免疫腫瘤學(xué)組合療法

湯森路透

免疫腫瘤學(xué)組合療法

湯森路透

綜述了使用相似或者不同技術(shù)的化合物對(duì)免疫腫瘤學(xué)藥物進(jìn)行的組合療法研究。免疫腫瘤學(xué)組合療法掀起了大型制藥公司和規(guī)模較小的生物技術(shù)公司的研究熱潮，它們已經(jīng)開(kāi)始對(duì)組合療法用于癌癥治療進(jìn)行了專門(mén)性測(cè)試。綜述來(lái)源于湯森路透Cortellis?數(shù)據(jù)庫(kù)的戰(zhàn)略數(shù)據(jù)。

免疫腫瘤學(xué)組合療法；臨床研究；分子靶點(diǎn)

1 免疫腫瘤學(xué)組合療法

與目前大多數(shù)癌癥治療所使用的相對(duì)非特異性細(xì)胞毒藥物相比，靶向療法和免疫療法藥物有望主宰癌癥治療的新時(shí)代。

傳統(tǒng)的化療藥物作用于所有快速分裂的細(xì)胞，包括正常細(xì)胞和癌細(xì)胞。與傳統(tǒng)化療相比，靶向和免疫療法的優(yōu)勢(shì)是能定位到特異的信號(hào)通路或受體。由于傳統(tǒng)化療藥物對(duì)正常細(xì)胞的影響，該類藥物副作用較靶向療法大得多。靶向治療藥物對(duì)正常細(xì)胞損傷很小甚至沒(méi)有損傷，從而提高了癌癥患者的生活質(zhì)量。靶向療法明顯改變了對(duì)某些癌癥的治療效果。

與標(biāo)準(zhǔn)化療藥物相比，免疫療法和靶向療法藥物在治療結(jié)束或中止后還能持續(xù)產(chǎn)生抗腫瘤反應(yīng)，這表明此免疫反應(yīng)是經(jīng)過(guò)一段時(shí)間逐漸形成的且可以長(zhǎng)時(shí)間存續(xù)。

有效的組合治療方案能破壞腫瘤的免疫耐受，可以使癌癥免疫療法的療效最大化，比如將能主動(dòng)激發(fā)抗腫瘤免疫的藥物（如抗癌疫苗）與阻斷腫瘤免疫抑制各種機(jī)制的藥物[如免疫檢查點(diǎn)抑制劑和（或）靶向癌癥干細(xì)胞的藥物]聯(lián)用。因靶向療法和免疫療法在癌癥治療中的作用可能互補(bǔ)，因此二者聯(lián)用可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，這種方法被稱為免疫腫瘤學(xué)組合療法。

有了這種協(xié)同效應(yīng)，據(jù)推測(cè)，免疫腫瘤學(xué)組合療法的市場(chǎng)可達(dá)數(shù)十億美元，比如易普利單抗（Tervoy）和nivolumab（Opdivo）在該領(lǐng)域就一路領(lǐng)先。免疫腫瘤學(xué)組合療法正在吸引著諸如百時(shí)美施貴寶（BMS）、羅氏、默克、輝瑞和阿斯利康等大型制藥公司的關(guān)注。他們不但將自己現(xiàn)有的重要靶向藥物與來(lái)自其管線產(chǎn)品中的免疫治療藥物結(jié)合，而且還與競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手合作。例如，輝瑞公司和默克公司最近啟動(dòng)了一項(xiàng)合作，將抗PD-1藥物pembrolizumab（Keytruda）與克唑替尼（Xalkori）一起用于治療ALK 陽(yáng)性晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），并且默克公司一直對(duì)Keytruda進(jìn)行大力合作開(kāi)發(fā)，力求將該產(chǎn)品最優(yōu)化，使其領(lǐng)先于競(jìng)爭(zhēng)品種。阿斯利康緊隨默克之后，正加速對(duì)該公司免疫腫瘤學(xué)管線產(chǎn)品進(jìn)行組合配對(duì)。

輝瑞腫瘤事業(yè)部臨床開(kāi)發(fā)與醫(yī)學(xué)事務(wù)高級(jí)副總裁兼首席醫(yī)療官M(fèi)ace Rothenberg博士稱，“我們相信免疫腫瘤學(xué)組合療法很有希望提高對(duì)癌癥的治療效果，使輝瑞新興組合療法的潛力最大化，這為我們提供了一個(gè)令人激動(dòng)的機(jī)會(huì)?！?/p>

阿斯利康全球藥物開(kāi)發(fā)執(zhí)行副總裁兼首席醫(yī)療官Briggs Morrison稱，“我們相信免疫腫瘤學(xué)組合療法有望成為治療癌癥最有效的方法之一。我們與協(xié)和發(fā)酵麒麟集團(tuán)（Kyowa Hakko Kirin）的合作為探索這2種全新的組合療法提供了機(jī)會(huì)?！?/p>

2 臨床試驗(yàn)中的免疫腫瘤學(xué)組合療法

目前有大量的免疫腫瘤學(xué)組合療法處于臨床試驗(yàn)階段。醫(yī)藥公司正互相合作或組合其管線產(chǎn)品，在臨床試驗(yàn)早期測(cè)試組合療法對(duì)多種癌癥的效果。表1～表3列出了來(lái)自大型制藥公司和生物技術(shù)公司的目前處于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)的免疫腫瘤學(xué)組合療法藥物。

表2 處于Ⅰ/Ⅱ期臨床研究階段的免疫腫瘤學(xué)組合療法Table2 Immuno-oncology combinations in phase I/II clinical trials

表3 處于Ⅰ期臨床研究階段的免疫腫瘤學(xué)組合療法Table3 Immuno-oncology combinations in phase I clinical trials

免疫腫瘤學(xué)組合療法中研究最多的是單克隆抗體和小分子組合，其次是單克隆抗體和疫苗組合（見(jiàn)圖1）。本文列出的45個(gè)臨床研究的免疫腫瘤學(xué)組合療法藥物中，單克隆抗體和小分子組合占49%，2種單克隆抗體的組合占34%，單克隆抗體和疫苗的組合占13%，單克隆抗體、小分子和疫苗的組合，以及癌癥疫苗的組合各占2%。此分析既包括臨床研究階段的組合療法藥物，也包括研發(fā)或合作階段項(xiàng)目中的藥物。

圖1 臨床前和臨床研究中的免疫腫瘤學(xué)組合療法藥物Figure 1 Immuno-oncology combinations in preclinical and clinical development

很多免疫組合療法的代表藥物的評(píng)價(jià)工作正在進(jìn)行中。由于腫瘤類型各異，而且它們能通過(guò)不同機(jī)制巧妙地避開(kāi)免疫系統(tǒng)，因此抑制不同潛在通道的組合藥物可能比瞄準(zhǔn)單一通道的單個(gè)藥物更為有效。這方面的一個(gè)重大突破是檢查點(diǎn)信號(hào)通路抑制劑的開(kāi)發(fā)——它們是一類能夠阻斷大多數(shù)癌細(xì)胞釋放的免疫抑制配體活性的典型單克隆抗體。PD-1及其配體以及CTLA-4有望成為諸多癌癥的分子靶點(diǎn)（見(jiàn)表4）。

表4 免疫腫瘤學(xué)組合療法藥物的作用機(jī)制Figure 4 Action mechanisms of immune-oncology combinations

3 免疫腫瘤學(xué)組合療法所面臨的挑戰(zhàn)

盡管目前已有很多研究證實(shí)，免疫療法與多種藥物聯(lián)合使用后協(xié)同作用顯著且療效明顯改善，但無(wú)論是在研發(fā)人員設(shè)計(jì)試驗(yàn)的過(guò)程中還是在患者耐受性研究中，采用組合療法進(jìn)行試驗(yàn)都可能出現(xiàn)預(yù)想不到的復(fù)雜性和風(fēng)險(xiǎn)。

3.1 毒性增加

采用化合物進(jìn)行免疫腫瘤學(xué)組合療法所面臨的挑戰(zhàn)是如何增強(qiáng)腫瘤應(yīng)答而不增加毒性。在采用Yervoy+Zelboraf治療黑色素瘤的Ⅰ期、Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT02095652和NCT01400451）中，人們觀察到組合療法存在毒性增加的風(fēng)險(xiǎn)。Yervoy是一種完全人源單抗，可通過(guò)阻斷細(xì)胞毒T細(xì)胞抗原-4（CTLA-4）的作用而增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)；Zelboraf是BRAF V600突變激酶的有效抑制劑，二者均被證實(shí)可以治療晚期黑色素瘤。

在NCT01400451研究中，人們?cè)u(píng)估了采用Yervoy+Zelboraf組合療法治療BRAF V600突變陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的療效。試驗(yàn)由于6名病人中有2名出現(xiàn)劑量限制性毒性而終止。試驗(yàn)過(guò)程中同時(shí)服用標(biāo)準(zhǔn)劑量的Zelboraf+Yervoy或較低劑量的Zelboraf所產(chǎn)生的肝臟毒性高于單藥治療所產(chǎn)生的預(yù)期毒性。NCT02095652試驗(yàn)采用Yervoy、Zelboraf及DNE3（PI3K-Akt抑制劑）進(jìn)行組合治療，數(shù)據(jù)安全監(jiān)控委員會(huì)發(fā)現(xiàn)安全性問(wèn)題比預(yù)期的嚴(yán)重，且出現(xiàn)了毒性反應(yīng)，試驗(yàn)隨之終止。目前，在一項(xiàng)治療黑色素瘤的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（NCT01673825）中，受試者先服用6周Zelboraf，再采用Yervoy單藥治療，表現(xiàn)出更好的耐受性。

3.2 研發(fā)策略問(wèn)題

在組合免疫療法的研發(fā)過(guò)程中需要管控項(xiàng)目的許多層面，包括法規(guī)層面的問(wèn)題。項(xiàng)目參與者均有興趣致力于組合療法的研發(fā)，因此組合免疫療法研發(fā)初期遇到的障礙無(wú)法吸引參與者的強(qiáng)烈關(guān)注。

在組合療法的臨床試驗(yàn)中，藥物若非制藥公司提供則費(fèi)用高昂。由于要提供大量分子認(rèn)證和模型驗(yàn)證的證據(jù)以及相應(yīng)的藥效學(xué)標(biāo)記物，試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法會(huì)變得復(fù)雜。試驗(yàn)設(shè)計(jì)必須靈活，時(shí)間表及劑量的設(shè)定應(yīng)根據(jù)適應(yīng)性。

目前，監(jiān)管部門(mén)已起草了評(píng)估組合療法的草案，且盡量協(xié)調(diào)臨床研究用新藥（IND）管理部門(mén)進(jìn)行試驗(yàn)而不泄露商業(yè)機(jī)密。

4 免疫腫瘤學(xué)案例研究

以下介紹目前最前沿的免疫腫瘤學(xué)組合療法。

4.1 Yervoy與Opdivo聯(lián)用

目前處于研發(fā)最前沿的免疫組合療法是BMS公司的2個(gè)單抗Yervoy及Opdivo。2010年，BMS公司在美國(guó)上市Yervoy，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性的黑色素瘤。Yervoy是一種可以直接阻斷CTLA-4而抑制CD28/ CTLA-4檢查點(diǎn)的抗體，于2011年7月在歐盟上市。Opdivo是免疫調(diào)節(jié)劑，可以阻斷活化的T細(xì)胞表面上的PD-1受體配體活化，在日本已獲批用于治療黑色素瘤，且在美國(guó)及歐盟提交申請(qǐng)，期望于2015年獲準(zhǔn)用于治療黑色素瘤及小細(xì)胞肺癌。PD-1及CTLA-4是T細(xì)胞活化的負(fù)調(diào)節(jié)因子，與單藥治療相比，組合療法因能阻斷二者，故可以增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)。

在一項(xiàng)Ⅰb期臨床試驗(yàn)中，127名晚期黑色素瘤患者接受了Yervoy+Zelboraf組合療法，結(jié)果顯示，94%患者的總生存期為1年，88%患者為2年。顯著的療效激勵(lì)百時(shí)美施貴寶公司開(kāi)始Ⅱ期臨床試驗(yàn)（checkmate-069）及Ⅲ期臨床試驗(yàn)（checkmate-067）。Ⅱ期臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)于2015年結(jié)束，Ⅲ期臨床試驗(yàn)于2017年結(jié)束。基于Ⅰ期臨床試驗(yàn)令人振奮的數(shù)據(jù)，預(yù)計(jì)在Ⅱ期、Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，患者生存期將延長(zhǎng)。在study-004研究中也觀察到腫瘤迅速縮小。

4.2 CRS-207與GVAX聯(lián)用

另一種方法采用異種免疫加強(qiáng)疫苗以利用不同載體免疫刺激特征，即以Aduro生物技術(shù)公司的CRS-207（表達(dá)人間皮素的李氏桿菌的減毒活疫苗）及GVAX（GMCSF生產(chǎn)細(xì)胞疫苗）進(jìn)行組合治療。

采用GVAX Pancreas及CRS-207組合療法治療胰腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn)展現(xiàn)出了顯著的生存率，因而該組合療法獲得了FDA突破性治療藥物認(rèn)證。采用組合療法的患者總生存期為6.1個(gè)月，而采用GVAX Pancreas單藥療法的患者僅存活了3.9個(gè)月。組合療法治療胰腺癌的Ⅱb期臨床試驗(yàn)的受試者目前正在招募中。Aduro公司希望依據(jù)該療法獲得的特殊地位而加快研發(fā)進(jìn)程。顯然，組合療法使GVAX得以新生，原因是2008年出版的期刊中有研究報(bào)道，GVAX由于不能證實(shí)其效用而被認(rèn)為是無(wú)效的疫苗。

4.3 Pidilizumab與Rituxan聯(lián)用

采用Cure技術(shù)公司的抗PD-1抗體pidilizumab及羅氏公司的抗CD20單抗Rituxan的組合療法治療復(fù)發(fā)性濾泡淋巴瘤的Ⅱ期臨床研究正在進(jìn)行中。該組合療法的耐受性良好，未見(jiàn)3級(jí)或4級(jí)自身免疫反應(yīng)，也未見(jiàn)與治療相關(guān)的不良反應(yīng)。共29名患者參與了療效評(píng)估，其中，19名（66%）客觀緩解，15名（52%）完全緩解，4名（14%）部分緩解。上述陽(yáng)性結(jié)果表明了免疫檢查點(diǎn)阻斷劑用于濾泡淋巴癌值得進(jìn)一步研究。

4.4 Yervoy與INCB-24360聯(lián)用

Incyte生物制藥公司已與許多公司合作研發(fā)包括IDO抑制劑INCB-24360在內(nèi)的組合療法。臨床前研究數(shù)據(jù)表明，INCB-24360與檢查點(diǎn)受體的抗體拮抗劑進(jìn)行組合給藥具有抗腫瘤協(xié)同作用。

美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（ASCO）于2014年公布了采用Yervoy及INCB-24360組合療法治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的試驗(yàn)的初步結(jié)果。結(jié)果顯示，組合療法普遍耐受良好。在適當(dāng)?shù)墓芾硐?，患者之前服用Yervoy產(chǎn)生的不良反應(yīng)開(kāi)始好轉(zhuǎn)。經(jīng)證實(shí)的疾病控制率為75%（6/8）。12名未接受過(guò)免疫療法的患者中，41.7%表現(xiàn)出客觀緩解，33.3%病情穩(wěn)定。5名之前接受過(guò)免疫療法治療的患者中有2名病情穩(wěn)定；緩解持續(xù)時(shí)間分別為179 d、148 d和大于127 d（持續(xù)）。腫瘤反應(yīng)與緩解持續(xù)時(shí)間表明，相比于Yervoy單藥療法，組合療法治療惡性黑色素瘤效果更為顯著，這為將來(lái)其他使用INCB-24360的組合療法打下了基礎(chǔ)。

4.5 Opdivo與Sutent或Votrient的組合療法

抗血管生成素Sutent及Vitrient是治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)藥物，但由于患者生存率低，仍需新的療法。ASCO于2014年公布了采用Opdivo與Sutent或Votrient的組合療法治療轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的Ⅰ期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果：Opdivo與Sutent或Votrient聯(lián)用，可以使抗腫瘤活性增加且安全性可控。Sutent與Opdivo聯(lián)用的客觀緩解率為52%（17/33）；Votrient與Opdivo聯(lián)用的客觀緩解率為45%（9/20）。Sutent或Votrient與Opdivo聯(lián)用6周，分別有41%及56%的患者客觀緩解，且緩解狀態(tài)持續(xù)了較長(zhǎng)時(shí)間（分別為12.1～54周、12.1～69.1周）。

5 組合療法的公司內(nèi)及公司間合作

迄今，制藥公司即使曾經(jīng)有過(guò)也很少將2種處于研發(fā)階段的藥物在臨床研究中聯(lián)合使用以期望其藥效超過(guò)單獨(dú)用藥。除一些政府主導(dǎo)的項(xiàng)目之外，由同一家制藥公司提供2種新藥進(jìn)行組合療法也很少。由于缺乏科學(xué)性的推動(dòng)，以及操控和法律上的障礙，使得潛在的參與者未參與到其中來(lái)。當(dāng)然，科學(xué)是不斷進(jìn)步的，許多腫瘤學(xué)研究人員也意識(shí)到，由于科技革新的導(dǎo)向以及臨床研究成本高昂且耗時(shí)，早期相互合作是無(wú)法避免的。

目前大型制藥公司或在本公司產(chǎn)品管線內(nèi)組合用藥，或與其他公司合作。同一公司的組合療法用藥的優(yōu)點(diǎn)是可快速設(shè)計(jì)試驗(yàn)及組織臨床試驗(yàn)（如施貴寶公司的Yervoy及Opdivo），且無(wú)經(jīng)濟(jì)及管理方面的問(wèn)題；但缺點(diǎn)是制藥公司產(chǎn)品管線規(guī)模大小不一，一些制藥公司沒(méi)有足夠的藥物供選擇，所選藥物也可能處于不同的研發(fā)階段。再者，可選用的藥物未必是所有可選藥物中最佳的。組合療法采用2家不同公司的藥物則可能會(huì)有誠(chéng)信及專利問(wèn)題，因而會(huì)減緩或限制研發(fā)速度。然而，這些問(wèn)題并非難以逾越的障礙。許多公司采取了有效措施共享產(chǎn)品管線，以使本公司在免疫腫瘤學(xué)組合療法中擁有立足之地。

6 免疫腫瘤學(xué)組合療法領(lǐng)域內(nèi)的近期合作

處于早期研究階段的免疫腫瘤學(xué)組合療法候選藥物如表5所示。

表5 處于早期研究階段的免疫腫瘤學(xué)組合療法候選藥物Table5 The candidates of immune-oncology combinations in early-stage

續(xù)表5

就合作結(jié)構(gòu)而言，多個(gè)公司已經(jīng)與其合作公司采取了一系列不同類型的合作形式。例如，默克公司開(kāi)展與Keytruda聯(lián)合使用的眾多小分子藥物研發(fā)，其中大部分僅是合作研發(fā)，并沒(méi)有涉及到財(cái)務(wù)方面的交易。

當(dāng)前，還有BMS公司和Celldex公司正在合作共同研發(fā)Opdivo與varlilumab組合療法。根據(jù)他們的協(xié)議，BMS公司將一次性支付500萬(wàn)美元給Celldex公司，雙方將共同承擔(dān)研發(fā)成本。Ⅰ/Ⅱ期臨床研究將由Celldex公司進(jìn)行，如果Celldex公司希望對(duì)外授權(quán)varlilumab，BMS公司將享有受時(shí)間限制的第一談判權(quán)。

與此相反，Incyte公司進(jìn)行了大范圍合作，旨在研發(fā)其IDO抑制劑INCB-24360與其他免疫抑制劑的聯(lián)合用藥。合作伙伴的產(chǎn)品包括默克公司的Keytruda、BMS公司的Opdivo、羅氏的RG7446和阿斯利康的durvalumab。這些合作形式包括合作公司共同承擔(dān)臨床研究成本(默克/Incyte，BMS /Incyte， 阿斯利康/Incyte)或由一家公司承擔(dān)試驗(yàn)成本（Incyte公司負(fù)責(zé)羅氏/ Incyte公司合作的試驗(yàn)）。如果雙方?jīng)Q定對(duì)組合療法進(jìn)行進(jìn)一步研發(fā)，額外的合作條款即發(fā)揮作用。臨床合作的財(cái)務(wù)細(xì)節(jié)并未披露。

7 監(jiān)管視角

FDA建議，制藥公司應(yīng)該在組合療法的臨床研究啟動(dòng)之前咨詢共同開(kāi)發(fā)的適宜性。FDA表示更愿關(guān)注近年來(lái)的“新-新”藥物組合療法，并且在2010年12月發(fā)布了初次指導(dǎo)性意見(jiàn)草案，后來(lái)又在2013年6月發(fā)布了最終指導(dǎo)性意見(jiàn)，明確其對(duì)批準(zhǔn)2種新藥作為組合治療方案的監(jiān)管思路。

由于現(xiàn)有研發(fā)及監(jiān)管途徑主要是針對(duì)單獨(dú)使用的在研藥物或是其與已經(jīng)獲批的藥物聯(lián)用的有效性及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，F(xiàn)DA認(rèn)為有必要幫助指導(dǎo)制藥公司合作研發(fā)由2種或2種以上的藥物組成的治療方案。

該指導(dǎo)意見(jiàn)規(guī)定對(duì)于共同研發(fā)新藥組合療法，通常應(yīng)達(dá)到以下所有條件：

1） 組合療法應(yīng)用于治療嚴(yán)重的疾??；

2） 組合療法的使用應(yīng)有堅(jiān)實(shí)的生物學(xué)依據(jù)；

3） 無(wú)論是組合療法還是單個(gè)在研藥物活性的完整非臨床研究數(shù)據(jù)，或是確定生物標(biāo)記物的短期臨床研究，能夠表明組合療法明顯優(yōu)于當(dāng)前所采用的治療，并且優(yōu)于單個(gè)藥物的治療；

4） 非臨床研究證明，與單個(gè)藥物相比，組合療法效用更廣、活性更強(qiáng)、效果更長(zhǎng)久（例如，延遲耐藥性）、毒性更低；

5） 新的試驗(yàn)中藥物不能進(jìn)行獨(dú)立研發(fā)有一定的強(qiáng)制性原因。

8 結(jié)論

免疫腫瘤學(xué)療法包括了那些可誘發(fā)或是增強(qiáng)抗腫瘤的免疫反應(yīng)的不同策略，其中包括增強(qiáng)腫瘤免疫原性、抗癌疫苗及免疫調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用。組合療法很可能使癌癥患者獲得意義重大以及前所未有的生存利益。為了實(shí)現(xiàn)癌癥免疫療法的效用最大化，需要對(duì)各種免疫療法組合應(yīng)用以及每種免疫療法的影響因素進(jìn)行確認(rèn)。

推進(jìn)組合免疫療法的發(fā)展，需要在研發(fā)初期階段就對(duì)試驗(yàn)藥物進(jìn)行評(píng)估，同時(shí)藥物研發(fā)者之間需要加強(qiáng)協(xié)作。對(duì)于投資者而言，更多藥物將會(huì)被一起使用，而不是互相競(jìng)爭(zhēng)，這意味著將有更多的回報(bào)。相對(duì)于單個(gè)藥物定價(jià)更高也意味著在未來(lái)10年內(nèi)，逾300億美元的免疫腫瘤藥物市場(chǎng)份額也完全可以實(shí)現(xiàn)。

Immuno-Oncology Combinations

Thomson Reuters

The immuno-oncology drugs undergoing combination development with similar or variable techniques have been reviewed in this paper.Immuno-oncology combinations have led to a spate of research deals with big pharmaceutical companies and smaller biotechs, and these companies have moved into almost exclusively testing combinations to treat cancer.This review is based on the strategic data from Thomson Reuters Cortellis?.

immuno-oncology combinations; clinical trial; molecular target

R979.1

A

1001-5094（2015）01-0073-08