能發(fā)揮對骨骼和其他器官系統(tǒng)的雌激素樣活性作用，又不會對生殖系統(tǒng)造成不利影響[4]。在切除卵巢的動物中進(jìn)行的實驗顯示，雷洛昔芬有助于骨密度保持相對穩(wěn)定，并能降低血清總膽固醇水平，抑制膽固醇在大動脈內(nèi)的蓄積，而又不會引起子宮內(nèi)膜增生(Black等, J Clin Invest, 1994年; Bjarnason等, Circulation, 1997年) 。

1.1 用于骨質(zhì)疏松癥

1.1.1 骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防 兩項大型并行、雙盲和安慰劑對照臨床試驗考察了雷洛昔芬的組織特異性作用，其試驗對象為1 145例45～60歲的歐洲和北美絕經(jīng)后健康女性，她們被隨機(jī)分為鹽酸雷洛昔芬30、60和150 mg·d-1治療組以及安慰劑組，所有受試者不論是否能從飲食中獲得足夠維生素D，試驗中每日都得接受400～600 mg鈣劑補(bǔ)充，療效評估方法包括進(jìn)行雙能X線骨密度測定以及骨轉(zhuǎn)化標(biāo)志物和血脂水平檢測[5]（又見：Draper等, J Bone Miner Res, 1996 年; Delmas等,

N Engl J Med, 1997年）。結(jié)果，兩年后對601例歐洲受試者進(jìn)行的評估分析顯示，雷洛昔芬各劑量組受試者任一部位的骨密度均顯著增加，而安慰劑組受試者卻有不同程度的骨丟失，其中雷洛昔芬60 mg·d-1劑量組受試者骨密度與安慰劑組相比，在腰椎和全髖處平均相差2.4%，在全身平均相差2.0%；且雷洛昔芬各劑量組受試者與安慰劑組相比，血清總膽固醇和低密度脂蛋白（LDL）水平顯著下降（Delmas等, N Engl J Med, 1997年）。

1.1.2 骨質(zhì)疏松癥的治療 多項臨床研究表明，雷洛昔芬可有效用于骨質(zhì)疏松癥確診病例的治療[5-9](又見：Ettinger等, JAMA, 1999年)。其中，一項試驗涉及的6 828例絕經(jīng)后女性在經(jīng)基礎(chǔ)腰椎X光片檢查后，接受雷洛昔芬治療36個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬60和120 mg·d-1治療組受試者與安慰劑組相比，新發(fā)生椎體骨折的幾率分別為6.6%、5.4%和10.1%，而三組受試者的非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險卻幾乎相同，且與安慰劑組相對比，雷洛昔芬治療組受試者的腰椎和股骨頸骨密度從2.0%增加到2.7%(Ettinger等, JAMA, 1999年)。在另一項試驗中，絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥患者在接受雷洛昔芬（60 mg·d-1）治療4年后，相比于安慰劑組，出現(xiàn)單發(fā)或多發(fā)椎體骨折的累計相對風(fēng)險值（RR）為0.64（國際標(biāo)準(zhǔn)值為0.48～0.76）[6]。名為MORE的臨床試驗中，存在嚴(yán)重椎體骨折（嚴(yán)重性依據(jù)X光片檢查椎體高度的降低程度而定）的絕經(jīng)后女性亞群患者接受雷洛昔芬治療后，非椎體骨折的發(fā)生風(fēng)險有所下降[7]。名為CORE的臨床研究中，存在椎體骨折的絕經(jīng)后女性亞群病人接受雷洛昔芬治療后，骨密度得以改善，非椎體骨折發(fā)生風(fēng)險降低，且療效持續(xù)7年[8]。

1.1.3 用藥推薦 雷洛昔芬已被美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松癥的治療和預(yù)防。HRT盡管目前仍可用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的預(yù)防和治療，但已不再用作一線療法，取而代之的是推薦雷洛昔芬或者雙膦酸鹽類藥物。由于雷洛昔芬抗骨吸收的作用弱于雙膦酸鹽類藥物[10-13]，因此，常常將雷洛昔芬用于不能耐受阿倫膦酸鈉和/或利塞膦酸鈉以及不需要使用雌激素來緩解絕經(jīng)后綜合征的病人，推薦劑量為60 mg·d-1。此外，由于雷洛昔芬具有降低乳腺癌風(fēng)險的潛在作用，許多臨床醫(yī)生也將其用作預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的一線藥物。

1.2 用于乳腺癌

研究發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬可顯著降低浸潤性乳腺癌（尤其是雌激素受體陽性乳腺癌）發(fā)生的風(fēng)險[5]，而且，這一作用在4 011例絕經(jīng)后女性亞群接受雷洛昔芬（60 mg·d-1）長期治療后仍能持續(xù)存在[14]。所以，對于乳腺癌高風(fēng)險的絕經(jīng)后女性，雷洛昔芬相比于泰莫西芬，是一種預(yù)防腫瘤發(fā)生的合理用藥選擇。不過，還未見有研究報道，雷洛昔芬的這一作用也能出現(xiàn)在絕經(jīng)前女性中，因此，雷洛昔芬用于乳腺癌的預(yù)防，并不適合絕經(jīng)前女性人群。

1.3 對其他系統(tǒng)及疾病的影響

選取2016年1月~2018年1月的結(jié)直腸癌患者40例自愿參加試驗的患者,每20例為一組,共分為兩組,分別為對照組與實驗組。其中,對照組中,男患者8例,女患者12例,平均年齡(55.0±4.8)歲;在實驗組中,男患者11例,女患者9例,平均年齡(56.3±5.2)歲。分析兩組患者的性別、年齡、臨床資料等信息,發(fā)現(xiàn)組間差異缺少明顯性且P>0.05,無統(tǒng)計學(xué)意義,存在可比性。

1.3.1 對認(rèn)知功能的影響 名為MORE試驗的研究數(shù)據(jù)顯示，接受雷洛昔芬治療的絕經(jīng)后女性其認(rèn)知功能減退的風(fēng)險與安慰劑組相比，并無差異[15]。

1.3.2 對泌尿生殖系統(tǒng)的影響 與雌激素和泰莫西芬不同，雷洛昔芬不會引起陰道出血，而且也不會像雌激素那樣增加子宮內(nèi)膜增生或者子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的風(fēng)險[3,16-19]。此外，雷洛昔芬的使用不會對性生活造成影響（包括性冷淡或者性交痛）[20]，也不會引起尿失禁[21]。

1.3.3 對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病發(fā)生的影響 研究表明，雷洛昔芬可對一些冠心病風(fēng)險因素產(chǎn)生影響，說明其具有降低冠心病風(fēng)險的潛在作用[22]。雷洛昔芬可降低血清LDL、脂蛋白a、同型半胱氨酸和血漿纖維蛋白原水平，但不會引起血清三酰甘油、C反應(yīng)蛋白以及纖維蛋白酶原激動劑和抑制劑水平的變化[23-24](又見：Delmas等, N Engl J Med, 1997年; Mijatovic等, Menopause, 1999年)，且對血清高密度脂蛋白（HDL）水平也無影響或僅致輕度升高[23,25](又見：Delmas等, N Engl J Med, 1997年; Mijatovic等, Menopause, 1999年)，而對于患高胰島素血癥的絕經(jīng)后女性，雷洛昔芬可降低胰島素耐受性[26]，又不影響血糖控制[27]。但是，一項臨床研究發(fā)現(xiàn)，12例既往有高三酰甘油血癥史的絕經(jīng)后女性在同時使用雌激素和雷洛昔芬治療后，其中3例出現(xiàn)嚴(yán)重的高三酰甘油血癥（三酰甘油水平≥10 000 mg·L-1）[28]。因此，這類高三酰甘油血癥易感女性人群在接受雷洛昔芬治療時，應(yīng)注意對其密切監(jiān)測。

1.3.4 對靜脈血栓栓塞性疾病發(fā)生的影響 臨床研究發(fā)現(xiàn)，雷洛昔芬的使用會增加靜脈血栓栓塞性疾?。╒TE）發(fā)生的風(fēng)險[19,25]。不過，雷洛昔芬導(dǎo)致血栓栓塞性疾病事件（如深靜脈血栓形成、肺栓塞等）發(fā)生的風(fēng)險相較于泰莫西芬要更低一些[16]。

1.3.5 對卒中發(fā)生的影響 臨床研究表明，雷洛昔芬的使用與致命性卒中發(fā)生風(fēng)險的增加直接相關(guān)，但僅限于致命性卒中，并非所有卒中[25]。而且，雷洛昔芬引發(fā)的卒中風(fēng)險與泰莫西芬?guī)缀鯚o異[16]。

1.4 其他不良反應(yīng)

有研究表明，雷洛昔芬不會增加子宮內(nèi)膜癌發(fā)生的風(fēng)險，但卻會增加血栓栓塞性疾病、面色潮紅、類流感樣癥狀、外周水腫以及下肢痙攣的發(fā)生[5](又見：Ettinger等, JAMA, 1999年)。人們已知吸煙可通過促進(jìn)代謝而降低雌激素的作用效果，但還未發(fā)現(xiàn)吸煙能干擾雷洛昔芬對骨質(zhì)疏松癥的治療效果[29]。

2 泰莫西芬

泰莫西芬是一種具有激動和拮抗雙重活性的選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，其對某些特定的器官（如子宮）表現(xiàn)出雌激素激動劑活性，而對另一些器官（如乳腺）則產(chǎn)生雌激素拮抗劑作用，這可能是由于泰莫西芬對具不同基因表達(dá)類型的組織細(xì)胞產(chǎn)生不同作用所致。泰莫西芬可有效用于絕經(jīng)后女性的骨質(zhì)疏松癥、心血管疾病、乳腺癌等多種疾患的預(yù)防與治療。

由于具有對雌激素受體的部分激動劑活性，泰莫西芬可對絕經(jīng)后女性的骨丟失起保護(hù)作用[30](又見：Grey等, Am J Med, 1995年; Powles等, J Clin Oncol, 1996年; Marttunen等, J Clin Endocrinol Metab, 1998年)，但其致骨密度增加的作用（2年內(nèi)可使脊柱骨密度增加1.2%）卻遠(yuǎn)遠(yuǎn)弱于雌激素或阿倫膦酸鈉等雙膦酸鹽類藥物（2年內(nèi)可使脊柱骨密度增加5%～7%）。一項在13 328例絕經(jīng)后女性中進(jìn)行的前瞻性研究評估了泰莫西芬致骨折發(fā)生的風(fēng)險，其間受試者被隨機(jī)分為泰莫西芬（20 mg·d-1）治療組和安慰劑組，結(jié)果，經(jīng)7年的隨訪考察發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，泰莫西芬治療組受試者其髖部、橈骨遠(yuǎn)端和脊柱的骨折風(fēng)險顯著降低（骨折例數(shù)為80 vs 116，RR為0.68，國際標(biāo)準(zhǔn)值為0.51～0.92）[31]。盡管有許多臨床研究數(shù)據(jù)表明了泰莫西芬的有效性，但該藥仍尚未被美國FDA批準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松癥的治療和預(yù)防，因此，目前不建議針對骨質(zhì)疏松癥選用泰莫西芬。

2.2 用于乳腺癌

對于雌激素受體陽性的乳腺癌病人，泰莫西芬作為輔助用藥，不僅可減少乳腺癌復(fù)發(fā)以及死亡的風(fēng)險，同時還可緩解轉(zhuǎn)移癌的劇烈疼痛[32]( 又見：Osborne，N Engl J Med, 1998年)。此外，泰莫西芬還可用于預(yù)防乳腺癌高危人群的病情進(jìn)展[31]，而且與雷洛昔芬相似，其可抑制浸潤性乳腺癌（僅限于浸潤性乳腺癌）進(jìn)行性生長[16]。

2.3 對其他疾病的影響

2.3.1 對心血管疾病發(fā)生的影響 研究表明，泰莫西芬可對血脂產(chǎn)生作用，因而可能會對心血管疾病的發(fā)生產(chǎn)生影響。一項在57例健康絕經(jīng)后女性中進(jìn)行的隨機(jī)試驗發(fā)現(xiàn)，泰莫西芬（20 mg·d-1）給藥可導(dǎo)致總膽固醇和LDL水平分別顯著降低12%和19%，同時纖維蛋白原水平下降18%，但HDL水平無變化（Grey等, J Clin Endocrinol Metab, 1995年）。一系列的動物和人體實驗顯示，泰莫西芬能減少動脈內(nèi)LDL的氧化和降解，這是其雌激素激動劑作用的反應(yīng)( Guetta等, Am J Cardiol，1995年; Williams等, Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1997年)；然而，不同于雌激素，泰莫西芬不具有增強(qiáng)粥樣硬化的冠狀動脈內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張反應(yīng)的作用，這又是其雌激素拮抗劑作用的反應(yīng)（Williams等, Circulation, 1997年）。盡管泰莫西芬對血清三酰甘油的作用還存有爭議，但涉及12項包含泰莫西芬與其他藥物對照的試驗研究的薈萃分析[33]、來自早期乳腺癌臨床試驗協(xié)作組（EBCTCG）的綜述分析[32]以及其他4項臨床試驗的次級分析[34-35](又見：McDonald等, BMJ, 1991年; Rutqvist等, J Natl Cancer Inst, 1993年）均顯示，泰莫西芬具有一定的降低冠心病事件風(fēng)險的作用。

2.3.2 對血栓栓塞性疾病發(fā)生的影響 研究發(fā)現(xiàn)，泰莫西芬的使用與VTE發(fā)生風(fēng)險的增加有關(guān)，特別是對于同時接受化療的絕經(jīng)后女性；接受泰莫西芬治療的老年女性其肺栓塞和深靜脈血栓形成的相對風(fēng)險可增加2～3倍。泰莫西芬誘發(fā)VTE的風(fēng)險因素包括既往手術(shù)史、骨折史以及局部制動，由此可見，對于接受泰莫西芬治療的絕經(jīng)后女性，在術(shù)后需長期制動的擇期手術(shù)前或者需久坐交通工具長途旅行前數(shù)天應(yīng)停藥[33]。

2.3.3 對卒中發(fā)生的影響 兩項NSABP隨機(jī)試驗研究（一項為P-1試驗研究，另外一項為泰莫西芬用于乳腺導(dǎo)管內(nèi)癌的B-24試驗研究）結(jié)果提示泰莫西芬可能會增加卒中事件發(fā)生的風(fēng)險，但這僅僅是可能，其關(guān)聯(lián)性尚存爭議，還有待更多的研究證實[35]。

2.3.4 對眼部疾患發(fā)生的影響 在P-1試驗研究中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用泰莫西芬的絕經(jīng)后女性會發(fā)生白內(nèi)障病變，雖然較輕微，但發(fā)病率明顯較高；不過，泰莫西芬引發(fā)嚴(yán)重眼部疾患（如黃斑變性）的風(fēng)險并未增加[31]。至于泰莫西芬與白內(nèi)障形成之間有何關(guān)聯(lián)，還有待進(jìn)一步研究[36]。

2.3.5 對其他腫瘤發(fā)生的影響 一項比較泰莫西芬與其他類似藥物治療效果的臨床試驗以及報道有胃腸道腫瘤事件發(fā)生的16項隨機(jī)試驗研究的薈萃分析顯示，泰莫西芬的使用會增加胃腸道腫瘤發(fā)生的風(fēng)險（RR為1.31，國際標(biāo)準(zhǔn)值為1.01～1.69）[33]。

2.4 其他不良反應(yīng)

臨床研究發(fā)現(xiàn)，在泰莫西芬的使用過程中，可能會誘發(fā)一些不良反應(yīng)，其中包括面色潮紅等雌激素拮抗劑作用所致不良反應(yīng)以及雷洛昔芬沒有的子宮內(nèi)膜增生[37]( 又見：Fisher等, J Natl Cancer Inst, 1994年)、子宮肌瘤、宮頸息肉[37-38](又見：Kedar等, Lancet, 1994年)和子宮內(nèi)膜腫瘤[33]( 又見：Osborne，N Engl J Med, 1998年)等雌激素激動劑作用所致不良反應(yīng)。

針對絕經(jīng)后女性進(jìn)行的名為STAR的試驗研究中，身體和心理健康狀況以及是否合并有抑郁癥等一般臨床資料無顯著差異的受試者分別接受泰莫西芬和雷洛昔芬治療，結(jié)果顯示，泰莫西芬治療組受試者的性功能受到輕度影響，但仍明顯好于雷洛昔芬治療組；兩治療組受試者出現(xiàn)的不良反應(yīng)癥狀總的說來雖然都不重，但泰莫西芬治療組受試者會相對更多地出現(xiàn)明顯的婦科癥狀、血管收縮相關(guān)癥狀、下肢痙攣以及膀胱刺激癥狀，而雷洛昔芬治療組受試者出現(xiàn)更多的則是骨骼肌肉疼痛、性交痛以及體質(zhì)量增加[39]。

3 其他新型選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑藥物

臨床試驗顯示，新型SERM藥物包括拉索昔芬和巴多昔芬等，能有效用于絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的治療和預(yù)防[40-41]，它們在骨骼系統(tǒng)可產(chǎn)生雌激素受體激動劑作用，而在乳腺和子宮則具有雌激素受體拮抗劑作用[42-46]。此外，巴多昔芬與雌激素聯(lián)用治療絕經(jīng)后血管舒縮綜合征以及預(yù)防骨質(zhì)疏松癥的臨床研究也正在進(jìn)行中[47]。

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Advances in Application of Selective Estrogen Receptor
Modulators in Postmenopausal Women

PAN Jianwu1, LI Huili2
(1.Medical Center in Baiyin Road Committe of Lanzhou, Lanzhou 730000, China; 2.Pharmacy Department, Lanzhou TCM Hospital, Lanzhou 730050,China)

Raloxifene and tamoxifen, synthetic estrogen receptor (ER) ligands with high affinity to the ER, possess target tissue-selective estrogen agonist/antagonist properties; therefore they are called selective estrogen receptor modulators (SERMs) providing new therapeutic options for female patients with postmenopausal syndrome.The advances in application of the representative SERMs such as raloxifene and tamoxifen in postmenopausal women were reviewed emphatically.

selective estrogen receptor modulator; postmenopausal syndrome; osteoporosis; breast cancer

R984; R969

A

1001-5094（2015）01-0057-06

接受日期：2014-10-22

*通訊作者：李慧莉，副主任藥師；

研究方向：醫(yī)院藥學(xué)；

Tel：0931-2943557；E-mail：pjwlhl2008@163.com