聚乙二醇在化療藥物成藥性研究中的應(yīng)用
——以阿霉素為例

王林，丁婭，張燦

(1.中國(guó)藥科大學(xué)藥物質(zhì)量與安全預(yù)警教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210009；2.中國(guó)藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院，江蘇 南京210009)

聚乙二醇在化療藥物成藥性研究中的應(yīng)用
——以阿霉素為例

王林1,2，丁婭1*，張燦2**

(1.中國(guó)藥科大學(xué)藥物質(zhì)量與安全預(yù)警教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇 南京 210009；2.中國(guó)藥科大學(xué)藥物科學(xué)研究院，江蘇 南京210009)

多數(shù)抗腫瘤藥物的水溶性差、系統(tǒng)毒性和多藥耐藥性已成為其臨床應(yīng)用所面臨的主要問(wèn)題，而利用聚乙二醇材料構(gòu)建前藥或合適的遞藥系統(tǒng)來(lái)克服這些問(wèn)題，備受廣大藥學(xué)研究者的關(guān)注。以具有良好抗腫瘤活性和分子熒光特性的阿霉素為例，綜述聚乙二醇在化療藥物前藥和遞藥系統(tǒng)的構(gòu)建及制備等成藥性研究中的應(yīng)用，為高效低毒抗腫瘤藥品的進(jìn)一步研究與開發(fā)提供參考。

聚乙二醇；阿霉素；化療藥物；成藥性；前藥；遞藥系統(tǒng)

癌癥已成為繼心血管疾病之后，威脅人類健康的頭號(hào)殺手?；熓悄壳鞍┌Y治療的重要手段，但多數(shù)抗腫瘤藥物都存在水溶性差、毒副作用大、易產(chǎn)生耐藥性等缺點(diǎn)。因此，設(shè)計(jì)開發(fā)出低毒、高效、專屬靶向的藥物傳遞系統(tǒng)，對(duì)于抗腫瘤藥物的臨床應(yīng)用具有重要意義。

為了提高抗腫瘤藥物的效用，降低其毒副作用，前藥策略和各種遞藥系統(tǒng)已被開發(fā)用于藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)，如納米粒[1-2]、聚合共軛物[3-4]、膠束[5-6]、脂質(zhì)體[7-9]等，所用材料也種類繁多，包括天然產(chǎn)物如碳水化合物[10]、脂類[11]、人血清蛋白[12]、殼聚糖[13]等以及一些合成材料如金納米粒子[14]、聚乳酸（PLA）[15]、聚乙烯吡咯烷酮[16]、聚乙二醇（polyethylene glycol, PEG）/聚乙二醇單甲醚（mPEG）（1）[1-8]等，其中PEG具有良好的水溶性和生物相容性，且它的使用可減少藥物被血漿蛋白和內(nèi)皮網(wǎng)狀系統(tǒng)攝取，故PEG已被廣泛用于抗腫瘤前藥和遞藥系統(tǒng)的構(gòu)建。而阿霉素（doxorubicin, DOX, 2）由于其良好的抗腫瘤活性和紅色熒光特性，已被作為一種模型藥物廣泛用于各種抗癌藥物傳遞系統(tǒng)的性能研究。因此，本文以DOX為例，對(duì)PEG在化療藥物成藥性研究（包括前藥和遞藥系統(tǒng)的構(gòu)建及制備）中的應(yīng)用進(jìn)行分析和探討，并對(duì)相關(guān)研究作一綜述，為高效低毒抗腫瘤藥品的進(jìn)一步研究與開發(fā)提供參考。

1 阿霉素

DOX是一種蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素，可嵌入DNA分子中，與DNA形成穩(wěn)定的復(fù)合物，抑制腫瘤細(xì)胞RNA和DNA的合成，從而發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用(Momparler等, Cancer Res, 1976年; Fornari等, Mol Pharmacol, 1994年)。DOX抗瘤譜廣，對(duì)不同生長(zhǎng)周期的腫瘤細(xì)胞都有殺滅作用，屬細(xì)胞周期非特異性抗腫瘤藥物，臨床上通常用于治療白血病、霍奇金淋巴瘤、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、肺癌、卵巢癌、甲狀腺癌、軟組織肉瘤、多發(fā)性骨髓瘤等[17]。

與大多數(shù)抗腫瘤藥物一樣，DOX缺乏對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性，其主要的毒副作用為抑制骨髓造血功能和心臟毒性，當(dāng)其累積劑量達(dá)到55 mg·m-2時(shí)，可致充血性心衰、擴(kuò)張型心肌病甚至死亡的風(fēng)險(xiǎn)顯著提高[18-20]。

此外，隨著DOX的多次使用，會(huì)使腫瘤產(chǎn)生耐藥性，這種現(xiàn)象主要與腫瘤細(xì)胞的多種主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白相關(guān)。由于耐藥性的出現(xiàn)，需要增大DOX的使用劑量，這又導(dǎo)致其毒副作用相應(yīng)增大，致使DOX的臨床應(yīng)用受限。

2 聚乙二醇

PEG是一種pH中性、無(wú)毒、水溶性良好的親水聚合物，重復(fù)單元為氧乙烯基，端基為2個(gè)羥基，呈線性或支化鏈狀結(jié)構(gòu)(Bailon等, Pharm Sci Technol Today, 1998年)，而其單甲醚衍生物則是一端為羥基、另一端為甲氧基的聚合物。PEG是蛋白和細(xì)胞吸附水平最低的已知聚合物(Hooftman等, J Bioact Compat Polym, 1996年)，廣泛用于藥物制劑及相關(guān)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的合成和構(gòu)建，由于其低毒性和良好的生物相容性，已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為體內(nèi)注射藥用聚合物。在體內(nèi)，PEG化的藥物或遞藥系統(tǒng)可減少藥物的腎臟濾過(guò)、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝取以及酶降解，延長(zhǎng)藥物的半衰期，改善其生物利用度，增加藥物在腫瘤部位的蓄積，從而降低給藥頻率和給藥劑量，減小藥物的毒副作用。

3 前藥

DOX結(jié)構(gòu)中有3個(gè)功能化基團(tuán)：14-OH、3'-NH2和13-C O，它們可與相應(yīng)配體形成酯鍵、酰胺鍵和pH敏感的腙鍵，這為設(shè)計(jì)結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單的DOX-PEG前藥提供了可能。通過(guò)共價(jià)鍵的方式在DOX功能基團(tuán)上直接或通過(guò)連接臂修飾上PEG分子，能提高DOX在體內(nèi)的穩(wěn)定性，延長(zhǎng)其體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，增加其在腫瘤部位的蓄積，降低DOX的系統(tǒng)毒性；且與DOX包埋在修飾有PEG的載體中構(gòu)成的遞藥系統(tǒng)相比，DOX-PEG具有穩(wěn)定性高、可控性好等優(yōu)點(diǎn)；此外，在一定濃度下，DOX-PEG可在溶液中自組裝形成膠束，兼具納米藥物載體的傳遞特征。在DOX-PEG前藥的設(shè)計(jì)中，有兩方面的問(wèn)題值得關(guān)注，即所用PEG的分子質(zhì)量范圍和前藥主動(dòng)靶向功能的設(shè)計(jì)。

在聚合物-抗癌藥物前藥的設(shè)計(jì)研究中，常用的聚合物有甲基丙稀酸羥基丙基酯（HPMA）[21]、PEG(Greenwald等, J Med Chem, 1996年)和聚谷氨酸（PGA）。嚴(yán)格來(lái)說(shuō)，這些聚合物中只有PGA是生物可降解的，它可被溶酶體巰基酶水解成二谷氨酰基衍生物(de Vries 等, Clin Cancer Res, 2000年)。盡管PEG和HPMA無(wú)免疫原性，但它們不可生物降解，只有當(dāng)分子質(zhì)量低于腎臟截留閾值時(shí)它們才是安全的。鑒于此，并考慮到商業(yè)化產(chǎn)品供應(yīng)的實(shí)際情況（市售PEG的分子質(zhì)量多為200～20 000 g·mol-1），用PEG設(shè)計(jì)和制備前藥或遞藥系統(tǒng)時(shí)，目前大多采用分子質(zhì)量小于20 000 g·mol-1的PEG產(chǎn)品。

當(dāng)然，選用的PEG分子質(zhì)量也并非越小越好。Veronese等[5]設(shè)計(jì)制備了多種PEG-肽鏈-DOX共軛物，并考察了不同分子質(zhì)量（5 000、10 000和20 000 g ·mol-1）PEG修飾的共軛物在血液循環(huán)中消除和在腫瘤中聚集的特性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所用PEG的分子質(zhì)量越大，共軛物的血漿滯留時(shí)間越長(zhǎng)，腫瘤聚集效應(yīng)越好；而且，與DOX相比，該共軛物具有更好的腫瘤靶向作用和更低的心臟毒性；然而，該共軛物的生物分布并不呈現(xiàn)明顯的PEG分子質(zhì)量依賴性。

為了同時(shí)實(shí)現(xiàn)PEG材料的體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)和生物消除，Andersson等[6]設(shè)計(jì)制備了馬來(lái)酸二丁酯（DBM）-PEG4000-S-PEG3000-肽鍵-DOX抗腫瘤共軛物，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，其釋藥行為并不理想，但DBM-PEG4000-S-PEG3000鏈在pH7.4和溫度為37 ℃的條件下可生物降解為低分子質(zhì)量鏈段，進(jìn)而在體內(nèi)消除。

Pawar等[22]則設(shè)計(jì)合成了N-乙?；咸前罚∟AG）-聚乙二醇-DOX（NAG-PEG-DOX）共軛物，用于DOX的主動(dòng)靶向轉(zhuǎn)運(yùn)，其中PEG起到延長(zhǎng)藥物的血漿循環(huán)時(shí)間的作用，而NAG為腫瘤主動(dòng)靶向基團(tuán)，靶向作用于腫瘤細(xì)胞上過(guò)度表達(dá)的NAG受體(NAGR)。研究顯示，該靶向共軛物結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，且相對(duì)于單純DOX，對(duì)腫瘤具有更高的滲透性和滯留效應(yīng)。

總的來(lái)說(shuō)，近年來(lái)對(duì)PEG-DOX前藥的研究并不多，但采用結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單、可控的共價(jià)結(jié)合物形式來(lái)改善藥物的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)，具有良好的應(yīng)用前景。

4 遞藥系統(tǒng)

相比于結(jié)構(gòu)相對(duì)簡(jiǎn)單的DOX-PEG前藥，PEG化的其他DOX遞藥系統(tǒng)，如脂質(zhì)體、膠束、納米粒和水凝膠，其結(jié)構(gòu)更具靈活性和可修飾性，所用材料的選擇也更廣泛，并可進(jìn)行不同的功能化修飾。

4.1 脂質(zhì)體

藥劑學(xué)定義的脂質(zhì)體是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體，其雙分子層結(jié)構(gòu)將所在空間劃分成3個(gè)部分：外層水相、雙分子層疏水區(qū)域和親水內(nèi)核，因此脂溶性或水溶性藥物它均可包載。選用適宜材料制備的脂質(zhì)體可使被包封藥物具有腫瘤靶向性、淋巴定向性、緩釋性、細(xì)胞親和性和組織相容性，并降低藥物毒性，提高藥物穩(wěn)定性。通常情況下，親水性材料PEG大多被用于組成脂質(zhì)體的外層水相，并將藥物通過(guò)物理包裹的方式直接制得藥物脂質(zhì)體，或者將脂質(zhì)體經(jīng)適宜的配體基團(tuán)修飾后再與藥物的相應(yīng)位點(diǎn)（如DOX的14-OH、3'-NH2和13-C O）共價(jià)結(jié)合而制得共軛物，進(jìn)而在水相中形成相應(yīng)的PEG-藥物脂質(zhì)體。

Doxil即是一種經(jīng)PEG修飾的DOX脂質(zhì)體注射制劑，于2005年1月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，用于治療卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤以及經(jīng)鉑類化療后病情仍進(jìn)展或復(fù)發(fā)的卵巢癌病人和艾滋病相關(guān)的卡波西肉瘤。Doxil采用了一種稱為“隱蔽技術(shù)”(stealth technology)的方法，將DOX脂質(zhì)體表面與mPEG結(jié)合，獲得隱蔽DOX脂質(zhì)體。而mPEG的結(jié)合與包裹對(duì)該隱蔽脂質(zhì)體起到保護(hù)作用，可使其免受單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬，延長(zhǎng)藥物的血液循環(huán)時(shí)間，并降低藥物的心臟毒性，促進(jìn)腫瘤靶組織對(duì)藥物的吸收[9]( 又見：Dorr, Semin Oncol, 1996年; Ewer等, Semin Oncol, 1999年)。

不過(guò)，mPEG涂層導(dǎo)致Doxil優(yōu)先聚集在皮膚，增添了該制劑誘發(fā)肢端紅腫癥等副作用。臨床試驗(yàn)顯示，若每4周給予50 mg·m-2劑量的Doxil，會(huì)導(dǎo)致50.6%的受試者產(chǎn)生手足綜合征。DOX雖然經(jīng)脂質(zhì)體包裹后的心臟毒性較未包裹時(shí)降低許多，但Doxil所致手足綜合征副作用限制了其與DOX聯(lián)用或替代DOX用于治療。而且，值得一提的是，從理論上來(lái)說(shuō)，蒽環(huán)類藥物如DOX或Doxil，應(yīng)能安全地與其他具有心臟毒性的化療藥物（如曲妥珠單抗）同時(shí)使用，但美國(guó)FDA發(fā)布的黑框警告提示，曲妥珠單抗不能與蒽環(huán)類藥物聯(lián)用，只能單獨(dú)使用。這是因?yàn)椋m然曲妥珠單抗與蒽環(huán)類藥物聯(lián)用在臨床研究中獲得較好的抗腫瘤療效，但卻會(huì)產(chǎn)生無(wú)法承受的心臟毒性，包括心臟衰竭所致充血性心衰（CHF）[9]( 又見：Dorr, Semin Oncol, 1996年; Ewer等, Semin Oncol, 1999年)。

Doxil雖能提高DOX的抗腫瘤效果和降低心臟毒性，但對(duì)腫瘤組織和細(xì)胞缺乏主動(dòng)靶向功能。MCC-465是一種包載DOX的免疫脂質(zhì)體制劑，這種脂質(zhì)體同時(shí)被PEG和人單抗GAH的 F(ab')2片段所修飾，其中PEG可使脂質(zhì)體在體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)，并能增強(qiáng)脂質(zhì)體在腫瘤組織中的通透性和滯留效應(yīng)（EPR效應(yīng)），而人單抗GAH的F(ab')2片段可特異性識(shí)別90%以上的胃癌組織，對(duì)胃部腫瘤具有主動(dòng)靶向作用。研究表明，與DOX或Doxil相比，MCC-465的耐受性更好。一項(xiàng)為期3周的Ⅱ期臨床研究顯示， MCC-465在推薦劑量（相當(dāng)于DOX的32.5 mg·m-2）下的耐受性好于DOX[1]。

除了MCC-465采用人單抗作為主動(dòng)靶向配體之外，Yokoe等[23]和Wang等[24]還分別用人重組血清白蛋白和半乳糖/琥珀酸雙重修飾DOX-PEG脂質(zhì)體，實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，與DOX相比，該脂質(zhì)體在腫瘤組織中的蓄積量增加，而在心臟的分布量減少，對(duì)心臟的毒副作用更低。

4.2 膠束

膠束是指表面活性劑在溶液中的濃度超過(guò)一臨界值后，其離子或分子締合形成的締合膠體，呈球狀結(jié)構(gòu)。在溶液中，表面活性劑的疏水性尾端團(tuán)簇而組成膠束內(nèi)核，可包載疏水性藥物，而親水性尾端在與周圍液體相接觸后，發(fā)生溶劑化，形成穩(wěn)定的膠體粒子。在構(gòu)建兩親性膠束時(shí)，人們也大多采用PEG作為親水尾端，從而賦予膠束粒子長(zhǎng)循環(huán)性質(zhì)，并通過(guò)EPR效應(yīng)實(shí)現(xiàn)在實(shí)體瘤中蓄積，且獲得對(duì)藥物的緩控釋性能[25-26](又見：Maeda等, J Controlled Release, 2000年)。近年來(lái)，經(jīng)PEG修飾、包載DOX的膠束遞藥系統(tǒng)大致可分為3類，即PEG修飾的膠束、經(jīng)靶向配體修飾的PEG膠束和結(jié)構(gòu)特異的PEG膠束。

4.2.1 被動(dòng)靶向膠束 在DOX膠束遞藥系統(tǒng)的研究初期，人們將著眼點(diǎn)放在了系統(tǒng)構(gòu)建材料的選擇和藥物釋放敏感性的設(shè)計(jì)方面，其中親水鏈段均采用PEG，而疏水鏈段的材料則有多種選擇，可采用聚乳酸-羥基乙酸共聚物（PLGA）、聚己酸內(nèi)酯（PCL）、聚酰胺（PAA）等；對(duì)藥物的包載形式有物理包埋和共價(jià)鍵合兩類。

采用溶劑蒸發(fā)法制備的載有DOX的PEG-PCL膠束中，PEG與PCL通過(guò)酯鍵相連而形成雙嵌段聚合物PEG-PCL，從而可促進(jìn)K562腫瘤細(xì)胞耐藥株（一種P糖蛋白過(guò)度表達(dá)的人類白血病細(xì)胞）對(duì)載藥膠束的攝取，增強(qiáng)藥物對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷力。該載藥膠束的粒徑約為36 nm，略帶正電（+13.8 mV），DOX的包載量和包載效率分別為12.6%和48.6%。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該載藥膠束除了具有體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)和持續(xù)釋藥能力以外，還可有效減少腫瘤細(xì)胞多藥耐藥性的產(chǎn)生；與單純DOX相比，該載藥膠束的耐藥細(xì)胞攝取量明顯增加，減少了耐藥細(xì)胞對(duì)DOX的外排，增強(qiáng)了DOX對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺滅作用[8]。Cuong等[27]也通過(guò)物理包埋法制備了性質(zhì)相似的載有DOX的mPEG-PCL-mPEG膠束，其中mPEG-PCL-mPEG為mPEG-PCL-OH和mPEG-COOH偶合而生成的線性三嵌段共聚物，其載藥量為8.5%。實(shí)驗(yàn)顯示，此載藥膠束能延長(zhǎng)DOX的體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，提高DOX的抗腫瘤療效。

為了提升膠束聚合物材料在體內(nèi)的生物降解和在靶部位的釋藥能力，人們嘗試在材料結(jié)構(gòu)中引入局部敏感的化學(xué)共價(jià)鍵，以使膠束在靶部位易于發(fā)生崩解而釋放出藥物，同時(shí)也有助于聚合物材料降解成分子質(zhì)量較小的片段而便于排出體外。Sun等[28]使用8種不同摩爾配比的PAA和PEG（PEG的分子質(zhì)量有兩種，分別為2 000和5 000 g·mol-1）設(shè)計(jì)并制備了還原敏感型PAA-g-PEG共聚物膠束，其中PAA和PEG間通過(guò)氧化還原敏感的二硫鍵連接。由于DOX的芳香基團(tuán)與共聚物疏水片段中的苯基之間可產(chǎn)生π-π共軛和疏水性相互作用，使得DOX能高效包載入PAA-g-PEG膠束中。實(shí)驗(yàn)顯示，這8種膠束的平均DOX包載量為11%～25%，而最大載藥量則可達(dá)50 %，載藥效率為65.9%～150%，其粒徑在16.2～59 nm范圍內(nèi)。可見，相較于其他DOX遞藥系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，這8種膠束對(duì)DOX的包載量和包載效率優(yōu)勢(shì)明顯。而且，體外實(shí)驗(yàn)證明，這類載藥膠束可通過(guò)氧化還原敏感的二硫鍵的斷裂來(lái)實(shí)現(xiàn)DOX的釋放，并對(duì)小鼠乳腺癌細(xì)胞4T1產(chǎn)生良好的抑制作用。在攜有4T1腫瘤的小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，模型小鼠腫瘤體積和體質(zhì)量的改變以及生存期數(shù)據(jù)均表明，這類DOX膠束相較于DOX，具有更高的抗腫瘤藥效和更低的系統(tǒng)毒性。

制備DOX膠束的方法除了物理包埋法以外，還可將藥物直接共價(jià)結(jié)合于聚合物載體內(nèi)核鏈段，制得類似于前藥的共軛物，其在溶液中即能自組裝而成膠束聚集體。Hyuk等[29]將DOX通過(guò)pH敏感的腙鍵連接于雙嵌段PLGA-PEG聚合物內(nèi)核的PLGA部分，制得的共軛物在水溶液中即自發(fā)形成膠束型遞藥系統(tǒng)。實(shí)驗(yàn)顯示，相比于物理包埋法制得的載藥PLGA-PEG膠束，這種膠束進(jìn)入體內(nèi)后，所載藥物的穩(wěn)定性不會(huì)受到血液稀釋作用的影響，即便在低于臨界膠束濃度的條件下，藥物仍然可以共軛物形式在較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定存在，只有在進(jìn)入腫瘤微酸環(huán)境后才會(huì)持續(xù)釋放出藥物。

4.2.2 主動(dòng)靶向膠束 與脂質(zhì)體類似，對(duì)膠束系統(tǒng)進(jìn)行靶向修飾，可以獲得具有主動(dòng)靶向功能的DOX膠束，有利于藥物在腫瘤組織和細(xì)胞內(nèi)聚集，而修飾后的膠束體系其靶向性能與修飾所用靶向配體類型和性質(zhì)密切相關(guān)。

葉酸（folic acid，F(xiàn)A）也叫維生素B9，是對(duì)身體機(jī)能調(diào)節(jié)至關(guān)重要的一種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。有研究報(bào)道，多種腫瘤細(xì)胞表面過(guò)度表達(dá)FA受體。因此，修飾有FA的載體能選擇性識(shí)別高表達(dá)FA受體的腫瘤細(xì)胞，提高了其靶向作用的準(zhǔn)確性。Hami等[30]設(shè)計(jì)合成了經(jīng)由FA修飾的PLA-PEG共聚物，并將DOX通過(guò)pH敏感的腙鍵連接到經(jīng)乙胺修飾的FA上，制得DOX-PLAPEG-FA膠束，其粒徑為188 nm，臨界膠束濃度為9.55 mg·L-1。相比于物理包埋法，該膠束中DOX是通過(guò)化學(xué)鍵連接方式而載入，可使藥物和膠束的結(jié)合更穩(wěn)定，阻止了藥物在血液循環(huán)中的過(guò)早釋放，確保藥物能夠更高效地轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤部位。對(duì)SKOV3卵巢癌細(xì)胞進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)顯示，DOX-PLA-PEG-FA膠束對(duì)癌細(xì)胞可產(chǎn)生有效的毒性作用（IC50=4.65 mg·L-1）。

由單一B細(xì)胞克隆產(chǎn)生的高度均一、僅針對(duì)某一特定抗原表位的抗體，稱為單克隆抗體。一些具有獨(dú)特生化性質(zhì)的單克隆抗體可被腫瘤細(xì)胞特異性識(shí)別。Perche等[7]通過(guò)對(duì)DOX耐藥的卵巢癌細(xì)胞進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)研究了具有抗體靶向、載有DOX的PEG-磷脂酰乙醇胺（PE）膠束在腫瘤組織中的聚集和細(xì)胞毒性作用，該膠束中DOX是通過(guò)物理包埋而載入，載有DOX的PEG-PE膠束（MDOX）則通過(guò)吸附作用而連接上具有腫瘤細(xì)胞特異的抗核小體單克隆抗體2C5，進(jìn)而獲得具有抗體靶向的DOX-PEG-PE膠束（2C5-MDOX）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，2C5-MDOX相比于DOX或者M(jìn)DOX，更易被腫瘤細(xì)胞攝取而聚集于其中。

4.2.3 具有特殊結(jié)構(gòu)和形態(tài)的膠束 除了上述類型的DOXPEG膠束外，人們還開發(fā)出一些在結(jié)構(gòu)和形態(tài)上特異的DOX-PEG膠束，主要包括樹枝狀、星狀和Y型聚合物膠束，由于結(jié)構(gòu)上的特點(diǎn)使得這些載藥系統(tǒng)的穩(wěn)定性和釋藥特性更為優(yōu)越。

Xiao等[31]設(shè)計(jì)合成了一系列PEG-寡聚膽酸（CA）樹枝狀聚合物，它們?cè)谒芤褐心茏越M裝成膠束并包載DOX。該研究小組主要考察了其中兩種載藥量最高的膠束PEG5K-CA8和PEG2K-CA4（膠束名稱中，5K和2K為PEG的摩爾質(zhì)量，8和4為膽酸分子個(gè)數(shù)），二者載藥量分別為14.8%和8.2%。體外實(shí)驗(yàn)表明，與DOX相比，此類膠束在生理學(xué)條件下具有更好的穩(wěn)定性和持續(xù)釋藥特性，能更有效地進(jìn)入Raji 淋巴瘤細(xì)胞中，提高DOX對(duì)T-和B-淋巴瘤細(xì)胞的毒性作用。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，由PEG5K-CA8和PEG2K-CA4構(gòu)建的載藥膠束都具有更長(zhǎng)的血液循環(huán)時(shí)間，可被動(dòng)靶向轉(zhuǎn)運(yùn)并聚集至淋巴瘤組織中；載有DOX的PEG2KCA4膠束相比于DOX和Doxil，在同等劑量下，對(duì)荷瘤小鼠模型具有更強(qiáng)的抗腫瘤效力，并明顯延長(zhǎng)其生存時(shí)間；模型小鼠對(duì)DOX-PEG2K-CA4膠束的耐受劑量為15 mg·kg-1，是DOX的1.5倍。且肌酸激酶和乳酸脫氫酶分析數(shù)據(jù)表明，此類膠束制劑比DOX具有更低的心臟毒性。

基于星狀多聚體膠束在稀釋后具有更高穩(wěn)定性，Gao等[32]設(shè)計(jì)制備了具有星狀結(jié)構(gòu)（SS）的SSmPEGPCL膠束，平均粒徑約為25 nm，單分散系數(shù)（PI）為0.11；再將DOX通過(guò)一種pH誘導(dǎo)的自組裝方法載入SSmPEG-PCL膠束中，形成載有DOX的星狀膠束DOX/SSmPEG-PCL，而DOX的載入對(duì)于膠束粒徑的影響并不大。釋放實(shí)驗(yàn)顯示，DOX能從DOX/SSmPEGPCL膠束中緩慢釋放，且其釋放行為具有pH依賴性。此外，Sui等[33]設(shè)計(jì)制備了載有DOX的Y型PEGPGA膠束，其間，先將mPEG的一端通過(guò)2個(gè)氨基的修飾分別與PGA連接，形成Y型PEG-PGA，再通過(guò)pH敏感的腙鍵將DOX與Y型PEG-PGA多聚體相連接。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)載藥量固定的時(shí)候，Y型膠束與線性膠束相比，由于Y型聚合物的疏水鏈更短，因此形成的膠束具有更小的粒徑，且具有更好的緩釋特性以及更高的細(xì)胞攝取效率和細(xì)胞毒性。

因此，利用PEG材料，通過(guò)對(duì)載體的設(shè)計(jì)和修飾，可以獲得更多具有不同形狀和結(jié)構(gòu)的膠束。而且，作為載體，這類膠束無(wú)論是采用共價(jià)連接還是物理包埋方式載藥，其所用PEG材料均可發(fā)揮以下作用：1）穩(wěn)定載體結(jié)構(gòu)，提高載體的水溶性和生物相容性；2）通過(guò)調(diào)節(jié)載體的穩(wěn)定性來(lái)控制對(duì)藥物的緩釋行為；3）賦予載體體內(nèi)長(zhǎng)循環(huán)性質(zhì)，并通過(guò)EPR效應(yīng)實(shí)現(xiàn)在腫瘤部位的蓄積；4）通過(guò)與不同的疏水性鏈段配合使用，優(yōu)化膠束的載體性質(zhì)，提高所載藥物的治療指數(shù)，降低其毒副作用。

4.3 納米轉(zhuǎn)運(yùn)體

相比于脂質(zhì)體和膠束，基于PEG構(gòu)建的納米轉(zhuǎn)運(yùn)體具有更高的穩(wěn)定性，而且其選用材料更為廣泛和多樣化，性質(zhì)也更為優(yōu)異。

Yoo等[3]設(shè)計(jì)制備了DOX-PEG-FA共軛物納米粒遞藥系統(tǒng)，其中FA和DOX分別通過(guò)化學(xué)鍵與PEG的兩端相連，脫質(zhì)子的DOX位于納米粒的疏水內(nèi)核，F(xiàn)A配體位于納米粒表面。該載藥納米粒平均粒徑為200 nm，具有FA受體靶向作用，且因PEG修飾而具有長(zhǎng)循環(huán)性質(zhì)。KB腫瘤細(xì)胞實(shí)驗(yàn)表明，該載藥納米粒與DOX相比，具有更高的細(xì)胞毒性。小鼠腫瘤模型實(shí)驗(yàn)顯示，與DOX相比，該載藥納米粒的抑瘤作用更顯著，且毒副作用小，治療指數(shù)高。Yadav等[34]設(shè)計(jì)制備了透明質(zhì)酸（HA）-PEG-PCL共軛物，并將其包裹DOX，制得核-殼型納米粒HA-PEG-PCL-DOX。該研究小組采用mPEG-PCL-DOX納米粒作為對(duì)照，考察了HA-PEG-PCL-DOX納米粒的體外釋藥特性，結(jié)果表明，由于PEG的作用，兩種納米粒都能很好地緩慢釋放藥物，HA-PEG-PCL-DOX和mPEG-PCL-DOX可分別持續(xù)釋藥達(dá)17和14 d。而且，血液毒性實(shí)驗(yàn)表明，這兩種納米粒都具有很好的安全性和穩(wěn)定性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，HA-PEG-PCL-DOX相比于mPEG-PCL-DOX，具有更好的腫瘤攝取效應(yīng)，這應(yīng)是基于受體介導(dǎo)的內(nèi)吞效應(yīng)造成的。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，對(duì)于HA-PEG-PCL-DOX納米粒，PEG的修飾使其具有被動(dòng)靶向和延長(zhǎng)血液循環(huán)的作用，而HA的連接使其具有主動(dòng)靶向作用。

另外，Liu等[35]考慮到PEG的被動(dòng)靶向和長(zhǎng)循環(huán)特性，經(jīng)進(jìn)一步改進(jìn)，設(shè)計(jì)合成了結(jié)構(gòu)復(fù)雜、多功能、共軛連接有DOX的聚乙烯亞胺（PEI）-PEG納米粒。

針對(duì)多種腫瘤組織中基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）表達(dá)上調(diào)的特點(diǎn)，Nazli等[36]設(shè)計(jì)制備了一種MMP敏感的PEG水凝膠包覆的氧化鐵納米粒，用于DOX的靶向轉(zhuǎn)運(yùn)。該納米粒包覆有靶向整聯(lián)蛋白和MMP敏感的PEG水凝膠支架片段，而這種PEG水凝膠支架能夠更好地包裹和釋放DOX，更為有效地被腫瘤細(xì)胞所攝取。共聚焦激光掃描電鏡顯示，在2 h內(nèi)，該納米粒能有效轉(zhuǎn)運(yùn)和釋放DOX進(jìn)入HeLa細(xì)胞的細(xì)胞核。而且，實(shí)驗(yàn)研究顯示，外層包裹有經(jīng)過(guò)特殊處理的PEG水凝膠片段的這種氧化鐵納米粒更具腫瘤細(xì)胞靶向性，易被腫瘤細(xì)胞攝取，并具有更佳的藥物釋放特性。提示，覆以外表的PEG支架片段經(jīng)合理修飾和改造，可使這種納米粒獲得更為優(yōu)良的藥物載體特性。

采用一個(gè)載體系統(tǒng)同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)兩種抗腫瘤藥物——疏水性藥物紫杉醇（PTX）和親水性藥物DOX，可減少每種藥物的用量，因而可減輕藥物的毒副作用，并克服腫瘤細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生，還有助于兩種藥物發(fā)揮協(xié)同作用。鑒于此，Wang等[4]設(shè)計(jì)并合成了兩親性的mPEGPLGA納米粒，用于同時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)DOX和PTX。與其他納米遞藥系統(tǒng)相比，mPEG-PLGA納米粒制備簡(jiǎn)單，生物相容性好，載藥效率更高，更為重要的是它能夠同時(shí)裝載疏水性和親水性藥物。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，這種載藥mPEGPLGA納米粒具有良好的多分散性質(zhì)，粒徑分布更易控制，藥物釋放特性優(yōu)良，腫瘤細(xì)胞攝取效率較高，其整體治療指數(shù)優(yōu)于單純PTX和DOX。

Lv等[37]也設(shè)計(jì)合成了一種兩親性、修飾有脫氧膽酸（DOCA）的mPEG-b-聚-L-谷氨酸（PLG）-b-聚-L-賴氨酸（PLL）三嵌段共聚物，即mPEsG-b-PLG-b-PLL/DOCA，其能在水溶液中自我聚合而形成膠束型納米粒，具有極好的穩(wěn)定性，并將其同時(shí)荷載PTX和DOX，用于治療非小細(xì)胞肺癌。該納米粒的PEG外殼賦予納米粒長(zhǎng)循環(huán)性質(zhì)，中間層親水性PLG具有良好的生物可降解性，并可通過(guò)靜電作用與DOX結(jié)合，而經(jīng)疏水性DOCA修飾的PLL則可用來(lái)容納PTX，因此該納米粒能穩(wěn)定荷載PTX和DOX。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種同時(shí)荷載PTX和DOX的三嵌段共聚物納米粒，可使所載兩種藥物靶向聚集于腫瘤組織，并發(fā)揮很好的協(xié)同作用，提高抗瘤活性，降低毒副作用。

人們開發(fā)出的基于PEG的DOX納米轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，除了上述常見的納米粒之外，還有多種形態(tài)的納米纖維（納米棒）、納米球等。

Xu等[38]便設(shè)計(jì)制備了一種超細(xì)的PEG-PLA納米纖維，這種納米纖維可以同時(shí)裝載有PTX和DOX，起到協(xié)同治療的作用。其中藥物的釋放取決于藥物的水溶性和在納米纖維上的分布狀態(tài)，DOX的水溶性高于PTX，因此DOX更易從納米管上釋放，而且隨著DOX的釋放，也加速了PTX從納米纖維上的解離，所以兩藥不僅在藥效上具有協(xié)同作用，還具有協(xié)同釋放效應(yīng)。體外實(shí)驗(yàn)表明，裝載有PTX和DOX的這種PEG-PLA納米纖維對(duì)腫瘤具有更好的治療指數(shù)，即抗瘤活性高，而毒副作用小。

Hariharan等[39]設(shè)計(jì)制備了一種基于ZnO/PEG的納米球，用于轉(zhuǎn)運(yùn)DOX，其中納米級(jí)ZnO是一種光敏感劑，具有光催化活性。該研究小組還考察了這種納米球的光動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，證實(shí)載藥納米球具有光促治療作用。實(shí)驗(yàn)表明，該載藥納米球的抗腫瘤活性相比于DOX有了顯著增強(qiáng)，其在紫外線照射下，通過(guò)活性氧介導(dǎo)，可顯著增加對(duì)癌細(xì)胞的損傷；而且，ZnO/PEG納米球能顯著增加腫瘤細(xì)胞對(duì)DOX的攝取，增強(qiáng)DOX的抗腫瘤活性，這可能和PEG的EPR效應(yīng)和ZnO的相關(guān)性質(zhì)有關(guān)。且體外實(shí)驗(yàn)顯示，在酸性環(huán)境下，該載藥納米粒在26 h內(nèi)能夠釋放91%的DOX，具有良好的釋藥性質(zhì)。

Zhang等[40]也設(shè)計(jì)制備了一種基于PEG的ABA型三嵌段共聚物，其可自組裝成納米球。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，這種納米球?qū)OX具有較高的載藥量和包載效率，并具有良好的釋藥行為。

4.4 水凝膠

常用的PEG水凝膠載藥系統(tǒng)多為智能溫敏型水凝膠，它可隨溫度改變而發(fā)生溶膠-凝膠的相變。水凝膠在常溫下呈液態(tài)，而注射到動(dòng)物體/人體后，即在37 ℃左右時(shí)其在注射部位形成原位凝膠。我們可以利用水凝膠的這一溫敏特性，將其用作藥物載體，當(dāng)其在室溫下呈液態(tài)時(shí)，可將其與藥物配制成液體制劑，并用于在病變部位皮下注射，隨后遭遇37 ℃左右時(shí)，即在注射部位形成載藥凝膠，此時(shí)可將其視為一個(gè)藥物儲(chǔ)庫(kù)，并能持續(xù)釋藥[41]。

水凝膠遞藥系統(tǒng)具有穩(wěn)定藥物和持續(xù)釋藥的特性，與前述納米粒和脂質(zhì)體相比，其在藥物緩釋方面優(yōu)點(diǎn)尤為突出，其穩(wěn)定緩釋藥物的時(shí)間一般都超過(guò)20 d（Jeong等, J Biomed Mater Res, 2000年），而且它能夠改善病人用藥的順應(yīng)性[42]，并提供了一種定位施藥的選擇[43]。

普流尼克（環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷共聚物）[44-45]和兩親性PEG-PLGA嵌段聚合物[46](又見： Jeong等, Macromolecules, 1999年)是典型的溫敏型多聚體凝膠，其中PLGA-PEG-PLGA三嵌段聚合物應(yīng)用最為廣泛，其合成方便，且生物可降解，安全無(wú)毒[42,47]，常用于抗癌藥物的定點(diǎn)轉(zhuǎn)運(yùn)。例如，包載有PTX的PLGA-PEGPLGA水凝膠（ReGel）其體外持續(xù)釋放藥物的時(shí)間超過(guò)50 d，且臨床試驗(yàn)表明，與市售的泰素(紫杉醇注射液)相比，其在抗腫瘤活性和安全性方面都具有顯著優(yōu)勢(shì)[48]。

然而，對(duì)于溫敏型凝膠遞藥系統(tǒng)來(lái)說(shuō)，所載藥物的種類對(duì)于其溶膠-凝膠兩相轉(zhuǎn)化的影響很大[49]。水凝膠一般用作水不溶性疏水小分子藥物或水溶性大分子藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)體，很少用于水溶性小分子藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)。而DOX作為一種水溶性小分子藥物，其又會(huì)對(duì)水凝膠的相變化產(chǎn)生什么影響。鑒于此，Yu等[41]研究了包裹有DOX的PLGA-PEG-PLGA水凝膠系統(tǒng)的相關(guān)性質(zhì)，如DOX的加入會(huì)不會(huì)導(dǎo)致溶膠-凝膠兩相轉(zhuǎn)化的失敗以及含有DOX的多聚體水凝膠溶液的可注射性質(zhì)（水凝膠的可注射性和溶膠的黏度有關(guān)）如何等等。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DOX的加入并沒(méi)有對(duì)水凝膠的上述性質(zhì)產(chǎn)生明顯影響，且含有DOX的水凝膠溶液的可注射性良好，其相變化性質(zhì)依然存在，持續(xù)釋藥時(shí)間為20 d；相比于DOX，該載藥水凝膠具有更高的腫瘤治療效應(yīng)和更低的毒副作用。

對(duì)于線性嵌段聚合物水凝膠遞藥系統(tǒng)，只有當(dāng)其聚合物的相對(duì)分子質(zhì)量為4 000～5 000時(shí)，才能在37 ℃左右的溫度下發(fā)生溶膠-凝膠的相變化。為了克服這一缺點(diǎn)，Lee等[50]研究了星狀嵌段共聚物PLGA-PEG的凝膠性質(zhì)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這類共聚物水凝膠發(fā)生溫敏性相變化所要求的相對(duì)分子質(zhì)量范圍更寬泛。且體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，這類共聚物水凝膠包載DOX后，相較于DOX，抗腫瘤療效有所提高，毒副作用降低。

Ma等[51]還考察了溫敏型PLGA-PEG-PLGA水凝膠同時(shí)包載DOX和Polo樣激酶1（PLK1）shRNA用于治療骨肉瘤的效果。PLK1是一種參與有絲分裂調(diào)控的重要激酶，在大多數(shù)惡性腫瘤中呈現(xiàn)過(guò)表達(dá)，并與某些腫瘤的生物學(xué)行為及預(yù)后密切相關(guān)。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，該凝膠除了具有載藥水凝膠本身所具備的緩釋特性外，其所載DOX和PLK1shRNA對(duì)骨肉瘤還可產(chǎn)生很好的協(xié)同治療作用，其在16 d內(nèi)幾乎可以完全抑制腫瘤的生長(zhǎng)，具有較高的抗腫瘤活性和較低的毒副作用。

由上述研究結(jié)果可見，因具有長(zhǎng)久持續(xù)釋放藥物和可定點(diǎn)給藥的特性，基于PEG的溫敏型水凝膠作為一種優(yōu)良的藥物載體，在遞藥系統(tǒng)中展示了獨(dú)特作用。

5 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，PEG在抗腫瘤藥物前藥和遞送系統(tǒng)中的應(yīng)用，展現(xiàn)出多重優(yōu)勢(shì)。PEG的修飾可增加藥物的水溶性，賦予藥物或載體良好的生物相容性，延長(zhǎng)藥物在血液中的循環(huán)時(shí)間，并能使藥物通過(guò)EPR效應(yīng)而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的被動(dòng)靶向作用，進(jìn)而致使更多的藥物聚集和進(jìn)入病變部位。然而，值得注意的是，PEG修飾的DOX脂質(zhì)體制劑Doxil雖在2005年1月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，但其后有研究顯示，PEG修飾的DOX脂質(zhì)體在重復(fù)注射給藥后，會(huì)出現(xiàn)加速血液清除（Accelerated Blood Clearance，ABC）現(xiàn)象，影響多次給藥后的療效[52]。因此，今后在涉及PEG材料的化療藥物成藥性研究中，應(yīng)探討克服ABC現(xiàn)象。

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A pplication of Polyethylene Glycol in the Druggability Research for Chemotherapy Drugs——in the Case of Doxorubicin

WANG Lin1,2, DING Ya1, ZHANG Can2(1.Key Laboratory of Drug Quality Control and Pharmacovigilance of Ministry of Education, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China; 2.Drug Research Institute, China Pharmaceutical University, Nanjing 210009, China)

The main problems in clinical application for most anticancer drugs include poor water-solubility, systemic toxicity and multi-drug resistance.It has attracted much interest from the pharmaceutical researchers that these problems are overcome by the construction of prodrugs or effective drug delivery systrems using polyethylene glycol(PEG) material.The application of PEG in the druggability research involved with the construction and preparation of prodrugs and drug delivery systems for chemotherapy drugs was reviewed, using doxorubicin(DOX) having good antitumor activity and molecular fuorescence property as an example so as to provide references for the further research and development of the antitumor drugs with high effcacy and low toxicity.

polyethylene glycol; doxorubicin; chemotherapy drug; druggability; prodrug; drug delivery system

R94；R979.1

A

1001-5094（2015）01-0048-09

接受日期：2014-11-13

*通訊作者：丁婭 , 副教授 ;

研究方向：納米藥物分析 ;

Tel：025-83271171；E-mail：ayanju@163.com

**通訊作者：張燦 , 教授 ;

研究方向：藥用高分子材料 ;

Tel：025-83271171；E-mail：zhangcan@cpu.edu.cn